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Altre forme di distrofia muscolare

Di

Michael Rubin

, MDCM, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center

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Le distrofie muscolari sono malattie ereditarie muscolari progressive, che derivano da alterazioni a carico di uno o più geni necessari per la normale struttura e funzione muscolare.

Distrofia muscolare congenita

La distrofia muscolare congenita non è una singola malattia ma piuttosto si riferisce alla distrofia muscolare che si manifesta alla nascita, che si verifica in una qualsiasi delle diverse forme rare di distrofia muscolare. Tutte queste distrofie sono geneticamente recessiva e derivano da mutazioni in una varietà di diversi geni compresi quelli che codificano per le proteine strutturali della membrana basale o per la matrice extracellulare delle fibre muscolari scheletriche.

La diagnosi della distrofia muscolare congenita si sospetta in tutti i neonati ipotonici ma deve essere distinta da una miopatia congenita tramite biopsia muscolare.

Il trattamento della distrofia muscolare congenita consiste in cure palliative quali la fisioterapia, che può aiutare il mantenimento della funzionalità.

Distrofia di Emery-Dreifuss

Questa malattia può essere ereditata come autosomica dominante, autosomica recessiva (la più rara) o come malattia recessiva legata al cromosoma X. L'incidenza complessiva è sconosciuta. Le femmine possono essere portatrici, ma soltanto i maschi sono affetti clinicamente a causa dell'ereditarietà legata al cromosoma X. I geni associati alla distrofia di Emery-Dreifuss codificano per le proteine nucleari di membrana della lamina A/C (autosomica) e dell'emerina (legata al cromosoma X).

Sintomatologia

La debolezza e l'atrofia muscolare possono iniziare in qualsiasi momento prima dei 20 anni e interessano maggiormente il bicipite e il tricipite e, meno frequentemente, la muscolatura distale della gamba. Le retrazioni primarie sono caratteristiche. Il cuore è frequentemente interessato, con paralisi atriale, anomalie di conduzione (blocco atrioventricolare), miocardiopatia e con un'alta probabilità di morte improvvisa.

Diagnosi

  • Analisi delle mutazioni del DNA

  • Talvolta biopsia muscolare

La diagnosi della distrofia di Emery-Dreifuss è confermata dai segni clinici, dall'età d'esordio e dall'anamnesi familiare.

La diagnosi è supportata da un lieve aumento di creatinfosfochinasi sierico, da segni di miopatia all'elettromiografia e alla biopsia muscolare. L'analisi delle mutazioni del DNA in leucociti del sangue periferico è il test di conferma primario. Se i test genetici non confermano la diagnosi, allora può essere eseguita la biopsia muscolare.

Trattamento

  • Terapia per prevenire le retrazioni

Il trattamento della distrofia di Emery-Dreifuss comprende la terapia per prevenire le retrazioni.

In alcuni casi i pacemaker cardiaci sono salvavita nei pazienti che hanno una conduzione anomala.

Distrofia muscolare facio-scapolo-omerale

(Distrofia muscolare di Landouzy-Dejerine)

La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale è il tipo più diffuso di distrofia muscolare e si verifica in 7/1000 persone rispetto alle 5/1000 persone con distrofia muscolare di Duchenne o Becker. È una malattia autosomica dominante. In circa il 98% dei pazienti, la distrofia facio-scapolo-omerale è causata da una delezione sul braccio lungo del cromosoma 4, al locus 4q35. In circa il 10-33% dei pazienti, la mutazione è de novo (sporadica) anziché ereditaria (1).

Riferimento generale

  • 1. Tawil R, Kissel JT, Heatwole C, et al: Evidence-based guideline summary: Evaluation, diagnosis, and management of facioscapulohumeral muscular dystrophy: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Issues Review Panel of the American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine. Neurology 85:357–364, 2015. doi: 10.1212/WNL.0000000000001783.

Sintomatologia

La distrofia facio-scapolo-omerale è caratterizzata da debolezza dei muscoli facciali e del cingolo scapolare. I sintomi possono svilupparsi nella prima infanzia e di solito sono evidenti durante l'adolescenza; nel 95% dei casi si manifesta entro l'età di 20 anni. I sintomi iniziali sono lentamente progressivi e possono includere difficoltà nel fischiare, nel chiudere gli occhi e nel sollevare le braccia (causati dalla debolezza dei muscoli stabilizzatori della scapola). I pazienti infine notano un cambiamento dell'espressione faciale.

Il decorso è variabile. Molti pazienti non sviluppano disabilità e hanno un'aspettativa di vita normale. Gli altri pazienti dipendono da una sedia a rotelle in età adulta. La variante pediatrica, caratterizzata da debolezza dei muscoli facciali, dei cingoli scapolare e pelvico è rapidamente progressiva, e la disabilità è sempre severa. I sintomi non muscolari spesso associati a questa malattia comprendono sordità neurosensoriale e anomalie vascolari retiniche.

Diagnosi

  • Analisi delle mutazioni del DNA

La diagnosi della distrofia muscolare facio-scapolo-omerale è indicata dalle caratteristiche cliniche, dall'età d'esordio e dall'anamnesi familiare ed è confermata dall'analisi del DNA.

Trattamento

  • Fisioterapia

Non esiste un trattamento per la debolezza ma la terapia fisica può aiutare il mantenimento funzionale. Il monitoraggio per anomalie vascolari retiniche è essenziale per prevenire la cecità.

Distrofia dei cingoli

La distrofia dei cingoli, secondo gli ultimi dati, comprende 31 sottotipi diversi, 23 autosomici recessivi e 8 autosomici dominanti. L'incidenza complessiva è stimata in circa 20-40/1 000 000. Maschi e femmine sono colpiti in egual misura.

Approfondimenti di biologia molecolare hanno ridefinito il modo in cui questi disturbi sono classificati. Forme autosomiche dominanti sono classificate come distrofia muscolare dei cingoli 1A, -1B, -1C, e così via, e le forme recessive sono classificate come distrofia muscolare dei cingoli 2A, -2B, 2C, e così via. Molti loci cromosomici sono stati identificati nelle forme autosomiche dominanti (5q [nessun prodotto genico conosciuto]) e recessive (2q, 4q [beta-sarcoglicano], 13q [gamma-sarcoglicano], 15q [calpaina, una proteasi attivata dal calcio e 17q [alfa-sarcoglicano, o adalina]). Possono essere colpite le proteine strutturali (p. es., distrofina associata a glicoproteine) o non strutturali (p. es., proteasi).

Sintomatologia

I pazienti di solito presentano una lenta progressiva simmetrica debolezza muscolare prossimale, con o senza coinvolgimento del viso e con riflessi tendinei diminuiti o assenti. I muscoli della cintura pelvica o scapolare possono essere colpiti per primi. L'esordio dei sintomi per i tipi autosomici dominanti varia dalla prima infanzia all'età adulta. L'insorgenza dei sintomi nei casi autosomici recessivi tende a verificarsi durante l'infanzia, e queste tipologie interessano principalmente il cingolo pelvico.

Diagnosi

  • Analisi delle mutazioni del DNA

  • Talvolta biopsia muscolare

La diagnosi di distrofia dei cingoli è confermata da caratteristici segni clinici, dall'età d'esordio, dall'anamnesi familiare e richiede l'analisi della mutazione del DNA dai leucociti del sangue periferico come test di conferma primario. È possibile eseguire l'esame istologico del muscolo, l'immunocitochimica e l'analisi Western blot.

Trattamento

  • Mantenimento della funzione e prevenzione delle contratture

Il trattamento della distrofia dei cingoli mira al mantenimento funzionale ed alla prevenzione delle retrazioni. Le linee guida dell'American Academy of Neurology raccomandano che i pazienti con nuova diagnosi di distrofia muscolare dei cingoli ad alto rischio di complicanze cardiache devono essere inviati a valutazione cardiaca, anche in assenza di sintomi cardiaci. Quelli ad alto rischio di insufficienza respiratoria devono sottoporsi ai test di funzionalità polmonare. Tutti i pazienti con distrofia muscolare dei cingoli devono idealmente essere indirizzati a una clinica multidisciplinare con esperienza in malattie neuromuscolari.

Non vi è attualmente alcun ruolo per la terapia genica, e il trapianto di mioblasti, gli anticorpi neutralizzanti a miostatina, o l'ormone della crescita sono in fase di studio (1).

Riferimento relativo al trattamento

  • 1. Narayanaswami P, Weiss M, Selcen D, et al: Evidence-based guideline summary: Diagnosis and treatment of limb-girdle and distal dystrophies: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Issues Review Panel of the American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine. Neurology 83:1453–1463, 2014. doi: 10.1212/WNL.0000000000000892.

Distrofia miotonica

(Malattia di Steinert)

La distrofia miotonica interessa circa 1/8000 della popolazione totale. La trasmissione è autosomica dominante a penetranza variabile. I due loci genetici, diabete mellito 1 e 2, causano l'anomalia.

Distrofia miotonica congenita

Madri affette e, raramente, padri con mutazioni diabete mellito di tipo 1 possono avere figli con una grave forma di miotonia denominata distrofia miotonica congenita. Questa forma è caratterizzata da grave ipotonia (floppy infant), difficoltà nell'alimentazione e respiratorie, deformità scheletriche, debolezza facciale, e ritardo dello sviluppo psicomotorio. Fino al 40% dei bambini non sopravvive, di solito a causa di insufficienza respiratoria e, probabilmente anche per cardiomiopatia. Fino al 60% dei sopravvissuti ha disabilità intellettiva.

Sintomatologia

La sintomatologia della distrofia miotonica inizia durante l'adolescenza, o comunque nella giovane età adulta, e comprende la miotonia (ritardato rilasciamento del muscolo dopo contrazione muscolare), la debolezza e il deperimento dei muscoli degli arti distali (soprattutto nella mano) e dei muscoli facciali (la ptosi è particolarmente frequente), e la cardiomiopatia. Possono essere presenti anche ritardo mentale, cataratta e malattie endocrine.

La morte avviene comunemente a causa di malattie respiratorie e cardiache, ed i pazienti che sviluppano aritmie cardiache e grave debolezza muscolare in età precoce hanno maggiore rischio di morte prematura. L'età media alla morte è di 54 anni.

Diagnosi

  • Analisi delle mutazioni del DNA

La diagnosi di distrofia miotonica è indicata dalle caratteristiche cliniche, dall'età d'esordio e dall'anamnesi familiare ed è confermata dall'analisi del DNA.

Trattamento

  • Farmaci stabilizzatori di membrana

La miotonia può rispondere ai farmaci stabilizzanti di membrana (p. es., mexiletina, procainamide, chinidina, fenitoina, carbamazepina). Di questi, la mexiletina ha dimostrato di ridurre in modo significativo miotonia in miotonia non distrofica ed è quindi il farmaco di prima scelta per i pazienti con distrofia miotonica che hanno miotonia funzionalmente limitante. Poiché la mexiletina raramente può precipitare aritmie nei pazienti con aritmie ventricolari sottostanti, il farmaco è controindicato nei pazienti con blocco atrioventricolare di 2o o 3o grado; la consulenza con un cardiologo è consigliata prima di iniziare la terapia con mexiletine, in particolare in soggetti con un ECG anomalo.

Tuttavia, è la debolezza e non la miotonia che solitamente disabilita il paziente, per cui nessun trattamento è disponibile; quando la malattia progredisce sono solitamente richieste le ortesi per il piede cadente.

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