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Diarrea da Clostridioides (precedentemente Clostridium) difficile

(Colite pseudomembranosa)

Di

Larry M. Bush

, MD, FACP, Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University;


Maria T. Vazquez-Pertejo

, MD, FCAP, Wellington Regional Medical Center

Ultima modifica dei contenuti set 2019
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Le tossine prodotte da ceppi di Clostridioides difficile nel tratto gastrointestinale provocano la colite pseudomembranosa, tipicamente dopo terapia antibiotica. I sintomi sono diarrea, talora ematica, che raramente progredisce verso la sepsi e l'addome acuto. La diagnosi viene posta mediante l'identificazione della tossina di C. difficile nelle feci. Il trattamento di prima linea è con vancomicina o fidaxomicina orale.

C. difficile è la causa più comune di colite associata ad antibiotici e tipicamente ha origine nosocomiale, ma i casi non nosocomiali sono in aumento. La diarrea indotta da C. difficile si verifica in una quota che va fino all'8% dei pazienti ospedalizzati ed è responsabile del 20-30% dei casi di diarrea nosocomiale.

I fattori di rischio per la diarrea indotta da C. difficile comprendono

  • Estremi di età

  • Degenza ospedaliera prolungata

  • Vivere in una casa di cura

  • Grave malattia di base

  • Utilizzo di inibitori della pompa protonica e antagonisti dei recettori H2

C. difficile è trasportato asintomaticamente dal 15 al 70% dei neonati, dal 3 all'8% degli adulti sani e, forse, nel 20% degli adulti ospedalizzati (di più nelle strutture di assistenza a lungo termine) ed è diffuso nell'ambiente (p. es., suolo, acqua, animali domestici). La malattia può seguire sovracrescita di microrganismi endogeni di C. difficile nell'intestino o di infezione da una sorgente esterna. Il personale sanitario è spesso la fonte di trasmissione.

Un ceppo più virulento, BI/NAP1/027 (binary/North American pulsed-field type 1 [NAP1]/ribotype 027), è divenuto di primaria importanza in caso di focolai ospedalieri. Questo ceppo produce sostanzialmente più tossina, causa una malattia più grave con una maggiore probabilità di recidiva, è più trasmissibile e non risponde neanche alla terapia antibiotica.

Fisiopatologia

Le alterazioni della flora gastrointestinale provocate dagli antibiotici sono il più importante fattore predisponente. Sebbene la maggior parte degli antibiotici sia stata implicata, i seguenti rappresentano il rischio più elevato:

  • Cefalosporine (in particolare di terza generazione)

  • Penicilline (in particolare ampicillina e amoxicillina)

  • Clindamicina

  • Fluorochinoloni

La colite C. difficile indotta può anche seguire l'uso di certi farmaci antineoplastici.

Il microrganismo secerne sia una citotossina sia un'enterotossina, in genere denominate tossine A e B. Tuttavia, non tutti i ceppi di C. difficile producono tossine, e alcuni soggetti sono portatori asintomatici dei ceppi produttori di tossina. Il principale effetto della tossina è sul colon, che secerne liquido e sviluppa caratteristiche pseudomembrane, placche isolate giallo-biancastre che sono facilmente dislocabili. Le placche possono confluire nei casi gravi.

Il megacolon tossico, che si sviluppa raramente, è in qualche modo più probabile dopo l'uso di farmaci che inibiscono la motilità intestinale. Molto raramente si verifica una disseminazione tissutale limitata, così come la sepsi e l'addome acuto. L'artrite reattiva è un evento che può verificarsi raramente dopo una diarrea C. difficile indotta.

Sintomatologia

I sintomi della diarrea indotta da C. difficile tipicamente iniziano 5-10 giorni dopo aver iniziato gli antibiotici ma possono verificarsi anche il primo giorno o fino a 2 mesi più tardi. La diarrea può essere lieve e semiformata, frequente e acquosa o talvolta sanguinosa. Crampi o dolore sono frequenti, ma nausea e vomito sono rari. L'addome può essere discretamente dolente.

I pazienti con colite tossica (colite fulminante) lamentano maggior dolore e appaiono molto malati, con tachicardia e distensione addominale e dolenzia. Se si verifica una perforazione del colon, sono presenti segni peritoneali.

Diagnosi

  • Dosaggio di feci per l'antigene glutammato deidrogenasi e tossina di C. difficile e test PCR (reazione a catena della polimerasi) per il gene della tossina

  • A volte sigmoidoscopia

La diagnosi di diarrea indotta da C. difficile deve essere sospettata in ogni paziente che sviluppa diarrea entro 2 mesi dall'uso di antibiotici o 72 h dal ricovero ospedaliero.

L'antigene glutammato deidrogenasi è prodotto da tutti i ceppi di C. difficile. Il test di immunoassorbimento enzimatico per l'antigene (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay) è sensibile e si può eseguire molto rapidamente. Tuttavia, un test positivo indica solo la presenza del microrganismo, e non la sua tossicità (1).

Si possono anche eseguire rapidamente i test per le tossine usando l'immunoassorbimento enzimatico (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay), che sono molto specifici per la malattia attiva ma non sono particolarmente sensibili, quindi vi è un numero significativo di risultati falsi negativi.

Il test di amplificazione degli acidi nucleici, che utilizza la reazione a catena della polimerasi per testare il gene della tossina, è molto sensibile per i ceppi tossigeni, ma non può dire se stiano attivamente producendo tossina. Questo test spesso rimane positivo dopo un trattamento di successo, quindi può essere difficile da interpretare in pazienti con malattia nota in precedenza.

A causa del possibile stato di portatore, il test si esegue, solitamente, solo su pazienti sintomatici (ossia, quelli con feci liquide multiple). A causa delle caratteristiche del test, molti di questi test (o tutti) si eseguono, di solito, in sequenza o contemporaneamente. Una delle strategie è quella di eseguire prima i test per l'enzima della glutammato deidrogenasi e per la tossina. Se questi sono concordanti (ossia, entrambi positivi o entrambi negativi), la malattia si considera confermata o esclusa. I risultati discordanti dei test (ossia, uno positivo, uno negativo) si risolvono sulla base dei risultati dei test di amplificazione degli acidi nucleici.

Generalmente è sufficiente un unico campione di feci, ma campioni ripetuti devono essere inviati quando il sospetto è forte e il primo campione risulta negativo. I leucociti fecali sono spesso presenti ma non sono specifici.

Si deve effettuare una sigmoidoscopia, che può confermare la presenza di pseudomembrane, se i pazienti hanno ileo o se i saggi tossinici non sono diagnostici.

RX addominale, TC o entrambe sono solitamente utili in caso di sospetta colite fulminante, perforazione o megacolon.

Riferimento di diagnosi

  • 1. Solomon DA, Milner, Jr, DA: ID Learning Unit: Understanding and interpreting testing for Clostridium difficile. Open Forum Infect Dis 1(1):ofu007, 2014. doi: 10.1093/ofid/ofu007.

Trattamento

  • Vancomicina orale o fidaxomicina orale

Il metronidazolo non è più raccomandato come terapia di prima linea per la diarrea indotta da C. difficile. Tuttavia, si può utilizzare il metronidazolo per via orale se la vancomicina o la fidaxomicina non sono disponibili.

Viene utilizzata vancomicina 125-500 mg ogni 6 h per 10 giorni quando è presente una malattia grave (conta dei globuli bianchi > 15 000/mcL [15 × 109/L] e/o della creatinina > 1,5 volte la baseline).

In casi eccezionali, la vancomicina può essere somministrata tramite clistere; il dosaggio è simile a quello della vancomicina orale.

La fidaxomicina 200 mg ogni 12 h per 10 giorni è un'alternativa; diminuisce il rischio di recidiva più della vancomicina.

Se vengono utilizzati antibiotici potenzialmente causali, devono essere interrotti il prima possibile, oppure i pazienti devono passare a un regime antibiotico meno probabile che possa causare diarrea indotta da C. difficile.

Resina colestiramina, Saccharomyces boulardii lievito e probiotici non sono stati dimostrati utili ma vengono aggiunti frequentemente.

La nitazoxanide 500 mg per via orale ogni 12 h sembra essere paragonabile alla vancomicina 125 mg per via orale, ma non è comunemente usata negli Stati Uniti.

Un piccolo numero di pazienti richiede la colectomia totale per ottenere la guarigione.

Trattamento delle recidive

La diarrea indotta da C. difficile ricorre nel 15-20% dei pazienti, in genere entro poche settimane dall'interruzione del trattamento. La ricorrenza è spesso il risultato di reinfezione (con lo stesso ceppo o con un ceppo diverso), ma in alcuni casi può coinvolgere spore persistenti dall'infezione iniziale. Le prime recidive sono trattate con lo stesso regime dell'episodio primario. Per le recidive multiple, la vancomicina 125 mg per via orale ogni 6 h viene somministrata e rastremata per diverse settimane, seguita da rifaximina 400 mg per via orale 2 volte/die per 14 giorni. La fidaxomicina 200 mg per via orale 2 volte/die per 14 giorni è un'altra opzione.

L'infusione di feci da un donatore (trapianto fecale) aumenta la probabilità di risoluzione nei pazienti che hanno frequenti ricorrenze gravi; presumibilmente, il meccanismo è ripristino del normale microbiota fecale. Sono utilizzati circa 200 a 300 mL di feci di donatori; i donatori sono testati per patogeni enterici e sistemici. Le feci possono essere infuse con sondino naso-duodenale, con un colonscopio o con un clistere; il metodo ottimale non è stato determinato ancora.

Un anticorpo monoclonale umano, il bezlotoxumab 10 mg/kg EV, somministrato una volta, si lega e neutralizza la tossina B del C. difficile; può essere usato per la prevenzione delle recidive di diarrea indotta da C. difficile.

Prevenzione della diffusione

Misure di controllo delle infezioni sono di vitale importanza per ridurre la diffusione di C. difficile tra i pazienti e gli operatori sanitari.

Punti chiave

  • La terapia antibiotica può causare una sovracrescita intestinale eccessiva del C. difficile tossina-secernente con conseguente colite pseudomembranosa che può essere grave e difficile da curare.

  • Le cefalosporine (soprattutto quelle di 3a generazione), le penicilline, la clindamicina e i fluorochinoloni comportano il più alto rischio di infezione.

  • Diagnosticare utilizzando un test delle feci per l'antigene e tossina di C. difficile e talvolta PCR (reazione a catena della polimerasi) per il gene della tossina.

  • Trattare la malattia grave con vancomicina orale o fidaxomicina.

  • La recidiva è frequente; ritrattare con antibiotici e prendere in considerazione il trapianto fecale per recidive refrattarie o gravi.

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