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Commenti—Vaccini per COVID-19: trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino

Commenti
05/05/2021 Matthew E. Levison, MD, Drexel University College of Medicine Drexel University

I rapporti hanno iniziato a comparire in Europa all’inizio di marzo 2021: diversi pazienti che erano stati vaccinati con il vaccino per COVID-19 di Oxford-AztraZeneca (AZ) hanno sviluppato coaguli di sangue (trombi) che in alcuni pazienti si sono rotti e sono arrivati ai polmoni (emboli polmonari). Poiché il numero di segnalazioni di eventi tromboembolici in chi ha ricevuto questo vaccino per COVID-19 ha continuato a crescere in Europa e nel Regno Unito, molti Paesi hanno sospeso l’uso del vaccino AZ. Inizialmente, si sospettava che il colpevole fosse un particolare lotto (ABV5300) di vaccino AZ, che era stato ampiamente distribuito in Europa, ma AstraZeneca ha negato qualsiasi evidenza di un aumento del rischio di embolia polmonare o trombosi venosa profonda in qualsiasi gruppo di età, sesso o lotto definito, o in qualsiasi Paese specifico (1).

Quindi, a metà marzo, il quadro clinico nei destinatari del vaccino AZ colpiti è diventato più chiaro. Molti dei pazienti avevano sviluppato trombocitopenia da moderata a grave in aggiunta a coaguli di sangue in sedi insolite e critiche, in particolare coaguli che bloccavano le vene che drenano il sangue dal cervello (chiamata trombosi del seno venoso cerebrale [cerebral venous sinus thrombosis, CVST]). In alcuni pazienti, la CVST è stata associata a emorragia cerebrale e coaguli di sangue nelle vene splancniche (vale a dire, le vene portale, splenica, gastrica, mesenterica e sovraepatica) che drenano il sangue dagli organi addominali. La maggior parte dei pazienti colpiti era costituita da donne precedentemente sane di età compresa tra 20 e 50 anni. I sintomi includevano cefalea grave, dolore addominale, nausea e vomito, alterazioni della vista, respiro affannoso e/o dolore alle gambe e gonfiore che si sono sviluppati 4-20 giorni dopo la vaccinazione contro il COVID-19. A quel punto, diversi Paesi hanno deciso di riservare il vaccino AZ per gruppi di età più avanzata in cui non è stato osservato alcun aumento del tasso di condizioni tromboemboliche.

Al 4 aprile, sono stati segnalati 169 casi di CVST e 53 casi di trombosi venosa splancnica nell’UE e nel Regno Unito tra i 34 milioni di persone che avevano ricevuto il vaccino AZ e più di 30 pazienti sono deceduti (2). Il quadro clinico relativo a coagulazione e trombocitopenia gravi dopo la vaccinazione contro il COVID-19 è stato chiamato trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino [vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia, VITT] (3).

In quel periodo, negli Stati Uniti erano disponibili solo i vaccini per COVID-19 basati su mRNA. Sono stati segnalati almeno 17 pazienti negli Stati Uniti che hanno sviluppato trombocitopenia immunitaria (immune thrombocytopenia, ITP) entro 2 settimane dopo aver ricevuto i vaccini per COVID-19 basati su mRNA di Pfizer o Moderna (4); tuttavia, in questi pazienti non sono stati segnalati eventi trombotici, come CVST o trombosi venosa splancnica, che hanno accompagnato la trombocitopenia (5).

Nella prima metà di aprile, un possibile meccanismo per la VITT è stato delineato in 3 articoli pubblicati sul New England Journal of Medicine. Gli articoli descrivono le caratteristiche cliniche e di laboratorio della VITT in 11 pazienti in Germania e Austria (6), in 5 pazienti in Norvegia (7) e in 23 pazienti nel Regno Unito (8). Questi studi suggeriscono che la VITT è mediata dallo sviluppo di anticorpi che attivano le piastrine contro il fattore piastrinico 4 (PF4) dopo la vaccinazione, il che simula clinicamente la trombocitopenia indotta da eparina (heparin-induced thrombocytopenia, HIT). Come nell’HIT, la valutazione di laboratorio di questi pazienti mostra trombocitopenia, D-dimero marcatamente elevato, bassi livelli di fibrinogeno e un saggio di immunoassorbimento legato all’enzima PF4-eparina (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) positivo. A differenza della HIT, tuttavia, questi pazienti vaccinati con AZ non avevano ricevuto eparina prima dell’insorgenza della malattia. Le caratteristiche cliniche e di laboratorio di una sindrome simile a HIT, in assenza di eparina, sono state descritte in passato dopo la somministrazione di alcuni farmaci, come i farmaci polianionici (ad es.: pentosano polisolfato) e dopo le infezioni (6). Questo rapido progresso nella comprensione della fisiopatologia della VITT è davvero incredibile e si spera che la nostra ulteriore comprensione continuerà a evolvere rapidamente.

L’HIT è un tipo di trombocitopenia immuno-mediata indotta da farmaci, accompagnata da trombosi sia venosa che arteriosa, che si sviluppa in un massimo del 3% dei pazienti solitamente 5-10 giorni (intervallo da 4 a 15 giorni) dopo l’inizio dell’eparina ed è causata da anticorpi IgG che si legano a grandi complessi eparina/PF4; la porzione Fc dell’anticorpo si lega quindi a un recettore sulla superficie piastrinica, che attiva le piastrine producendo uno stato di ipercoagulabilità e provocando trombocitopenia e trombosi. Il legame di PF4 con eparan solfato legato alle cellule endoteliali e il successivo legame anticorpale determinano l’attivazione diretta delle cellule endoteliali, accelerando l’attività procoagulante (9). La HIT può verificarsi con eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare (ad es. enoxaparina). La diagnosi di laboratorio di HIT si basa sul rilevamento immunologico degli anticorpi diretti contro il complesso PF4/eparina, utilizzando saggi di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) disponibili in commercio. La diagnosi è confermata da saggi di attivazione piastrinica (per es. test di attivazione piastrinica indotta da eparina [heparin-induced platelet-activation, HIPA] o test di rilascio della serotonina), ma questi test non sono sempre prontamente disponibili.

Le raccomandazioni terapeutiche per la VITT si basano sulla terapia per la HIT a causa delle somiglianze tra le due condizioni (10). Una volta sospettata HIT o VITT, tutte le forme di terapia con eparina devono essere immediatamente interrotte, comprese le iniezioni di eparina, i cateteri rivestiti di eparina e l’eparina terapeutica per via endovenosa. L’uso di trasfusioni di piastrine, eparine a basso peso molecolare o warfarin non è raccomandato. Si raccomanda una terapia anticoagulante alternativa con argatroban o lepirudina, due inibitori diretti della trombina (direct thrombin inhibitors, DTI) approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per la gestione della HIT. L’immunoglobulina per via endovenosa (intravenous immunoglobulin, IVIG) ad alto dosaggio inibisce rapidamente l’attivazione piastrinica indotta da anticorpi di HIT o VITT ed è un importante complemento per il trattamento di HIT o VITT (11).

Il 13 aprile, dopo che negli Stati Uniti sono state somministrate circa 7 milioni di dosi del vaccino per COVID-19 di Johnson & Johnson/Janssen (J&J), i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) e la FDA hanno riferito che 6 destinatari del vaccino di J&J hanno sviluppato CVST e trombocitopenia da 6 a 13 giorni dopo la vaccinazione. Al 21 aprile, dopo circa 8 milioni di dosi di vaccino, il numero di casi di CVST è aumentato a 12; 3 pazienti presentavano altre forme di trombosi (12) e 3 sono deceduti. Tutti i casi erano di sesso femminile; 13 avevano un’età compresa tra 18 e 49 anni e 2 avevano più di 50 anni. Tutte le 11 pazienti testate per il test degli anticorpi PF4-eparina ELISA sono risultate positive. Un altro caso di CVST e trombocitopenia, un soggetto di sesso maschile di 25 anni di età, si è verificato nei circa 50.000 partecipanti alla sperimentazione clinica di J&J (13). È stato successivamente riscontrato che questo destinatario del vaccino presentava anticorpi contro PF4 al momento dell’evento (14, 15). Il vaccino J&J è a vettore adenovirale (Ad), così come il vaccino AZ, il che ha portato alcuni esperti a speculare un legame tra questo tipo di piattaforma vaccinale e VITT (14).

Il vaccino contro l’Ebola, un altro vaccino a vettore Ad, prodotto da Johnson & Johnson, che è il primo vaccino a vettore Ad approvato per l’uso generale, non è noto che sia complicato da problemi di coagulazione del sangue o trombocitopenia. Attualmente, esistono 4 vaccini a vettore Ad per COVID-19, vale a dire AZ (che utilizza un Ad di scimpanzé), J&J (che utilizza il sierotipo 26 di Ad umano, così come il vaccino contro l’Ebola di J&J), CanSino (che utilizza un Ad5 umano) e Sputnik V (che utilizza anch’esso Ad26 umano per la prima dose e il sierotipo 5 di Ad umano per la seconda dose). Tuttavia, i vettori Ad di scimpanzé AZ e Ad26 umano del vaccino J&J provengono da diverse specie di Ad e utilizzano diversi recettori delle cellule ospiti. I casi di trombosi e/o trombocitopenia non sono citati come reazioni avverse ai vaccini Sputnik V o CanSino.

Questi 4 vaccini per COVID-19 utilizzano vettori Ad modificati (non replicanti) che non possono di per sé causare infezione. Gli adenovirus umani in natura causano comunemente infezioni delle vie respiratorie, gastroenterite e cheratocongiuntivite, che non sono note per essere complicate da problemi di coagulazione del sangue o trombocitopenia. Tuttavia, le piastrine hanno un recettore di superficie per gli adenovirus, il che può avere rilevanza nei destinatari di un vaccino a vettore Ad per COVID-19 (16). In una nuova prestampa di uno studio (17), i costituenti dei componenti del vaccino Ad, comprese le particelle di adenovirus, hanno dimostrato mediante microscopia elettronica di trasmissione (transmission electron microscopy, TEM) di legarsi a PF4, formando aggregati multimolecolari che innescano una risposta immunitaria che porta ad anticorpi anti-PF4 altamente reattivi e conseguenze protrombotiche.

Il fattore scatenante per la trombosi e la trombocitopenia nei destinatari dei vaccini a vettore Ad per COVID-19, tuttavia, potrebbe non essere il vettore adenovirale, ma la proteina “spike” che questi vaccini inducono nei destinatari del vaccino, specialmente in vista del fatto che la CVST è stata riscontrata nei destinatari dei vaccini basati su mRNA (vedere di seguito) e del fatto che sia la trombosi che la trombocitopenia sono componenti integrali dell’infezione da SARS-CoV-2. La trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare associata, così come gli eventi trombotici arteriosi (ictus, infarto miocardico, trombosi arteriosa degli arti) e la trombosi in sedi insolite, come la trombosi del seno venoso cerebrale e la trombosi della vena splancnica, si verificano sia nel COVID-19 che nella HIT (18). Una delle principali distinzioni: il danno endoteliale polmonare causato dall’invasione cellulare di SARS-CoV-2 seguita da aggregazione piastrinica nei polmoni determina una trombosi microvascolare polmonare in situ estesa nel COVID-19 (19), che è considerata rara nella HIT (18).

In uno studio condotto su pazienti COVID-19 ricoverati a Wuhan, in Cina, è stato riscontrato un saggio di immunoassorbimento legato all’enzima PF4/eparina (ELISA) positivo non solo in pazienti che avevano ricevuto eparina, ma anche in pazienti COVID-19 che non erano stati esposti a eparina (20), suggerendo agli sperimentatori di Wuhan la possibilità di “HIT spontanea” nel COVID-19, dove una condizione simile a HIT nei pazienti critici affetti da COVID-19 si sta verificando in assenza di eparina. Non è stata tuttavia effettuata la conferma della diagnosi di HIT spontanea in questi pazienti con COVID-19 di Wuhan, che avrebbe richiesto l’invio di siero per indagini specialistiche di laboratorio (21). Resta da stabilire se l’HIT spontanea complica il COVID-19 e se il fattore scatenante sia la proteina “spike”, che è comune alla VITT in seguito ai vaccini per COVID-19 e alla HIT spontanea nel COVID-19.

Per mettere l’insorgenza di VITT in una prospettiva adeguata, è necessario confrontare la frequenza di VITT nei destinatari del vaccino con quella di trombosi e trombocitopenia nei pazienti con COVID-19. La CVST, gravi coaguli di sangue nel cervello, ha suscitato grande preoccupazione in relazione ai destinatari del vaccino. Un recente studio ha confrontato la frequenza di CVST nel COVID-19 negli Stati Uniti con la sua frequenza nelle persone vaccinate con uno dei due vaccini basati su mRNA (Pfizer e Moderna) negli Stati Uniti, utilizzando lo stesso set di dati (una rete di cartelle cliniche elettroniche federate che registra dati resi anonimi da 59 organizzazioni sanitarie, principalmente negli Stati Uniti, per un totale di 81 milioni di pazienti—22). La CVST è risultata molto rara; tuttavia, la sua frequenza nel COVID-19 (39 casi su un milione) era circa 10 volte superiore alla frequenza della CVST nelle due settimane successive alla vaccinazione con mRNA (4 su un milione) e la frequenza della CVST nel COVID-19 era circa 100 volte superiore alla frequenza della CVST nella popolazione generale (0,41 casi su un milione in qualsiasi periodo di due settimane). I confronti con la frequenza di CVST dopo il vaccino AZ (169 casi di CVST in 34 milioni di soggetti che hanno ricevuto il vaccino AZ o 5 su un milione) sono difficili, perché i dati del vaccino AZ provengono da una diversa fonte di dati: l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) (2).

Un’ulteriore considerazione è la frequenza di VITT nei destinatari del vaccino rispetto all’efficacia del vaccino per COVID-19: Nelle persone non vaccinate, il COVID-19, con un tasso di mortalità dell’1-2%, ucciderà circa 10.000-20.000 persone/milione di casi sintomatici di COVID-19 (23). È stato dimostrato che i vaccini per COVID-19 di AZ, J & J, Pfizer e Moderna prevengono il ricovero ospedaliero e il decesso da COVID-19 in tutti i destinatari del vaccino. Pertanto, il rischio di VITT dopo la vaccinazione contro il COVID-19 rimane molto basso rispetto ai benefici del vaccino.

Tutti i vaccini hanno eventi avversi rari. Le sperimentazioni cliniche rivelano eventi avversi che sono relativamente comuni, ma solo dopo l’approvazione della FDA, quando molti milioni di persone saranno state vaccinate, verranno alla luce eventi avversi relativamente poco comuni. La sorveglianza post-marketing, ovvero la pratica di monitoraggio della sicurezza dopo il rilascio di un vaccino sul mercato, è un componente importante della farmacovigilanza. Il 20 aprile 2021, il comitato per la sicurezza dell’EMA ha concluso che per quanto riguarda il vaccino J & J “il COVID-19 è associato a un rischio di ricovero ospedaliero e decesso. La combinazione riportata di coaguli di sangue e bassi livelli di piastrine è molto rara e i benefici generali del [vaccino Johnson & Johnson] nella prevenzione della COVID-19 superano i rischi di effetti collaterali” ed è stato inoltre concluso che un avviso sui coaguli di sangue e bassi livelli di piastrine dovrebbe essere elencato tra gli effetti collaterali molto rari del vaccino (24). Una conclusione analoga dell’EMA era stata fatta in precedenza riguardo al vaccino AZ (2). I CDC e la FDA hanno raggiunto conclusioni simili sul vaccino J & J (25).

 

Bibliografia

1. AstraZeneca blood clotting fear: What’s wrong with Covid vaccine? Business Today 16 marzo 2021. Consultato il 26 aprile 2021. Disponibile all’indirizzo https://www.businesstoday.in/current/economy-politics/aztrazeneca-blood-clotting-fear-whats-wrong-with-covid-vaccine/story/433992.html

2. European Medicines Agency: AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. 7 aprile 2021 Consultato il 26 aprile 2021. Disponibile all’indirizzo https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

3. Bussel JB, Connors JM, Cines DB, et al: Thrombosis with thrombocytopenia syndrome (also termed vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia. Version 1.2. American Society of Hematology 25 aprile 2021. https://www.hematology.org/covid-19/vaccine-induced-immune-thrombotic-thrombocytopenia

4. Lee EJ, Cines DB, Gernsheimer T, et al: Thrombocytopenia following Pfizer and Moderna SARS-CoV-2 vaccination. Am J Hematol Pubblicato il 19 febbraio 2021. Doi https://doi.org/10.1002/ajh.26132

5. Herper M: Why would a Covid vaccine cause rare blood clots? Researchers have found clues. Stat News 13 aprile 2021 https://www.statnews.com/2021/04/13/researchers-search-for-answers-in-puzzle-of-blood-clots-and-covid-vaccines-and-see-some-clues/

6. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al: Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. New Eng J Med 9 aprile 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840

7. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, et al: Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med 9 aprile 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104882 

8. Scully M, Singh D, Lown R, et al: Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med 16 aprile 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2105385 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105385

9. Leo A, Winteroll S: Laboratory diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia and monitoring of alternative anticoagulants. Clin Diagn Lab Immunol 10(5):731–740, 2003. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC193890/

10. Oldenburg J, Klamroth R, Langer F, et al: Diagnosis and management of vaccine-related thrombosis following AsraZeneca COVID-19 vaccination: Guidance statement from the GTH. Hamostaseologie 1 aprile 2021. doi: 10.1055/a-1469-7481 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33822348/

11. Warkentin TE: High-dose intravenous immunoglobulin for the treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: A review. Expert Review of Hematology 12(8):685–698, 2019. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17474086.2019.1636645

12. Frellick M: CDC panel: End pause of J & J vaccine, but add warning. Medscape Medical News 23 aprile 2021. https://www.medscape.com/viewarticle/949910?src=mkm_covid_update_210423_MSCPEDIT&uac=130759PG&impID=3331302&faf=1

13. Sadoff J, Davis K, Douoguih M: Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination—response from the manufacturer [lettera]. New Engl J Med 16 aprile 2021. DOI: 10.1056/NEJMc2106075 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2106075

14. Muir KL, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K: Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination [lettera]. New Engl J Med 14 aprile 2021. DOI: 10.1056/NEJMc2105869 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2105869

15. Gallagher G: European regulators recommend adding blood clot warning to J & J vaccine. Healio infectious Disease News 20 aprile 2021. https://www.healio.com/news/infectious-disease/20210420/european-regulators-recommend-adding-blood-clot-warning-to-jj-vaccine?utm_source=selligent&utm_medium=email&utm_campaign=news&M_BT=3679670404669

16. Seyoum M, Enawgaw B, Melku M: Human blood platelets and viruses: defense mechanism and role in the removal of viral pathogens. Thromb J 16:16, 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6048695/

17. Greinacher A, Selleng K, Wesche J, et al: Towards understanding ChAdOx1 nCov-19 vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT). 20 aprile 2021 PRESTAMPA versione1. Disponibile su Research Square DOI: 10.21203/rs.3.rs-440461/v1 https://www.researchsquare.com/article/rs-440461/v1

18. Warkentin TE, Kaatz S: COVID-19 versus HIT hypercoagulability. Thromb Res 196:38-51, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7416717/

19. Chen W, Pan JY: Anatomical and pathological observation and analysis of SARS and COVID-19: Microthrombosis is the main cause of death. Biological Procedures Online 23,4 (2021).  https://biologicalproceduresonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12575-021-00142-y

20. Liu X, Zhang X, Xiao Y, et al: Heparin-induced thrombocytopenia is associated with a high risk of mortality in critical COVID-19 patients receiving heparin-involved treatment. 28 aprile 2020. PRESTAMPA Disponibile su medRxiv 2020.04.23.20076851. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.23.20076851v1.full#F4

21. Warkentin TE, Basciano PA, Knopman J, et al: Spontaneous heparin-induced thrombocytopenia syndrome: 2 new cases and a proposal for defining this disorder. Blood 123(23):3651-3654, 2014. https://ashpublications.org/blood/article/123/23/3651/33171

22. Taquet M, Husain M, Geddes JR, et al: Cerebral venous thrombosis and portal vein thrombosis: a retrospective cohort study of 537,913 COVID-19 cases. OSF https://osf.io/a9jdq/

23. Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Beltekian D, et al: Mortality risk of COVID-19: How did confirmed deaths and cases change over time? Pubblicato online su OurWorldInData.org.  Disponibile all’indirizzo https://ourworldindata.org/mortality-risk-covid#how-did-confirmed-deaths-and-cases-change-over-time

24. European Medicines Agency: COVID-19 vaccine Janssen: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. 20 aprile 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-janssen-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

25. US Food and Drug Administration: Janssen COVID-19 vaccine. Aggiornato il 23 aprile 2021. Janssen COVID-19 Vaccine | FDA

Matthew Levison, MD

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