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Commenti: Cosa sappiamo finora sulla sindrome post-COVID

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24/09/2020 Matthew E Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine

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Il COVID-19 si è diffuso in tutto il mondo negli ultimi 10 mesi da quando è stato riconosciuto per la prima volta a Wuhan, una città di oltre 11 milioni di abitanti nella Cina centrale nel dicembre 2019. Nell’arco di un mese, gli sperimentatori cinesi hanno identificato un nuovo coronavirus, chiamato SARS-CoV-2, come causa. Questo virus era geneticamente più strettamente correlato a un coronavirus isolato da pipistrelli ferro di cavallo di Yunnan, in Cina. Il modo in cui il virus si è fatto strada dalle grotte dei pipistrelli di Yunnan fino a Wuhan, a oltre 1000 km (621 miglia) di distanza, rimane sconosciuto.

Anche se il numero di casi di COVID-19 in tutto il mondo si avvicina ora a 30 milioni con quasi 1 milione di morti (1), siamo ancora sorpresi di quanto poco sappiamo di questa malattia molto complessa. Lo spettro clinico varia ampiamente. Fino al 40% delle persone con infezione da SARS-CoV-2 non sviluppa mai sintomi. Circa l’80% dei soggetti sintomatici presenta una malattia lieve che non richiede il ricovero; circa il 15% è abbastanza malato da richiedere il ricovero; ma solo il 5% necessita di cure in un’unità di terapia intensiva, di solito per la ventilazione meccanica per trattare l’insufficienza respiratoria.

All’inizio della pandemia, molte persone ritenevano che il COVID-19 fosse una malattia a breve termine. A febbraio 2020, l’Organizzazione Mondiale della Sanità, utilizzando i dati preliminari disponibili all’epoca, ha riportato che il tempo dall’insorgenza al recupero clinico per i casi lievi era di circa 2 settimane e che il recupero richiedeva da 3 a 6 settimane per i pazienti con malattia grave o critica (2). Più recentemente, tuttavia, è diventato chiaro che in alcuni pazienti i sintomi debilitanti persistono per settimane o addirittura mesi. In alcuni di questi pazienti, i sintomi non sono mai scomparsi.

Molti studi hanno documentato danni permanenti a molti organi o sistemi, tra cui polmoni, cuore, cervello, reni e sistema vascolare, in pazienti con infezione da SARS-CoV-2. Il danno sembra essere causato da risposte infiammatorie gravi, microangiopatia trombotica, tromboembolia venosa e deprivazione di ossigeno. È stata riscontrata una bassa saturazione di ossigeno nel sangue anche nei pazienti asintomatici e presintomatici con polmonite da COVID-19, questa è stata definita “ipossia silente”. È stato documentato che il danno organico persiste nei polmoni, nel cuore, nel cervello e nei reni, anche in alcuni soggetti che presentavano solo sintomi lievi. Il ritmo lento del recupero spiega facilmente la durata di quella che è stata chiamata la “sindrome post-COVID”. Alcuni soggetti possono anche soffrire di sindrome post-intensiva, un gruppo di sintomi che a volte si manifestano in pazienti che erano in un’unità di terapia intensiva e che implica debolezza muscolare, problemi di equilibrio, declino cognitivo e disturbi della salute mentale osservati dopo le dimissioni dalla terapia intensiva che solitamente comportava un periodo prolungato di ventilazione meccanica (3).

La persistenza dei sintomi si è verificata anche dopo un’infezione da un altro coronavirus, SARS-CoV-1, il virus che ha causato l’epidemia di sindrome respiratoria acuta grave (severe acute respiratory syndrome, SARS) nel 2002–2003. I sintomi persistenti assomigliano alla sindrome da stanchezza cronica/encefalomielite mialgica (chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis, CFS/ME). Affaticamento persistente, dolore muscolare, depressione e sonno disturbato hanno impedito a pazienti con SARS di Toronto, la maggior parte dei quali erano operatori sanitari, di tornare al lavoro fino a 20 mesi dopo l’infezione (4). Il 40% dei 233 sopravvissuti alla SARS a Hong Kong è stato segnalato come affetto da affaticamento cronico dopo circa 3-4 anni e il 27% ha soddisfatto i criteri delineati dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) per CFS/ME (5). Molti sono rimasti disoccupati e hanno subito una stigmatizzazione sociale (5).

La malattia simile a CFS/ME, in cui alcune persone migliorano rapidamente ma altre rimangono ammalate per periodi prolungati, ha seguito molte altre malattie infettive. Gli esempi includono influenza, infezione da virus di Epstein-Barr (mononucleosi infettiva—6), brucellosi, febbre Q (infezione da Coxiella burnetii—7), infezione da virus Ebola (8) e infezione da virus Ross River (9).

Si dice inoltre che la malattia persistente in seguito a COVID-19 sia simile a CFS/ME (10), e che le persone con sindrome post-COVID-19 si siano denominate “long-haulers”(a lungo termine). Tuttavia, non esiste un quadro chiaro di ciò che costituisce la sindrome post-COVID-19. Senza una definizione formalmente accettata di sindrome post-COVID-19, è difficile valutare quanto sia comune, quanto dura, chi è a rischio, cosa la causa, qual è la sua fisiopatologia e come trattarla e prevenirla. Tuttavia, diversi studi stanno ora iniziando a definire questo gruppo di pazienti.

I CDC hanno condotto un’indagine telefonica multistato ad aprile e giugno 2020 su adulti non ricoverati che presentavano un test positivo della reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa (reverse transcription–polymerase chain, RT-PCR) per l’infezione da SARS-CoV-2 (11). Agli intervistati sono state poste domande sulle caratteristiche demografiche, sulle condizioni mediche croniche al basale, sui sintomi presenti al momento del test, se tali sintomi si erano risolti entro la data del colloquio e se erano tornati al loro stato di salute abituale al momento del colloquio. Dei 274 intervistati sintomatici al momento del test PCR, circa un terzo ha riferito di non essere tornato allo stato di salute abituale quando intervistato 2-3 settimane dopo il test. Dei soggetti più giovani, di età compresa tra 18 e 34 anni, senza condizioni mediche croniche, il 20% non era tornato al normale stato di salute. Tuttavia, l’età avanzata e la presenza di molteplici condizioni mediche croniche erano associate più comunemente a malattia prolungata, che era presente nel 26% dei soggetti di età compresa tra 18 e 34 anni, nel 32% dei soggetti di età compresa tra 35 e 49 anni e nel 47% dei soggetti di età pari o superiore a 50 anni. I sintomi più frequentemente riportati erano affaticamento (71%), tosse (61%) e cefalea (61%). Questi risultati indicano che la COVID-19 può portare a una malattia prolungata anche tra le persone con una malattia ambulatoriale più lieve, compresi i giovani adulti. Questo risultato è particolarmente preoccupante, in quanto le epidemie stanno emergendo nei campus universitari.

In un altro studio a Roma, in Italia, su 143 pazienti (età media: 57 anni) dopo circa 2 settimane di ricovero ospedaliero per COVID-19, molti pazienti avevano ancora difficoltà con i sintomi 60 giorni in media dopo l’insorgenza della malattia; l’87% aveva ancora almeno un sintomo e il 55% aveva 3 o più sintomi (12). La qualità della vita era peggiorata del 44%, con affaticamento (53,1%), difficoltà respiratorie (43%), dolore articolare (27%) e dolore toracico (22%) che persistevano in molti casi. Nessuno aveva febbre o segni o sintomi di malattia acuta.

Molte informazioni, tuttavia, che caratterizzano i dati demografici, il decorso temporale e la sintomatologia della sindrome post-COVID-19 sono state generate e analizzate da parte degli stessi “long-haulers” appartenenti al Body Politic COVID-19 Support Group online e che hanno esperienza nella ricerca, nel disegno del sondaggio e nell’analisi dei dati. Il sondaggio online che hanno sviluppato mirato a coloro i cui sintomi persistevano per oltre 2 settimane ha ricevuto 640 risposte dal 21 aprile al 2 maggio 2020 (13).

Gli intervistati erano prevalentemente giovani (63% tra i 30 e i 49 anni di età), caucasici (77%) e di sesso femminile (77%) e vivevano negli Stati Uniti (72%) o nel Regno Unito (13%). La maggior parte non è mai stata ricoverata o, se ricoverata, non è mai stata ricoverata in UTI o sottoposta a ventilazione meccanica, quindi i casi sono stati tecnicamente considerati “lievi”. Molti sono stati visitati in un Pronto soccorso/guardia medica, ma non sono stati ricoverati. Sono stati inclusi tutti gli intervistati, indipendentemente dallo stato del test RT-PCR per SARS-CoV-2. In circa il 25%, il test RT-PCR è risultato positivo; ma quasi il 50% dei partecipanti non è mai stato sottoposto a test in quanto, durante quei mesi (marzo e aprile 2020), il test era spesso limitato alle persone ricoverate in ospedale con gravi problemi respiratori, i loro sintomi sono stati ritenuti “classici”, rendendo inutile l’analisi in un momento in cui i kit di test PCR erano in scorta insufficiente, o il test è stato negato perché i loro sintomi non corrispondevano ai criteri preimpostati.

Un altro 25% degli intervistati è risultato negativo, ma un risultato negativo non significa che queste persone non avessero il COVID-19. Alcuni test negativi erano probabilmente risultati falsi negativi, che si verificano fino al 30% delle volte (14). Altri sono stati testati relativamente tardi nel corso della malattia, in un momento in cui il virus potrebbe non essere più rilevabile (15). Nel sondaggio, gli intervistati con risultati negativi del test RT-PCR sono stati testati una settimana più tardi rispetto a quelli con risultati positivi del test.

I sintomi segnalati erano diversificati e interessavano il tratto respiratorio e il sistema neurologico, cardiovascolare, gastrointestinale e vari altri sistemi. I primi 10 sintomi, riferiti dal 70% o più degli intervistati, includevano respiro affannoso, costrizione toracica, affaticamento, brividi o sudorazione, dolori corporei, tosse secca, “temperatura elevata” (da 37 a 37,7° C), cefalea e annebbiamento mentale/difficoltà di concentrazione. Il 40-50% degli intervistati ha riferito un forte affaticamento al punto da impedire di alzarsi dal letto, forte cefalea, febbre (superiore a 37,8° C) e perdita di gusto o olfatto. Il settanta per cento (70%) ha manifestato fluttuazioni nel tipo e l’89% nell’intensità dei sintomi nel corso della sintomatologia. Alcuni pazienti hanno notato che i sintomi si ripresentavano o si intensificavano con l’attività fisica o erano più forti la sera. Il 70% circa era fisicamente in forma prima dell’insorgenza dei sintomi, ma il 70% ha riferito di essere sedentario dopo l’insorgenza dei sintomi.

In media, circa il 10% degli intervistati si è ripreso in circa 4 settimane. Il 90% dei pazienti che non si era ripreso ha manifestato sintomi per una media di 40 giorni. Un’ampia percentuale di intervistati ha manifestato sintomi per 5-7 settimane. Si è stimato che la probabilità di recupero completo entro il giorno 50 fosse inferiore al 20%.

I risultati di sondaggi come questo, tuttavia, sono soggetti a disparità. I partecipanti ai sondaggi potrebbero differire dai non partecipanti; ad esempio, potrebbe essersi verificata una disparità di genere in quanto le donne potrebbero più probabilmente unirsi ai gruppi di supporto e completare sondaggi online; i pazienti con malattia più grave potrebbero non essere in grado di rispondere o non essere in grado di ricordare gli eventi in modo accurato. I sondaggi online possono anche essere orientati verso intervistati più agiati, più giovani e più esperti di computer e omettere minoranze economicamente svantaggiate, i senzatetto, coloro che non dispongono di banda larga e computer e coloro che temono di rispondere, come i migranti senza documenti.

Da quando ha pubblicato il rapporto, il team del Body Politic COVID-19 Support Group ha incontrato il personale dei Centers for Disease Control and Prevention e dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (16) e ha pubblicato un secondo sondaggio per colmare le lacune nel primo rapporto; esaminare i risultati dei test anticorpali, i sintomi neurologici e il ruolo della salute mentale; e aumentare la diversità geografica e demografica (17).

Molti “long-haulers” riferiscono che i sintomi persistenti vengono sminuiti. Viene detto loro che forse stanno esagerando, immaginando o addirittura inventando la loro malattia che cambia la vita. Per alcuni, praticare semplici attività fisiche, come alzarsi dal letto, prendersi cura di sé, preparare pasti semplici e fare la doccia, può essere estenuante. Essere incapaci di prendersi cura di se stessi e delle proprie famiglie, non essere in grado di lavorare e perdere reddito e non usufruire possibilmente di un’assicurazione sanitaria fornita dal datore di lavoro comportano ulteriori oneri. I pianificatori della sanità e i responsabili politici devono prepararsi a soddisfare le esigenze delle molte persone che sono state colpite da questa malattia e delle loro famiglie mentre gli studi in corso esaminano le cause e i modi per mitigare la sindrome post-COVID.

 

Bibliografia

 

1. Worldometer 2020 consultato il 21 settembre 2020. https://www.worldometers.info/coronavirus/

2. World Health Organization: Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Ginevra, WHO. 16-24 febbraio 2020. Consultato il 21 settembre 2020. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf

3. Jaffri A, Jaffri UA: Post-intensive care syndrome after COVID-19: A crisis after a crisis? Heart Lung 18 giugno 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7301100/

4. Moldofsky H. Patcai J: Chronic widespread musculoskeletal pain, fatigue, depression and disordered sleep in chronic post-SARS syndrome; a case-controlled study. BMC Neurol 11:1–7, 2011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3071317/

5. Lam MHB, Wing YK, Yu MWM, et al: Mental morbidities and chronic fatigue in severe acute respiratory syndrome survivors: long-term follow-up. Arch Intern Med 169:2142-2147, 2009.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20008700/

6. Katz BZ, Shiraishi Y, Mears CJ, et al: Chronic fatigue syndrome following infectious mononucleosis in adolescents: A prospective cohort study. Pediatrics 124: 189-193, 2009. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2756827/

7. Morroy G, Keijmel SP, Delsing CE, et al: Fatigue following acute Q fever: A systematic literature review. PloS One 11(5): e0155884, 2016. doi:10.1371/journal.pone.0155884 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4880326/

8. PREVAIL III Study Group, Sneller MC, Reilly C, et al: A longitudinal study of Ebola sequelae in Liberia. N Engl J Med 380(10):924-934, 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30855742/

9. Centers for Disease Control and Prevention: Myalgic encephalomyelitis/Chronic fatigue syndrome: Possible causes. Aggiornato il 12 luglio 2018. Consultato il 22 settembre 2020. https://www.cdc.gov/me-cfs/about/possible-causes.html

10. Perrin R, Riste L, Hann M: Into the looking glass: Post-viral syndrome post COVID-19. [pubblicato online prima della stampa il 27 giugno 2020]. Med Hypotheses 144:110055, 2020. doi:10.1016/j.mehy.2020.110055 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7320866/

11. Tenforde MW, Kim SS, Lindsell CJ, et al: Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multi-state health care systems network-United States, March-June 2020. MMWR 69:993-998, 31 luglio 2020. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/mm6930e1.htm?s_cid=mm6930e1_e&deliveryName=USCDC_921-DM33740

12. Carfi A, Bernabei R, Landi F, et al: Persistent symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA 324:603-605, 2020. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768351 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32644129/

13. Patient-led Research for COVID-19: Report: What does Covid-19 recovery actually look like? 11 maggio 2020. Consultato il 22 settembre 2020. https://patientresearchcovid19.com/research/report-1/

14.Krumholz HM: If you have coronavirus symptoms, assume you have the illness, even if you test negative. New York Times 1 aprile 2020. Consultato il 22 settembre 2020. https://www.nytimes.com/2020/04/01/well/live/coronavirus-symptoms-tests-false-negative.html

15. Kucirka LM, Lauer SA, Laeyendecker O, et al: Variation in false-negative rate of reverse transcriptase polymerase chain reaction-based SARS-CoV-2 tests by time since exposure. Ann Intern Med 173:262-267, 2020. https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-1495

16. Collins F: Body Politic COVID-19 Support Group: Citizen scientists take on the challenge of long-haul COVID-19. NIH Director’s Blog 3 settembre 2020. Consultato il 22 settembre 2020. https://directorsblog.nih.gov/tag/body-politic-covid-19-support-group/

17. Akrami A, et al: Online survey on recovery from COVID-19 (survey 2). Patient-led research for Covid-19. Consultato il 22 settembre 2020. https://patientresearchcovid19.com/survey2/

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