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Commenti: Esposizione al latte vaccino nell’infanzia e sibilo ricorrente

Commenti
14/12/2020 James Jeffrey Malatack, MD, Professor of Pediatrics, Thomas Jefferson University’s Sidney Kimmel College of Medicine

L’allergia umana al latte vaccino è un argomento di interesse per i professionisti sanitari da molti decenni. Il latte vaccino viene consumato principalmente da neonati e bambini e la sensibilizzazione al latte vaccino probabilmente si verifica durante l’infanzia, di conseguenza, la pediatria ha avuto un’attenzione particolare nella comprensione dei meccanismi e dell’impatto della proteina del latte vaccino come causa delle malattie allergiche umane.

Hiroshi Tachimoto e colleghi hanno esaminato questa discussione con una recente pubblicazione (1). Si tratta di uno sforzo lodevole, poiché studi precedenti hanno sia implicato che scartato il latte vaccino come causale nelle malattie allergiche umane e nel sibilo. Lo studio è stato condotto presso un singolo ospedale di Tokyo come studio randomizzato ma non in cieco (i partecipanti allo studio erano neonati ma i genitori non erano in cieco). I neonati studiati sono stati selezionati tra le famiglie in cui il rischio di allergia era superiore alla media e quindi randomizzati in due gruppi uguali a ricevere l’allattamento al seno con o senza integrazione di formula elementare o l’allattamento al seno con integrazione di latte vaccino durante i primi 3 giorni di vita. I partecipanti sono stati quindi valutati a cinque mesi e a due anni di vita da medici in cieco rispetto al disegno dello studio per la presenza di malattie allergiche, compreso il sibilo. I pazienti che presentavano evidenza clinica o di laboratorio di malattia allergica a due anni sono stati seguiti fino all’età di sei anni. Circa la metà dei pazienti soddisfaceva i criteri per il follow-up più lungo.

Lo studio, che è stato costituito in ultima analisi da 151 neonati in ciascuno dei due rami dello studio, ha riscontrato una differenza significativa nell’esito tra i due gruppi. I neonati che avevano ricevuto l’allattamento al seno integrato con latte vaccino nei primi tre giorni di vita presentavano un tasso ricorrente di sibilo/asma del 17,9% (27 neonati) nel follow-up, mentre quelli che non avevano ricevuto il latte vaccino nei primi tre giorni di vita (allattamento al seno con o senza integrazione di formula elementare) avevano un tasso ricorrente di sibilo/asma del 9,9% (15 neonati) nel follow-up. I neonati che avevano ricevuto l’integrazione di latte vaccino dovevano continuare questo regime di alimentazione fino a 5 mesi mentre il gruppo che allattava al seno con o senza integrazione della formula elementare cambiava dieta. Quest’ultimo gruppo sembra essersi auto-randomizzato per aggiungere rapidamente l’integrazione del latte vaccino alla dieta prima di 14 giorni, per aggiungere il latte vaccino alla dieta dopo 14 giorni o per mantenere l’allattamento con o senza integrazione della formula elementare e nessun latte vaccino per 5 mesi.

Gli autori ritengono di aver controllato tutte le variabili che potrebbero influire sull’esito dello studio, lasciando l’esposizione al latte vaccino come unica randomizzazione che si è verificata durante i primi giorni di vita. È questa presunzione di controllo delle variabili che richiede uno sguardo più attento. Il controllo delle variabili, insieme a una serie di potenziali fattori confondenti, potrebbe aver influenzato lo studio o la sua interpretazione:

1. Il mancato mascheramento dei partecipanti (in realtà, dei genitori dei partecipanti) potrebbe aver aggiunto un errore nella randomizzazione. È necessario notare che non era possibile il mascheramento dei genitori per come è stato concepito lo studio. La formula elementare è facilmente riconoscibile dal diverso aspetto e odore rispetto al latte vaccino, in modo tale che i genitori, anche se inizialmente in cieco, avrebbero capito rapidamente il ramo dello studio in cui si trovava il loro bambino. È necessario chiedersi se, in queste famiglie con allergia nota, i genitori, consapevoli che il bambino non ha ricevuto il latte vaccino, siano più propensi a evitare il latte vaccino in futuro. Quando i genitori nei primi cinque mesi di vita hanno aggiunto latte vaccino prima di 14 giorni o dopo 14 giorni o hanno mantenuto il regime senza latte vaccino fino a 5 mesi, in che modo queste informazioni avrebbero influenzato il comportamento dei genitori dopo 5 mesi? In che modo queste informazioni avrebbero influenzato la dieta delle madri? Al contrario, i genitori del gruppo che continuavano l’integrazione di latte vaccino per cinque mesi, che si rendevano conto che i loro neonati erano già sensibilizzati al latte vaccino, avrebbero avuto più probabilità che le madri proseguissero il latte vaccino dopo tale periodo e come questo avrebbe influito sulla loro dieta? Con quale probabilità avrebbero accettato altri potenziali allergeni alimentari nell’alimentazione dei neonati?

2. Non c’è discussione sulla quantità di latte vaccino e la quantità può essere importante. Se, a 14 giorni, i genitori decidessero di interrompere l’uso dell’integrazione della formula elementare a favore dell’integrazione del latte vaccino, ma il volume del latte materno fosse tale da non richiedere alcun integratore, verrebbe somministrata un’integrazione? Se sì, quanta ne sarebbe offerta? Se offerta a un neonato sazio, quanta ne verrebbe consumata? Queste informazioni quantitative possono essere cruciali.

3. La popolazione di pazienti è stata estratta da pazienti con informazioni di base che suggerivano il rischio di atopia. L’autore spiega che provenivano da un’area ricca di Tokyo con un’etnia molto omogenea che, secondo l’ipotesi di pulizia, potrebbe essere più probabilmente sensibilizzata dagli allergeni. Questo studio potrebbe non essere applicabile affatto alla popolazione generale.

4. Gli autori hanno ammesso di aver seguito solo i pazienti che soddisfacevano i criteri dello studio di atopia a 2 anni oltre tale periodo fino all’età di sei anni. Poiché i pazienti che non soddisfacevano i criteri di atopia a 2 anni non sono stati studiati, ci si chiede quanti “affetti da sibilo tardivi” potrebbero essere nel gruppo non studiato che potrebbero confutare le conclusioni dello studio. Si tratta di una considerazione molto importante perché il tempo medio al sibilo era superiore a 2 anni.

5. Il mancato mascheramento potrebbe aver influenzato i genitori a cambiare il loro comportamento in relazione ad altri potenziali agenti sensibilizzanti?

Lo studio valuta inoltre l’efficacia con cui il primo intervento di tre giorni di latte vaccino o l’assenza di integrazione di latte vaccino abbia influenzato i livelli di 25(OH)D. Sono stati valutati i livelli di 25(OH)D a 5 mesi e a 2 anni. I neonati con un livello di vitamina D più elevato (> 29 ng/ml) a 5 mesi hanno mostrato una riduzione più marcata del rischio di sibilo/asma ricorrenti nel gruppo senza latte vaccino rispetto ai neonati con un livello inferiore di 25(OH)D (< 29 ng/ml) in cui non è stato osservato alcun effetto benefico dell’assenza di esposizione al latte vaccino. Non è stato osservato alcun effetto della vitamina D a due anni.

Le IgE sono state valutate a 5 mesi e anche a 2 anni e, sebbene non sia stato osservato alcun effetto del livello di IgE a 5 mesi, a due anni i neonati con i livelli di IgE più alti presentavano meno sibilo se non avevano ricevuto integratori di latte vaccino nei primi tre giorni di vita. A causa dei timori sollevati sopra, l’impatto della vitamina D o del livello di IgE in relazione alla randomizzazione nei primi tre giorni di vita non è chiaro.

Lo studio è complesso e l’articolo è scritto con contraddizioni interne che aumentano la difficoltà di lettura e comprensione. Ad esempio, la seconda frase della sezione Disegno della sperimentazione sottolinea che i due rami dello studio hanno aderito al disegno di alimentazione fino a 5 mesi di età. Successivamente, nella sezione dei risultati, il lettore viene informato che i neonati nel ramo dello studio che allattava al seno con o senza formula elementare sono stati ulteriormente suddivisi nei primi cinque mesi di vita in tre gruppi, due dei quali non “aderivano al disegno di alimentazione fino a 5 mesi”.

Cosa si può fare di questo interessante ma contorto lavoro? Se i dati si mantengono e superano i timori sollevati in precedenza, la domanda è perché i primi tre giorni di vita sono così importanti? Forse il reflusso gastrointestinale frequente ma normale del neonato può essere associato alla microaspirazione e sensibilizzazione diretta del polmone all’allergene che determina il processo di sibilo ricorrente. Credo che, alla fine, ci siano troppi timori legati allo studio per consentirgli di influenzare le pratiche attuali, ma la domanda sollevata da Tachimoto e colleghi riguardo a qualcosa di molto speciale riguardo ai primi tre giorni di vita e alla sensibilizzazione al latte o per quel che riguarda altri allergeni alimentari è interessante e merita ulteriori studi.

Bibliografia

Tachimoto H, Imanari E, Mezawa M, et al: effect of avoiding cow's milk formula at birth on prevention of asthma or recurrent wheeze among young children: Extended follow-upfrom the ABC randomized clinical trial. JAMA Netw Open 1 ottobre; 3(10):e2018534, 2020. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.18534