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Aggiornamento Coronavirus 30 marzo

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08/04/2020 Matthew E Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine

 Homepage di risorse sul COVID-19

I conteggi aggiornati dei casi sono disponibili su diversi siti online:

Worldometer

World Health Organization

Johns Hopkins Coronavirus Resource Center

Navi da crociera (Moriarty LF, Plucinski MM, Marston BJ, et al. Public health responses to COVID-19 outbreaks on cruise ships -- Worldwide, February-March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 23 marzo 2020. doi: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6912e3):

Le navi da crociera sono spesso uno scenario di epidemie di malattie infettive a causa dell’ambiente chiuso e del frequente contatto tra viaggiatori di molti Paesi, nonché dell’equipaggio che viene trasferito tra le navi e delle popolazioni ad alto rischio (persone di età pari o superiore a 65 anni e che presentano comorbilità). Oltre 800 casi di infezione da COVID-19 si sono verificati nel corso di epidemie su navi da crociera, con casi di infezione acquisita in comunità secondaria correlati ai passeggeri di rientro dalla crociera. La trasmissione si è verificata in più crociere su diverse navi.

- Sulla Diamond Princess, il 17,9% delle persone infette presentava un’infezione asintomatica, cosa che potrebbe parzialmente spiegare l’elevato tasso di infezione tra i passeggeri e l’equipaggio della nave da crociera.

- L’RNA virale è stato rilevato fino a 17 giorni dopo lo sgombero delle cabine, ma prima della disinfezione dopo lo sbarco, su un gran numero di superfici nelle cabine di passeggeri sia sintomatici che asintomatici, sebbene non sia chiaro se l’RNA provenisse da virus vivi o morti; nel caso di virus vivi, le particelle virali sono teoricamente in grado di essere trasmesse. Sono necessari studi sulla trasmissibilità dei virus identificati su un gran numero di superfici, al fine di identificarli come possibili fonti di trasmissione.                                                             

- Sulla Grand Princess, i membri dell’equipaggio, che erano stati trasferiti tra navi, hanno probabilmente contratto l’infezione su una nave e in seguito hanno trasmesso il virus SARS-CoV-2 ai passeggeri e all’equipaggio di un’altra nave.

- I CDC hanno raccomandato che tutte le crociere vengano rinviate in tutto il mondo e le compagnie di crociera annuncino una sospensione temporanea delle operazioni durante la pandemia da virus COVID-19.

Farmaci:

Negli Stati Uniti non esistono farmaci, anticorpi o vaccini specifici per il trattamento dei pazienti con infezione da COVID-19 approvati dalla FDA. La gestione dei casi prevede terapie di supporto, tra cui l’ossigeno supplementare e il supporto ventilatorio meccanico quando indicato. Diversi farmaci approvati per altre indicazioni, nonché diversi farmaci sperimentali, sono in fase di studio in molte sperimentazioni cliniche in corso a livello mondiale (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-options.html).

            - Remdesivir (RDV) è un farmaco antivirale EV ad ampio spettro sperimentale. RDV è un analogo nucleosidico che inibisce la RNA polimerasi e la replicazione virale. Presenta attività in vitro contro il virus SARS-CoV-2 e attività in vitro e in vivo contro i coronavirus correlati. L’RDV è stato impiegato per uso compassionevole (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001191) in base al peggioramento dello stato clinico del paziente. L’RDV è attualmente allo studio in ampie sperimentazioni randomizzate controllate in tutto il mondo, per determinarne la sicurezza e l’efficacia, e in alcuni pazienti viene inoltre impiegato per uso compassionevole, non controllato (https://rdvcu.gilead.com/).

            - Favipiravir, un altro inibitore dell’RNA polimerasi ad ampio spettro approvato per l’uso in Giappone per il trattamento dell’influenza, è attualmente oggetto di studi clinici volti a valutarne l’efficacia e la sicurezza nel trattamento dell’infezione da COVID-19 in Cina (https://www.jstage.jst.go.jp/article/ddt/14/1/14_2020.01012/_pdf/-char/en).

            - La clorochina è un farmaco orale usato per il trattamento e la chemioprofilassi della malaria e l’idrossiclorochina si utilizza per il trattamento dell’artrite reumatoide, del lupus eritematoso sistemico e della porfiria cutanea tarda. Dato che questi farmaci aumentano il pH del fagolisosoma intracellulare e consentono alla doxiciclina di esercitare un’attività battericida contro la Coxiella burnetii, responsabile della febbre Q, l’idrossiclorochina viene utilizzata in combinazione con la doxiciclina nel trattamento dell’endocardite della febbre Q. Sia la clorochina che l’idrossiclorochina presentano attività in vitro contro i virus SARS-CoV, SARS-CoV-2 e altri coronavirus; l’idrossiclorochina ha una potenza relativamente maggiore contro SARS-CoV-2 (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-options.html). Uno studio cinese ha segnalato che il trattamento con clorochina dei pazienti con infezione da COVID-19 era clinicamente e virologicamente efficace rispetto a un gruppo di confronto e la clorochina è stata aggiunta come antivirale raccomandato per il trattamento dell’infezione da COVID-19 in Cina (https://www.unboundmedicine.com/medline/citation/32074550/full_citation). Un limitato studio in Francia ha segnalato che l’idrossiclorochina in monoterapia o in combinazione con azitromicina ha ridotto il rilevamento dell’RNA del SARS-CoV-2 nei campioni prelevati dalle vie respiratorie superiori rispetto a un gruppo di controllo non randomizzato, ma non ha valutato il beneficio clinico (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996?via%3Dihub). Sia la clorochina che l’idrossiclorochina sono state ben tollerate nei pazienti con infezione da COVID-19, sebbene entrambe possano prolungare l’intervallo QT. Sulla base di limitati dati clinici in vitro e aneddotici, in diversi Paesi la clorochina o l’idrossiclorochina sono attualmente raccomandate per il trattamento dei pazienti ricoverati per infezione da COVID-19. Negli Stati Uniti sono previste diverse sperimentazioni cliniche sull’idrossiclorochina per la profilassi o il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2.  Ulteriori informazioni sulle sperimentazioni sono disponibili all’indirizzo Web https://clinicaltrials.gov. Nel frattempo, diversi Stati statunitensi hanno emesso restrizioni sulla prescrizione di questi farmaci, dato che apparentemente i medici prescrivono i farmaci per se stessi o i loro familiari.

            - In una sperimentazione clinica condotta in Cina, il farmaco per l’HIV lopinavir-ritonavir (Kaletra) non si è dimostrato promettente per il trattamento dei pazienti con infezione da COVID-19 ricoverati per polmonite (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282). Questa sperimentazione aveva bassa potenza e, secondo quanto riferito, lopinavir-ritonavir viene attualmente valutato in uno studio dell’Organizzazione Mondiale della Sanità.

Immunoterapia: l’immunoterapia passiva con sieri provenienti da pazienti convalescenti è stata usata nelle epidemie di SARS, MERS e COVID-19 e segnalazioni aneddotiche suggeriscono che tali sieri possono conferire protezione e ridurre la carica virale (https://www.jci.org/articles/view/138003). Stando al Governatore, lo Stato di New York inizierà a trattare i soggetti infetti con plasma ottenuto da pazienti guariti ( https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/investigational-covid-19-convalescent-plasma-emergency-inds). Tuttavia, l’efficacia del plasma di convalescenti studiato in precedenti epidemie di infezioni respiratorie virali non è chiara, in quanto mancavano gruppi di controllo adeguati e potrebbero avere contribuito altri fattori, quali la gravità della malattia e la presenza di comorbilità, il momento in cui il plasma di convalescenti è stato somministrato durante il decorso della malattia, il titolo di anticorpi neutralizzanti somministrato e l’effetto di altri trattamenti concomitanti.

L’interleuchina-6 può svolgere un ruolo nell’induzione di una risposta infiammatoria iperattiva (“tempesta citochinica”) nei polmoni di pazienti con infezione da COVID-19 che sviluppano una sindrome da distress respiratorio acuto. Sarilumab, un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce la via IL-6 legandosi al recettore IL-6 e bloccandolo, sarà oggetto di una sperimentazione clinica su pazienti con infezione grave da COVID-19 ricoverati. Tocilizumab, un altro inibitore di IL-6, utilizzato in Cina per il trattamento di 21 pazienti con infezione grave da COVID-19 producendo un miglioramento dell’ossigenazione e di altri esiti clinici, sarà anche oggetto di una sperimentazione clinica randomizzata in doppio cieco su pazienti con polmonite grave da COVID-19 (https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-oks-launch-of-phase-iii--tocilizumab-trial-for-covid19-pneumonia).

Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e farmaci bloccanti del recettore: i coronavirus patogeni per l’uomo SARS-CoV e SARS-CoV-2 si legano a un recettore, l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), espresso dalle cellule epiteliali polmonari e intestinali, e dalle cellule endoteliali vascolari (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/path.1570). L’espressione di ACE2 è aumentata nei pazienti con diabete di tipo 1 o 2, o con ipertensione trattati con inibitori dell’ACE (ad es.: ramipril, captopril, enalapril, lisinopril) o bloccanti del recettore di tipo I dell’angiotensina II (ARB; ad es.: candesartan, valsartan, losartan; https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)11306-8/fulltext). L’ACE2 è inoltre aumentato in maniera significativa dai tiazolidinedioni e dall’ibuprofene. Questi dati suggeriscono che il trattamento con inibitori dell’ACE o ARB e perfino con ibuprofene, che aumentano l’espressione di ACE2, potrebbe facilitare l’infezione da COVID-19 e aumentare il rischio di sviluppare un’infezione grave. A causa della frequenza con cui questi farmaci vengono utilizzati nella gestione del diabete e dell’ipertensione, la conferma di queste osservazioni è fondamentale. 

Tre associazioni professionali di cardiologia americane, l’American Heart Association (AHA), l’American College of Cardiology (ACC) e la Heart Failure Society of America (HFSA), nonché l’Associazione europea di cardiologia (European Society of Cardiology, ESC), l’Associazione europea per l’ipertensione, la Canadian Cardiovascular Society e la International Society of Hypertension hanno emesso dichiarazioni che sollecitano la continuazione degli antagonisti del sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS) nei pazienti, nonostante le preoccupazioni teoriche riguardo all’eventuale peggioramento degli esiti in caso di infezione da COVID-19 dovuto al loro impiego.

Il virus SARS-CoV-2 può legarsi ai recettori ACE2 sulle cellule endoteliali e causare danni ai vasi sanguigni del microcircolo, determinando una coagulopatia intravascolare disseminata (CID) e livelli elevati di D-dimero (https://www.practiceupdate.com/content/abnormal-coagulation-parameters-and-poor-prognosis-in-patients-with-covid-19/97218).

Analisi diagnostiche:

Le analisi diagnostiche per la presenza di RNA virale sono fondamentali per il monitoraggio della diffusione del virus COVID-19, per le informazioni sulla gestione dei casi e per il controllo della trasmissione. Sebbene la misura in cui l’infezione asintomatica contribuisca alla trasmissione non sia chiara, apparentemente i cinesi hanno rilasciato dati che documentano che fino a un terzo dei soggetti risultati positivi alle analisi per il virus erano asintomatici o manifestavano una sintomatologia tardiva (https://www.dw.com/en/up-to-30-of-coronavirus-cases-asymptomatic/a-52900988). Analogamente, tra i pazienti giapponesi evacuati da Wuhan, il 30,8% era asintomatico (https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(20)30139-9/pdf). In Cina i portatori asintomatici non sono conteggiati come casi confermati, ma vengono comunque messi in isolamento. La Corea del Sud, invece di un isolamento a livello nazionale, ha istituito un ampio screening per presenza di SARS-CoV-2, coloro che risultano positivi alle analisi sono classificati come casi confermati, indipendentemente dal fatto che manifestino sintomi o meno, e vengono messi in isolamento. Negli Stati Uniti vengono sottoposti ad analisi solo i soggetti sintomatici. Data l’assenza di un ampio screening negli Stati Uniti, chiunque risieda in comunità in cui è presente una vasta diffusione da persona a persona si presume essere contagioso, che sia sintomatico o meno, e viene incoraggiato a restare in casa, fatta eccezione per coloro che sono impegnati in servizi essenziali, e a mantenere la distanza di sicurezza (circa 2 metri) dagli altri quando si trova all’aperto.

Le autorità regolatorie statunitensi nelle ultime settimane hanno approvato l’analisi PCR (reazione a catena della polimerasi) sviluppata da ospedali e laboratori commerciali. I campioni dei pazienti devono quindi essere inviati a una struttura di analisi spesso geograficamente distante, in cui le analisi vengono eseguite in lotti nell’arco di ore con i risultati disponibili qualche giorno dopo. È stato approvato un servizio di analisi che può analizzare diversi campioni di pazienti alla volta in dispositivi già utilizzati in molti ambiti sanitari e fornire i risultati in soli 45 minuti (https://www.statnews.com/2020/03/21/coronavirus-test-returns-results-in-45-minutes/). Negli Stati Uniti vengono istituiti con frequenza crescente centri di analisi “drive-in”, come quelli della Corea del Sud. Per l’analisi sono richiesti l’appuntamento con la relativa prescrizione medica, un documento di identità con fotografia e la tessera assicurativa, e i risultati delle analisi sono disponibili in circa una settimana.

nel Regno Unito si sta valutando un prick test che rileva la presenza di anticorpi nel sangue umano entro 10-15 minuti; può rilevare se l’infezione è stata contratta in precedenza, ma non indica se il virus SARS-CoV-2 è attualmente presente (https://www.theguardian.com/world/2020/mar/25/uk-coronavirus-mass-home-testing-to-be-made-available-within-days). Per comprendere l’entità dell’infezione asintomatica nella popolazione, sono necessari studi di sieroprevalenza su larga scala condotti in modo sistematico.

Carenza di letti e attrezzature negli ospedali:

Si stima che il 15% dei pazienti con infezione da COVID-19 richiederà il ricovero e un altro 5% manifesterà una malattia grave che richiede il ricovero in UTI e probabilmente la ventilazione meccanica. Eccetto qualora la curva epidemica degli individui infetti si appiattisca nell’arco di un periodo molto prolungato, probabilmente vi sarà carenza di letti ospedalieri, letti UTI, ventilatori e altri materiali, oltre a una carenza di forza lavoro medica, tra cui terapisti respiratori e infermieri di terapia intensiva, che si ammaleranno o verranno messi in quarantena. Gli ospedali rurali e di dimensioni limitate, dotati di spazio, materiali e personale in quantità molto inferiore, saranno interessati in modo sproporzionato. Anche gli interventi diagnostici, terapeutici e preventivi saranno scarsi. Le misure di salute pubblica note per ridurre la trasmissione virale, come il restare in casa, il mantenersi a distanza dagli altri, il galateo della tosse e l’igiene delle mani, possono rendere la carenza di risorse meno grave, riducendo il divario tra le necessità mediche e la fornitura disponibile. 

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