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Commenti—remdesivir: Aggiornamento della ricerca

Commenti
13/05/2020 Matthew E Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine

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Numerosi agenti antivirali continuano ad essere esaminati e sviluppati come potenziali terapie per il virus SARS-CoV-2 [1,2]. I farmaci esistenti, come l’idrossiclorochina, che hanno presumibilmente un’attività antivirale, vengono usati off-label, esponendo i pazienti agli effetti avversi noti dei farmaci senza prova di efficacia. L’unico farmaco che finora ha dimostrato una certa evidenza di beneficio clinico per COVID-19 è remdesivir, che ha ottenuto l’autorizzazione all’uso di emergenza (emergency use authorization, EUA) dalla FDA per COVID-19 grave confermata o sospetta in adulti e bambini ricoverati il 1° maggio 2020 [3].

Remdesivir è un farmaco antivirale ad ampio spettro sviluppato dall’azienda biofarmaceutica Gilead Sciences. Si tratta di un analogo nucleosidico dell’adenosina somministrato per via endovenosa come profarmaco che penetra rapidamente nelle cellule bersaglio, dove viene convertito in un metabolita trifosfato nucleosidico attivo incorporato nelle catene nascenti di RNA virale all’interno della cellula ospite. Il farmaco determina la terminazione prematura della sintesi dell’RNA virale inibendo la RNA polimerasi dipendente da RNA. Il dosaggio una volta al giorno fornisce livelli intracellulari sostenuti del farmaco attivo. La farmacocinetica di remdesivir in pazienti gravemente malati o in pazienti con insufficienza renale o epatica, e qualsiasi correzione del dosaggio necessario non sono noti.

Remdesivir ha dimostrato di presentare attività antivirale contro Ebolavirus e altri filovirus nei test basati sulle cellule ospiti, e ha soppresso la replicazione di Ebolavirus e protetto dalla malattia letale il 100% delle scimmie Rhesus infettate in via sperimentale con Ebolavirus[4]. Questi risultati hanno indotto a una sperimentazione randomizzata e controllata di remdesivir, confrontandola con terapie a base di anticorpi, in pazienti affetti da malattia da Ebolavirus nella Repubblica Democratica del Congo. Tuttavia, il braccio di intervento con remdesivir è stato interrotto a metà studio quando remdesivir è risultato inferiore ai comparatori, con un tasso di mortalità maggiore del 53,1% (93/175) [5].

È stato inoltre riscontrato che remdesivir inibisce la replicazione dei coronavirus umani nella coltura dei tessuti delle cellule epiteliali respiratorie umane, compresi i tre nuovi coronavirus umani emersi dai serbatoi zoonotici negli ultimi 20 anni (SARS-CoV nel 2002, MERS-CoV nel 2012 e SARS-CoV-2 nel 2019), senza inibizione dell’RNA dell’ospite o della DNA polimerasi ed è stato studiato in macachi infettati in via sperimentale da questi coronavirus [6-8].

L’efficacia terapeutica di remdesivir contro SARS-CoV-2 è stata quindi studiata in un piccolo numero di macachi dopo l’inoculazione con SARS-CoV-2 mediante una combinazione di vie intranasali, intratracheali, oculari e orali. Un’infezione respiratoria lieve e transitoria si è sviluppata per 9-17 giorni nei macachi di controllo. Remdesivir è stato iniziato 12 ore dopo l’inoculazione di SARS-CoV-2, in prossimità del picco della replicazione del virus nei polmoni e la somministrazione è proseguita una volta al giorno per 6 giorni. Lo schema di dosaggio di remdesivir nei macachi è stato definito per imitare il dosaggio di remdesivir negli studi clinici con i pazienti COVID-19 e per ottenere un’esposizione sistemica simile al farmaco. In questo studio, la somministrazione di remdesivir 12 ore dopo l’infezione ha ridotto i sintomi clinici, la replicazione del virus nei polmoni e le lesioni polmonari. Tuttavia, i carichi elevati di RNA virale e i titoli virali infettivi non sono stati ridotti nel naso, nella gola e nel retto in animali trattati con remdesivir (sedi da cui SARS-CoV-2 si trasmette agli altri), il che potrebbe essere dovuto a livelli tissutali inadeguati del metabolita attivo del farmaco in queste sedi [9,10]. Il metabolita di remdesivir è stato facilmente rilevabile nel tessuto polmonare di tutti gli animali trattati con remdesivir, ma non sono stati determinati i livelli di farmaco nei tessuti delle vie respiratorie superiori. Mutazioni note nella polimerasi RNA dipendente da RNA che conferiscono resistenza a remdesivir nei coronavirus non sono state rilevate in nessuno dei campioni analizzati provenienti da animali trattati con remdesivir.

Tuttavia, questo modello animale sperimentale potrebbe non avere mimato COVID-19 negli esseri umani, che diventano sufficientemente sintomatici per richiedere cure mediche solo molti giorni dopo che l’infezione da SARS-CoV-2 è progredita in modo silenzioso; l’efficacia di un farmaco antivirale iniziato con l’insorgenza dei sintomi può essere significativamente diversa rispetto a quando tale farmaco viene somministrato entro 12 ore dall’infezione. L’effetto della terapia ritardata sul decorso della malattia è stato illustrato in un modello murino di SARS-CoV (prima epidemia) in cui remdesivir è stato iniziato solo dopo che la replicazione virale e il danno epiteliale delle vie respiratorie polmonari avevano raggiunto il picco massimo. In questo modello, nonostante la riduzione dei titoli virali, remdesivir non ha ridotto la gravità della malattia né aumentato la sopravvivenza, suggerendo che gli antivirali devono essere somministrati precocemente, prima che il danno polmonare sia diventato significativo [11].

L’interesse clinico per remdesivir è stato riformulato nel gennaio del 2020 per il rapido miglioramento sintomatico del primo paziente con COVID-19 negli Stati Uniti, in seguito all’uso compassionevole di remdesivir. Il farmaco è stato iniziato il 7° giorno d’ospedale (11° giorno dall’insorgenza) subito dopo che il paziente era diventato ipossico e le radiografie toraciche erano diventate anormali [12]. Il successo apparente in un paziente non dimostra che remdesivir sia efficace. Per questo motivo sono necessarie ampie sperimentazioni cliniche per confrontare remdesivir con i placebo.

A causa della pandemia da COVID-19, l’FDA ha designato remdesivir per “uso compassionevole” nel marzo 2020, consentendo ai pazienti con casi gravi o potenzialmente letali del virus, di avere accesso al farmaco. Il primo rapporto pubblicato su un gruppo di 53 pazienti che hanno ricevuto remdesivir sulla base d’utilizzo compassionevole ha descritto il miglioramento clinico in 36 pazienti (68%) con COVID-19 grave, compresi 17 pazienti su 30 (57%) sottoposti a ventilazione meccanica estubati. È stato dimesso un totale di 25 pazienti (47%) e 7 pazienti (13%) sono deceduti; la mortalità era del 18% (6 su 34) nei pazienti sottoposti a ventilazione invasiva e del 5% (1 su 19) tra coloro che non ricevevano ventilazione invasiva [13].

Tuttavia, le sperimentazioni randomizzate e controllate con placebo (randomized controlled trials, RCT) sono lo standard di riferimento per determinare l’efficacia del farmaco. La prima RCT negli Stati Uniti per valutare l’efficacia e la sicurezza di remdesivir per il trattamento di COVID-19 è iniziata presso l’University of Nebraska Medical Center (UNMC) di Omaha nel febbraio 2020. Il primo partecipante alla sperimentazione era un americano che è stato rimpatriato dopo essere stato messo in quarantena sulla Diamond Princess nave da crociera attraccata a Yokohama, Giappone che si è offerto volontario per partecipare allo studio [14]. Lo studio è in corso.

Un’altra RCT multicentrica in corso di remdesivir, coordinata dal National Institute of Health, ha rilasciato dati preliminari che mostrano un tempo più rapido al recupero dei pazienti ricoverati con malattia grave [15]. L’analisi, che ha incluso 1.063 pazienti ricoverati con COVID-19 in stadio avanzato e coinvolgimento polmonare, ha dimostrato che i pazienti che hanno ricevuto remdesivir hanno recuperato 4 giorni più velocemente rispetto ai pazienti simili che hanno ricevuto placebo (ovvero, 11 giorni vs. 15 giorni). I risultati hanno inoltre suggerito un beneficio in termini di sopravvivenza, con un tasso di mortalità dell’8% nel gruppo remdesivir, rispetto all’11,6% nel gruppo placebo, ma questo risultato non era statisticamente significativo (P = 0,059).

I risultati di questo studio coordinato con il NIAID differivano da una RCT multicentrica più piccola (n = 237), condotta a Hubei, Cina, in adulti ricoverati ipossici (età ≥18 anni) con infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio e polmonite confermata radiologicamente [16]. Remdesivir (200 mg il giorno 1 seguiti da 100 mg al giorno) è stato iniziato entro 12 giorni dall’insorgenza dei sintomi in 158 pazienti e 79 pazienti hanno ricevuto placebo; 1 paziente si è ritirato. Questo studio ha riscontrato che remdesivir non era associato a un tempo statisticamente significativo al miglioramento clinico. Tuttavia, uno dei risultati della sperimentazione che i pazienti con durata dei sintomi di 10 giorni o meno trattati con remdesivir hanno avuto un tempo al miglioramento clinico più rapido rispetto a quelli trattati con placebo, sebbene non statisticamente significativo, suggerisce che remdesivir potrebbe essere stato iniziato troppo tardi nel corso dell’infezione.

Gilead ha riportato i risultati preliminari dello studio confrontando un regime di remdesivir di 5 rispetto a 10 giorni [17]. L’azienda prevede di inviare i dati completi a una rivista sottoposta a revisione tra pari nel prossimo futuro. I pazienti in questo studio che hanno ricevuto un regime di 10 giorni hanno presentato un miglioramento simile nello stato clinico rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il ciclo di 5 giorni. Più della metà dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento è stata dimessa dall’ospedale entro il giorno 14 [17] e i pazienti che hanno ricevuto il trattamento precocemente hanno risposto meglio [18]. I dati suggeriscono che entro il giorno 14, il 62% dei pazienti trattati precocemente stava abbastanza bene da essere dimesso dall’ospedale rispetto al 49% dei pazienti trattati dopo il punto di 10 giorni [19]. Lo studio dimostra che alcuni pazienti possono essere trattati con un regime di 5 giorni, che potrebbe aumentare significativamente il numero di pazienti che potrebbero essere trattati con l’attuale fornitura di remdesivir [18].

In sintesi, gli studi in un modello di primati COVID-19 non umano hanno documentato che remdesivir può ridurre la replicazione virale nei polmoni e migliorare la patologia polmonare, se somministrato precocemente nel corso dell’infezione. Si tratta di un problema con COVID-19 negli esseri umani, quando la replicazione di SARS-CoV-2 ha già raggiunto il picco prima o all’insorgenza dei sintomi; se la terapia antivirale non viene quindi iniziata fino a una settimana o più, quando i sintomi sono massimali, il farmaco potrebbe non essere in grado di prevenire o limitare il danno ai polmoni e ad altri organi. Un’opzione migliore rispetto a remdesivir, che richiede la somministrazione endovenosa, può essere un farmaco antivirale somministrato per via orale che può essere somministrato in regime ambulatoriale all’inizio del decorso della malattia, prima che i sintomi diventino sufficientemente gravi da richiedere il ricovero. Le RCT che indagano sui benefici dei trattamenti antivirali precoci per infezioni lievi, che potrebbero prevenire gravi complicanze, sono necessarie, così come le RCT di remdesivir combinato con immunomodulatori. Sono necessari ulteriori dati per dimostrare che il dosaggio di remdesivir utilizzato nelle sperimentazioni cliniche è sufficiente a eliminare rapidamente il virus da vari focolai tissutali. Forse, per questo scopo sono necessarie dosi maggiori e sono necessari dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Inoltre, la comparsa di mutanti resistenti a remdesivir deve essere monitorata regolarmente.

 

Bibliografia

 

  1. Bergman SJ, Cennimo DJ, Miller MM, et al: Treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19): Investigational drugs and other therapies. Medscape 11 maggio 2020. https://emedicine.medscape.com/article/2500116-overview#a5
  2. The Centre for Evidence-Based Medicine: COVID-19 registered trials and analysis. https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/
  3. FDA. Fact sheet for health care providers emergency use authorization (EUA) of remdesivir (GS-5734). 1° maggio 2020. Disponibile all’indirizzo https://www.fda.gov/media/137566/download
  4. Warren, T., Jordan, R., Lo, M. et al: Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature 531: 381–385, 2016. doi: https://doi.org/10.1038/nature17180
  5. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, et al: A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med 381(24):2293-2303, 2019.
  6. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al: Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 9(396): pii: eaal3653. doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653, 2017  
  7. Choy KT, Yin-Lam Wong A, Kaewpreedee P, et al: Remdesivir, lopinavir, emetine, and homoharringtonine inhibit SARS-CoV-2 replication in vitro. Antiviral Res 178:104786, 2020.
  8. Wang M, Cao R, Zhang L, et al: Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30:269-271, 2020. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0. Pubblicazione online 4 feb 2020 
  9. Munster V, Feldmann F, Williamson B, et al: Respiratory disease and virus shedding in rhesus macaques inoculated with SARS-CoV-2. bioRxiv 10.1101/2020.03.21.001628. Disponibile all’indirizzo: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.21.001628v1.full.pdf.
  10. Williamson BN, Feldmann F, Schwarz B, et al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. bioRxiv PREPRINT doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166. Disponibile all’indirizzo: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.043166v1.full.pdf.
  11. Sheahan TP, Sims AC, Baric RS: Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 9(396): eaal3653, 2017. 
  12. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al: First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med 382:929-936, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001191 
  13. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al: Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19. New Eng J Med 10 aprile 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2007016. 
  14. National Institutes of Health: NIH clinical trial of remdesivir to treat covid-19 begins. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-remdesivir-treat-covid-19-begins. 25 febbraio 2020. Consultato il 13 maggio 2020.
  15. National Institutes of Health, National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID): NIH clinical trial Shows remdesivir accelerates recovery from advanced COVID-19.Apr 29. 2020. Disponibile all’indirizzo https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19. Consultato il 13 maggio 2020
  16. Wang Y, Zhang D, Du G, et al: Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Pubblicato online il 29 aprile 2020    https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)31022-9.pdf.
  17. Coppock K: Remdesivir demonstrates positive results in phase 3 trial for COVID-19. Pharmacy Times 29 aprile 2020. https://www.pharmacytimes.com/news/remdesivir-demonstrates-positive-results-in-phase-3-trial-for-covid-19
  18. Gilead Science: Gilead announces results from phase 3 trial of investigational antiviral remdesivir in patients with severe COVID-19. 29 aprile 2020 [comunicato stampa]. Disponibile all’indirizzo https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19
  19. Terry M: Gilead reports positive results from two trials of remdesivir for COVID-19. BioSpace 29 aprile 2020. Disponibile all’indirizzo https://www.biospace.com/article/gilead-s-remdesivir-appears-helpful-in-treating-covid-19/

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