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Commenti: Aggiornamento sui vaccini per COVID-19

Commenti
11/01/2021 Matthew E Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine

A metà dicembre 2020, il Coronavirus Vaccine Tracker di The New York Times ha elencato 59 vaccini nelle sperimentazioni cliniche condotte sugli esseri umani, 16 dei quali hanno raggiunto gli stadi finali (fase 3) di sperimentazione, e almeno 86 vaccini preclinici in via di sperimentazione sugli animali (1). I vaccini contro SARS-CoV-2 si basano su diverse tecnologie che determinano gli attributi del vaccino, come il numero di dosi, la stabilità a temperatura ambiente, la velocità di sviluppo, la scalabilità, la necessità di adiuvanti e il costo (2).

 

Quali sono i tipi di vaccino per COVID-19?

I vaccini contro SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19, possono essere classificati in due ampie categorie:

  • A base genica
  • A base proteica

 

I vaccini a base genica includono i vaccini basati su RNA, DNA, vettori virali e vaccini vivi attenuati contro il virus SARS-CoV-2.

I vaccini a base proteica includono i vaccini inattivati per il virus SARS-CoV-2 e basati su proteine virali o frammenti proteici (subunità).

La proteina “spike”, che ricopre la superficie del virus SARS-CoV-2, contiene le subunità S1 e S2. Il dominio di legame dei recettori (receptor-binding domain, RBD) della subunità S1 si lega al recettore di superficie della cellula ospite, l’acetilcolinesterasi 2 (ACE2). Gli elementi della subunità S2 sono responsabili della fusione del virus e delle membrane delle cellule ospiti. Sia S1 che S2 sono necessari per l’ingresso virale e il rilascio del suo genoma nella cellula ospite. Si ritiene che gli anticorpi che si legano alla proteina “spike” e bloccano l’ingresso virale nelle cellule ospiti siano i più importanti per la protezione dalla malattia. Grazie alle sue funzioni indispensabili, la proteina S nella sua configurazione tridimensionale è un obiettivo chiave per tutti i vaccini per COVID-19 in fase di sviluppo clinico.

Vaccini basati su mRNA: Il SARS-CoV-2 è un virus a RNA, avendo l’RNA (acido ribonucleico) come suo materiale genetico. Diversi vaccini per COVID-19 utilizzano il gene (sotto forma di RNA messaggero o mRNA) che codifica la proteina “spike” e sono incapsulati in una nanoparticella lipidica per rilasciare il gene virale nelle cellule del destinatario del vaccino. Le cellule del destinatario utilizzano quindi questo gene per sintetizzare la proteina spike che stimola una risposta immunitaria protettiva. Sono necessarie due dosi a distanza di 3 o 4 settimane l’una dall’altra. Due vaccini basati su mRNA, attualmente autorizzati per l’uso d’emergenza dalle autorità di regolamentazione negli Stati Uniti, sono attualmente utilizzati per vaccinare persone in diversi Paesi.

Vaccini basati su DNA: Un vaccino contro il SARS-CoV-2 utilizza plasmidi di DNA (piccoli cerchi del DNA a doppio filamento) che codificano la proteina “spike”, che vengono introdotti direttamente nelle cellule del destinatario del vaccino utilizzando un dispositivo di iniezione intradermica. Le cellule del destinatario producono quindi la proteina “spike”.

Vaccini basati su vettori virali: Nei vaccini basati su vettori virali, il gene della proteina “spike” del SARS-CoV-2 viene inserito in un virus portatore innocuo che trasmette il gene alle cellule del destinatario del vaccino, che a sua volta legge il gene e assembla la proteina “spike” nella sua configurazione tridimensionale, come se fosse una delle proprie proteine. La proteina “spike” si presenta sulle superfici delle cellule del destinatario, provocando una risposta immunitaria. I vettori virali più comuni sono adenovirus umani non replicanti che vengono ulteriormente indeboliti, quindi non possono causare alcuna malattia. Altri vettori virali utilizzati nei vaccini contro SARS-CoV-2 includono un adenovirus di scimpanzé e virus attenuati dell’influenza, del morbillo, del vaccinia virus e del virus della stomatite vescicolare.

Alcuni dei vaccini basati su vettori virali a due dosi hanno utilizzato un diverso sierotipo di adenovirus umano o un diverso tipo di virus interamente per la prima e la seconda dose, sperando di evitare la sensibilizzazione vettore-specifica dopo l’esposizione alla prima dose (ovvero, una risposta immunitaria che attacca il vettore virale, impedendo così la sua capacità di infettare le cellule del destinatario). Inoltre, alcuni individui possono avere un’immunità preesistente al sierotipo dell’adenovirus umano utilizzato come vettore, che può ridurre l’efficacia del vaccino (3).

Vaccini vivi attenuati contro il SARS-CoV-2: Un altro tipo di vaccino è costituito dal SARS-CoV-2 vivo attenuato; il virus è ancora infettivo e può causare una risposta immunitaria. Con alcuni vaccini vivi attenuati, come il vaccino contenente il poliovirus orale di Sabin, esiste una remota possibilità che il virus indebolito possa tornare alla sua piena virulenza e causare malattie. Non è noto se questa regressione si verificherà con il vaccino vivo attenuato contro il SARS-CoV-2. In teoria, un virus vivo attenuato deve essere reso incapace di tornare alla virulenza, come è stato fatto con il nuovo vaccino orale antipolio di tipo 2 (novel oral type 2 polio vaccine, nOPV) usando un processo chiamato deottimizzazione del codone (4).

Vaccini inattivati contro il SARS-CoV-2: Questi vaccini utilizzano il virus SARS-CoV-2 che è stato inattivato con calore, radiazioni o sostanze chimiche, che interrompono la capacità del patogeno di replicarsi.

Vaccini a base proteica: Questi vaccini contengono proteine SARS-CoV-2 o frammenti proteici (subunità) che stimolano una risposta immunitaria protettiva. La proteina virale può essere prodotta mediante tecnologia ricombinante, in cui i geni codificano la proteina virale. Nel caso del SARS-CoV-2, la proteina “spike” o parti di essa (ad es., il dominio di legame del recettore) vengono inserite in lieviti, batteri o altri tipi di cellule, che quindi producono la proteina “spike” in laboratorio, spesso in grandi quantità; la proteina “spike” viene raccolta e la proteina purificata viene inserita in un vaccino. Gli adiuvanti, che sono additivi per vaccini, sono necessari per aumentare l’entità e la durata della risposta anticorpale.

Vaccini sperimentali non iniettabili: Tutti i tipi di vaccino precedentemente discussi vengono somministrati per iniezione (via parenterale). Anche le vie di somministrazione del vaccino diverse da quelle parenterali sono sottoposte a valutazione in modelli animali e nelle prime sperimentazioni cliniche. Per esempio, una via intranasale e le goccioline aeree inalate, analogamente alla formulazione dei farmaci per l’asma per inalazione, possono stimolare l’immunità mucosale locale nel tratto respiratorio, che è fondamentale per bloccare sia l’infezione che la trasmissione.

 

Una dose di vaccino per COVID-19 è sufficiente?

Molti vaccini infantili tradizionali richiedono una dose primaria seguita da una seconda dose, nota come richiamo, diverse settimane o, per alcuni vaccini, anche anni dopo. La dose di richiamo rafforza la memoria immunologica.

I due vaccini attualmente approvati dalla FDA vengono somministrati in due dosi a 3 o 4 settimane di distanza. Una singola iniezione di uno di questi vaccini a due dosi può fornire una forte protezione contro il COVID-19. Si noti che molti altri vaccini ancora nella fase di test sono progettati per essere somministrati come dose singola, ma si è in attesa dei dati di efficacia.

Uno dei vaccini attuali (Pfizer) fornisce immunità in circa la metà delle persone durante l’intervallo di 3 settimane tra la prima e la seconda dose (39 casi si sono verificati nel gruppo vaccinale e 82 casi nel gruppo placebo—5). Tuttavia, osservando i dati nel breve periodo tra 12 giorni dopo la prima iniezione (l’insorgenza dell’effetto immunitario protettivo) e prima della seconda dose, uno specialista di malattie infettive della Boston University ha teorizzato che l’efficacia di una singola dose può arrivare fino all’80-90% (6). Questa analisi è compatibile con i risultati della sperimentazione dell’altro vaccino approvato dalla FDA (Moderna), che ha esaminato l’efficacia del vaccino in un gruppo che aveva ricevuto 1 dose del vaccino o del placebo al momento dell’analisi ad interim, con un follow-up medio di 28 giorni. La curva di incidenza cumulativa per i casi era divergente 14 giorni dopo la prima dose, quando è iniziato l’effetto immunizzante del vaccino, con un numero maggiore di casi che si sono accumulati nel gruppo placebo rispetto al gruppo vaccinale. Anche l’efficacia da 14 a 28 giorni dopo una dose singola è stata di circa il 90% (2 casi nei 983 destinatari del vaccino e 28 casi nei 1059 destinatari del placebo—7).

Poiché la maggior parte dei pazienti nelle sperimentazioni di questi due vaccini ha successivamente ricevuto una seconda iniezione e poiché il follow-up di coloro che hanno ricevuto solo 1 iniezione era breve, non è noto quanto duri la protezione dopo una singola dose.

Se, a causa di una scorta insufficiente, dovesse essere somministrata una sola dose, non è noto quando sarebbe ottimale offrire una seconda dose una volta che le scorte di vaccino siano adeguate. Inoltre, la logistica di programmare milioni di persone per una seconda dose in un momento non specificato in futuro è problematica. Un altro aspetto sconosciuto è la risposta immunitaria e la sicurezza se fossero utilizzati due diversi vaccini per COVID-19 per la prima e la seconda dose, un concetto chiamato “prime-boost eterologo” (8).

 

Le mutazioni della proteina “spike” indeboliscono l’efficacia del vaccino?

Le mutazioni emergono continuamente ogni volta che il virus si adatta ai nuovi ospiti, nonostante la presenza di un’attività di correzione dell’RNA del coronavirus che produce un’alta fedeltà di replicazione (9). In media, un genoma da un virus SARS-CoV-2 raccolto nell’ottobre 2020 presenta circa 20 mutazioni accumulate rispetto al primo ceppo sequenziato nel gennaio 2020 (Wuhan-Hu-1—rif. 10). Le mutazioni sono previste e sono spesso semplici marcatori neutri, utili per il tracciamento dei contatti.

Tuttavia, le mutazioni nei geni che codificano le sedi critiche che governano l’interazione della proteina “spike” e di ACE2 possono alterare l’efficacia del vaccino. In Europa è emersa una mutazione della proteina “spike”, chiamata D614G, o G614, che poi si è diffusa rapidamente in tutto il mondo. Fortunatamente, la variante D614G, che è risultata essere più sensibile alla neutralizzazione da parte degli anticorpi generati da ceppi precedenti del virus, probabilmente non modificherà l’efficacia del vaccino (11). Una variante di SARS-CoV-2 con quattro alterazioni genetiche nella proteina “spike” che è stata riscontrata in visoni d’allevamento infetti e nei lavoratori di allevamenti di visone danesi era meno suscettibile agli anticorpi neutralizzanti dei pazienti COVID-19 infettati in precedenza durante la pandemia, suggerendo che gli anticorpi generati dai vaccini realizzati in base alla proteina “spike” di Wuhan originale potrebbero essere meno efficaci negli individui infettati con questa variante.

Un’altra nuova variante con mutazioni multiple della proteina “spike” (nota come VUI 202012/01 e lignaggio B.1.1.7) è ritenuta essere il 70% più contagiosa e ora rappresenta più del 60% delle nuove infezioni segnalate a Londra (12 e 13). In considerazione di quest’ultima mutazione nel Regno Unito, i CDC europei hanno raccomandato che il sequenziamento genetico sia eseguito su isolati virali da casi sospetti di reinfezione da COVID-19 e da pazienti in cui il trattamento con plasma di pazienti convalescenti o anticorpi monoclonali non abbia avuto successo. Con l’implementazione della vaccinazione, i soggetti vaccinati per COVID-19 dovranno essere monitorati per identificare possibili insuccessi della vaccinazione e infezioni intercorrenti. Gli isolati virali di questi pazienti devono essere sequenziati e caratterizzati geneticamente e antigenicamente per determinare gli effetti sull’efficacia del vaccino (14).

Più di recente, un’altra nuova variante della proteina “spike”, denominata B1.351 e 501Y.V2, è apparsa nel Regno Unito; la sua rapida diffusione, rilevata per la prima volta in Sudafrica all’inizio di ottobre, potrebbe essere un’indicazione di una maggiore trasmissibilità.

 

I vaccini bloccano la trasmissione di SARS-CoV-2?

Le sperimentazioni di fase 3 dei vaccini per COVID-19 attualmente approvati dalla FDA sono state disegnate principalmente per determinare la capacità di ciascun vaccino di prevenire l’infezione sintomatica e mitigare la gravità dell’infezione. Sappiamo che fino al 40% delle infezioni da COVID-19 queste sono asintomatiche ma possono, tuttavia, essere contagiose. Le sperimentazioni, tuttavia, non hanno determinato se i vaccini bloccano l’infezione asintomatica, che è ben nota per essere trasmissibile. Per testare la capacità di ciascun vaccino di bloccare la trasmissione, i partecipanti vaccinati e trattati con placebo dovranno essere seguiti non solo per lo sviluppo di una malattia sintomatica, ma dovranno anche sottoporsi a regolari e frequenti test della carica virale di SARS-CoV-2 nei campioni respiratori. Maggiore è la carica virale nelle escrezioni respiratorie, maggiore è la probabilità che una persona possa trasmettere il virus ad altri. Se il gruppo vaccinato dovesse diffondere pochissimo o nessun virus rispetto al gruppo placebo, sarebbe una forte evidenza che un vaccino riduce le probabilità che i destinatari del vaccino siano contagiosi. A questo punto, non è del tutto chiaro se i vaccini per COVID-19 approvati dalla FDA ridurranno la trasmissione.

Il secondo dei due vaccini basati su mRNA approvati dalla FDA ha esaminato l’efficacia del vaccino contro l’infezione asintomatica, sebbene i dati non fossero disponibili al momento della presentazione dell’autorizzazione all’uso di emergenza (emergency use authorization, EUA). Per valutare la possibilità di prevenzione di infezioni asintomatiche, il numero di tamponi nasofaringei positivi alla PCR raccolti poco prima della seconda dose nei destinatari del vaccino è stato confrontato con quelli dei destinatari del placebo; 14 tamponi erano positivi alla PCR nel gruppo vaccinale e 38 nel gruppo placebo, una riduzione del 63% nei tamponi positivi alla PCR, suggerendo che alcune infezioni asintomatiche sono state prevenute dopo la prima dose (Tabella 1, rif. 15). Pertanto, questi due vaccini basati su mRNA con un’efficacia molto elevata contro le infezioni sintomatiche riducono molto probabilmente la trasmissione in una certa misura. Per ora, dobbiamo aspettare più dati.

Tuttavia, sono disponibili i dati di una sperimentazione di un vaccino attualmente non approvato (AstraZeneca e Università di Oxford) in cui sono stati condotti test virali seriali sui destinatari del vaccino. Questa sperimentazione ha riferito di aver riscontrato un numero inferiore di casi infetti asintomatici nelle persone vaccinate rispetto al gruppo placebo; nella loro sperimentazione con dose primaria a basso dosaggio più richiamo a dose standard, si sono verificati 7 casi asintomatici nel gruppo vaccinale rispetto a 17 nel gruppo placebo per un’efficacia vaccinale di quasi il 60% nella prevenzione dell’infezione asintomatica (16). Per testare le infezioni asintomatiche, ai partecipanti a questa sperimentazione sul vaccino è stato chiesto di fornire tamponi nasali e faringei autosomministrati ogni settimana per il test PCR a partire da 1 settimana dopo la prima vaccinazione utilizzando i kit forniti dallo studio. Poiché la trasmissibilità del COVID-19 dipende non solo dalla presenza di virus nelle escrezioni respiratorie, ma anche dalla carica virale, avrebbe dovuto essere monitorata anche la carica virale ottimale. La carica virale può essere stimata determinando il ciclo soglia (cycle threshold, Ct), che è una misura della concentrazione del gene bersaglio presente nella reazione PCR; più alto è il Ct, minore è la concentrazione. Tuttavia, i dati Ct non sono stati forniti nei dati sperimentali pubblicati (17).

Utilizzando i dati completi forniti da King County nello Stato di Washington, le simulazioni computerizzate hanno previsto una riduzione stimata del 60% dei casi e dei decessi se i due vaccini basati su mRNA approvati dalla FDA offrissero una protezione completa contro le infezioni, sia sintomatiche che asintomatiche. Se questi vaccini riducono principalmente la frequenza delle malattie sintomatiche e prevengono le infezioni gravi, ma non limitano la presenza di SARS-CoV-2 nelle escrezioni respiratorie e quindi nella trasmissione virale, il modello informatico prevede che la regione della King County presenterà circa 200.000 nuove infezioni e oltre 500 decessi nel 2021 (18 e 19). I vaccini che prevengono principalmente le infezioni sintomatiche hanno meno probabilità di contribuire all’immunità di gregge perché potrebbero non bloccare le catene di trasmissione in corso (vedere di seguito). Ciononostante, anche se i vaccini contro il SARS-CoV-2 non bloccano completamente la trasmissione, rendono la malattia più lieve e meno letale.

 

In che modo i vaccini influiscono sull’immunità di gregge?

Non tutti devono diventare immuni a causa di un’infezione naturale o di una vaccinazione per porre fine a un’epidemia. Quando una porzione sufficientemente ampia di una comunità diventa immune a una malattia, la diffusione di malattia da persona a persona è sufficientemente limitata da arrestare l’epidemia (detta immunità di gregge). Quanti soggetti immuni nella popolazione sono necessari per ottenere l’immunità di gregge? Dipende da diversi fattori. Un’eccellente revisione di questo argomento da parte di Marc Lipsitch (20) è disponibile all’indirizzo https://ccdd.hsph.harvard.edu/2020/12/17/covid-19-vaccines-and-herd-immunity/.

All’inizio di un’epidemia, R0, chiamato numero di riproduzione, è il numero medio di soggetti suscettibili che ogni soggetto contagioso infetta in una popolazione completamente sensibile. R0 è quindi una misura di quanto sia contagiosa una malattia infettiva. Per il morbillo, R0 è da 12 a 18, il che significa che ogni persona con morbillo, in media, infetta da 12 a 18 persone. Le stime di R0 di Wuhan, in Cina, all’inizio dell’epidemia erano da 2 a 3. Dopo un po’ di tempo, la trasmissione si è ridotta con l’istituzione di misure di controllo (mascherine, distanziamento fisico, permanenza a casa, ecc.) e con più individui che diventavano immuni a seguito di un’infezione naturale. Il numero di riproduzione attuale (Rt) è quindi inferiore a R0. Una volta che l’Rt è sceso al di sotto di 1 a Wuhan, l’epidemia si è conclusa. I vaccini che riducono la trasmissione, con altre misure di controllo, possono contribuire a ridurre la trasmissione.

La percentuale (f) della popolazione che deve essere vaccinata per terminare un’epidemia è uguale a (1-[1/R0])/E, dove E indica l’efficacia del vaccino per prevenire la trasmissione. Se E = 95% (0,95) e R0 = 3, allora (1-1/3)/E = 70% della popolazione che dovrà essere vaccinata. Se il vaccino previene effettivamente una percentuale inferiore di infezioni trasmissibili, o se il virus diventa più trasmissibile, come si dice sia la variante londinese, la percentuale della popolazione che deve essere vaccinata è maggiore. Se l’efficacia del vaccino per prevenire la trasmissione è inferiore a (1− 1/R0), è impossibile eliminare un’infezione solo vaccinando anche l’intera popolazione (21).

Tali circostanze richiedono l’uso di altri metodi per ridurre la trasmissione di SARS-CoV-2. Questi metodi includono distanziamento fisico, uso delle mascherine in pubblico, permanenza a casa per lavoratori non essenziali. Se i vaccini non sono ottimali, sarà probabile che queste restrizioni debbano continuare per mesi per controllare la trasmissione e alleviare il carico sui sistemi sanitari. Queste restrizioni devono essere applicate alla popolazione generale, non solo ai gruppi ad alto rischio (come i soggetti molto anziani), perché anche se i soggetti al di fuori dei gruppi ad alto rischio hanno meno probabilità di sviluppare una malattia grave, sono altrettanto a rischio di infezione e pertanto possono diffondere l’infezione ai soggetti ad alto rischio. Inoltre, essere a basso rischio non significa non essere a rischio: alcuni di questi soggetti sviluppano malattia grave e/o disabilità a lungo termine.

 

Bibliografia

1. Zimmer C, Corum J, Wee SL: coronavirus vaccine tracker. New Your Times. Aggiornato il 7 gennaio 2021. Consultato l’8 gennaio 2021. https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html

2. Ng WH, Liu X, Mahalingam S. Development of vaccines for SARS-CoV-2. F1000Res. 9:F1000 Faculty Rev-991, 2020. Pubblicato il 17 agosto 2020. doi:10.12688/f1000research.25998.1

3. King A: Vector-based vaccines come to the fore in the COVID-19 pandemic. The Scientist, 8 settembre 2020. Consultato l’8 gennaio 2021. https://www.the-scientist.com/news-opinion/vector-based-vaccines-come-to-the-fore-in-the-covid-19-pandemic-67915

4. Konopka-Anstadt JL, Campagnoli R, Vincent A, et al: Development of a new oral polio vaccine for the eradication end game using codon deoptimization. npj Vaccines 526 (2020). https://doi.org/10.1038/s41541-020-0176-7 

5. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al: Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA covid-19 vaccine. N Engl J Med 383(27):2603-2615, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2034577 

6. Chen A: A single-dose vaccine appears to protect against COVID-19. So why are we giving two? Common Health, 20 dicembre 2020. Consultato l’8 gennaio 2021. https://www.wbur.org/commonhealth/2020/12/18/coronavirus-vaccine-single-dose-debate

7. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee: FDA Briefing Document: Moderna COVID-19 Vaccine. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting, 17 dicembre 2020. Consultato l’8 gennaio 2021. https://www.fda.gov/media/144434/download

8. Lu S: Heterologous prime-boost vaccination. Curr Opin Immunol. 21(3):346–351, 2009. doi:10.1016/j.coi.2009.05.016 

9. Dearlove B, Lewitus E, Bai H, et al: A SARS-CoV-2 vaccine candidate would likely match all currently circulating variants. :

10. European Centre for Disease Prevention and Control: Detection of new SARS-CoV-2 variants related to mink – 12 novembre 2020. ECDC: Stockholm; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-SARS-CoV-2-in-mink-12-nov-2020.pdf

11. Plante JA, Liu Y, Liu J, et al: Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2895-3  

12. GISAID: UK reports new variant termed VUI 202012/01. Consultato l’8 gennaio 2021. https://www.gisaid.org/references/gisaid-in-the-news/uk-reports-new-variant-termed-vui-20201201/

13. Landler M, Castle S: Boris Johnson tightens UK lockdown citing fast-spreading version of the virus. New York Times, 19 dicembre 2020; aggiornato il 4 gennaio 2021. Consultato l’8 gennaio 2021. https://www.nytimes.com/2020/12/19/world/europe/coronavirus-uk-new-variant.html#click=https://t.co/kOLMhkBZfx

14. European Centre for Disease Prevention and Control: Threat assessment brief: Rapid increase of a SARS-CoV-2 variant with multiple spike protein mutations observed in the United Kingdom. 20 dicembre 2020 Consultato l’8 gennaio 2021. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/threat-assessment-brief-rapid-increase-sars-cov-2-variant-united-kingdom

15. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee: Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Presentation: Moderna COVID-19 Vaccine. Sponsor briefing document addendum. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting, 17 dicembre 2020. Consultato l’8 gennaio 2021 https://www.fda.gov/media/144453/download

16. Voysey M, Costa Clemens SA, Madhi SA, et al: Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomized controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet 397:99-111, 9 gennaio 2021. 

17. ThermoFisher Scientific: Real-time PCR: understanding Ct. ThermoFisher Scientific 2016. Consultato l’8 gennaio 2021. https://www.thermofisher.com/us/en/home/life-science/pcr/real-time-pcr/real-time-pcr-learning-center/real-time-pcr-basics/real-time-pcr-understanding-ct.html

18. Swan DA, Goyal A, Bracis C, et al: Vaccines that prevent SARS-CoV-2 transmission may prevent or dampen a spring wave of COVID-19 cases and deaths in 2021.

Clinical Infectious Diseases 52 (7), 911–916, 2011. https://doi.org/10.1093/cid/cir007