La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A (MEN 2A) è una sindrome autosomica dominante caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, iperplasia delle paratiroidi o adenomi (che causano iperparatiroidismo), e occasionalmente da amiloidosi cutanea lichenoide. Le caratteristiche cliniche dipendono dagli elementi ghiandolari interessati. Il carcinoma midollare familiare della tiroide è una variante distinta di neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A. La diagnosi è confermata dal test genetico. I test ormonali e radiologici aiutano nel localizzare le masse tumorali, che vengono rimosse chirurgicamente quando è possibile.
(Vedi anche Panoramica sulle neoplasie endocrine multiple.)
Mutazioni nel proto-oncogene RET sul cromosoma 10 sono state identificate nella neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A, nella neoplasia endocrina multipla di tipo 2B e nel carcinoma midollare familiare tiroideo. La proteina RET è un recettore tirosin-chinasi; la neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A e le mutazioni che inducono carcinoma midollare familiare tiroideo causano l'attivazione di determinate vie intracellulari.
Sintomatologia della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A
Le caratteristiche cliniche dipendono dal tipo di tumore presente (vedi tabella Condizioni associate con sindromi da neoplasia endocrina multipla).
Tiroide
Pressoché tutti i pazienti presentano un carcinoma midollare della tiroide. Il tumore generalmente si sviluppa durante l'infanzia e inizia con un'iperplasia delle cellule parafollicolari C della tiroide. I tumori sono spesso multicentrici.
Surrene
Il feocromocitoma solitamente si origina dalle ghiandole surrenali. Il feocromocitoma si verifica nel 40-50% dei soggetti affetti da una neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A. Diversamente dal feocromocitoma sporadico, il tipo familiare, nell'ambito della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A, inizia con un'iperplasia midollare surrenalica ed è multicentrico e bilaterale in > 50% dei casi. I feocromocitomi a localizzazione extrasurrenalica sono rari. I feocromocitomi sono quasi sempre benigni, ma alcuni tendono a recidivare localmente e hanno una significativa morbilità e mortalità.
I feocromocitomi che si sviluppano nell'ambito di una neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A (e neoplasia endocrina multipla di tipo 2B), di solito producono adrenalina in quantità sproporzionata rispetto alla noradrenalina, in contrasto con i casi sporadici.
La crisi ipertensiva secondaria al feocromocitoma è un sintomo comune. Nei pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A con feocromocitoma, l'ipertensione di solito è più parossistica che persistente, al contrario di quanto avviene di solito nei casi sporadici. I pazienti con feocromocitoma possono avere palpitazioni parossistiche, inquietudine, cefalea o sudorazione; molti sono asintomatici.
Paratiroide
Il 10-20% dei pazienti manifesta iperparatiroidismo (che può essere presente da molto tempo), con ipercalcemia, nefrolitiasi, nefrocalcinosi o insufficienza renale. L'iperparatiroidismo è spesso sostenuto dal coinvolgimento di più ghiandole che possono presentare iperplasia diffusa o adenomi multipli e da alterazioni paratiroidee che possono essere di lieve entità nella neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A.
Altre manifestazioni
In alcune neoplasie multiendocrine (MEN o NEM) di tipo 2A familiari è presente nella regione interscapolare o sulle superfici estensorie un'amiloidosi cutanea lichenoide, pruriginosa, desquamante con papule. La malattia di Hirschsprung è presente nel 2-5% dei pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A.
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Diagnosi della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A
Calcitonina sierica per il carcinoma midollare della tiroide
Calcio sierico, calcio urinario delle 24 h e paratormone per l'iperparatiroidismo
Livelli di metanefrine plasmatiche libere o di catecolamine e metanefrine urinarie per il feocromocitoma
Ecografia del collo, con immaging supplementare se necessario
Localizzazione del feocromocitoma con RM o TC
Test genetici
La calcitonina sierica è un buon marker per la presenza di carcinoma midollare della tiroide e può anche essere utilizzata come biomarker per seguire la risposta e/o la progressione della malattia.
L'iperparatiroidismo viene diagnosticato mediante il rilievo di ipercalcemia, ipofosfatemia e dell'aumento del livello di paratormone.
Siccome il feocromocitoma può essere asintomatico, la sua esclusione può essere difficile. I test più sensibili sono le misurazioni delle metanefrine libere plasmatiche o delle catecolamine urinarie e delle metanefrine frazionate (particolarmente l'adrenalina).
L'imaging del collo per la localizzazione di masse all'interno della tiroide e delle ghiandole paratiroidi deve iniziare con un'ecografia seguita da TC, RM o scintigrafia radioisotopica, se necessario. La TC o la RM sono utili ai fini della localizzazione del feocromocitoma o dell'accertamento della presenza di lesioni bilaterali.
Molti casi sono identificati durante lo screening dei familiari di casi noti. La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A va sospettata nei pazienti con feocromocitoma bilaterale o che presentano almeno 2 delle sue tipiche manifestazioni endocrine. La diagnosi può essere confermata dal test genetico. Anche se solo il 25% dei casi di carcinoma midollare della tiroide è familiare, i test genetici devono essere eseguiti in tutti i pazienti con carcinoma midollare della tiroide. Le mutazioni di RET si riscontrano praticamente in tutti i pazienti con carcinoma midollare della tiroide familiare, ma hanno un'incidenza che va fino a circa il 7% nei casi apparentemente sporadici (1).
Screening genetico
Lo screening genetico dei familiari dei pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A è il test diagnostico di scelta; la disponibilità di tali test ha reso obsoleto lo screening biochimico prima impiegato per il carcinoma midollare tiroideo. La specifica mutazione del gene RET preannuncia anche caratteristiche fenotipiche come l'aggressività del carcinoma midollare della tiroide e la presenza di altre endocrinopatie, quindi è importante nella gestione clinica; tuttavia, altri fattori, come l'età avanzata all'esordio e lo stadio tumorale più elevato al momento della diagnosi, possono essere più predittivi dell'aggressività della malattia (2).
La diagnosi genetica preimpianto e prelievi dei villi coriali o l'amniocentesi sono stati utilizzati per la diagnosi prenatale.
Nei pazienti con familiari affetti, lo screening annuale per iperparatiroidismo e feocromocitoma deve iniziare nell'adolescenza (a 11 anni per le famiglie con varianti ad alto rischio e a 16 anni per quelli con varianti a rischio moderato) e continuare indefinitamente. Lo screening per l'iperparatiroidismo implica la misurazione dei livelli del calcio sierico. Lo screening per il feocromocitoma comprende la ricerca anamnestica dei sintomi, la conta delle pulsazioni e della pressione arteriosa e le analisi di laboratorio.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al: American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 25(6):567–610, 2015.
2. Voss RK, Feng L, Lee JE, et al: Medullary thyroid carcinoma in MEN2A: ATA moderate- or high-risk RET mutations do not predict disease aggressiveness. J Clin Endocrinol Metab 102(8):2807–2813, 2017.
Trattamento della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2A
Asportazione chirurgica di tumori identificati
Tiroidectomia profilattica
In un paziente che si presenta con un feocromocitoma e con un contemporaneo carcinoma midollare della tiroide o un iperparatiroidismo, il feocromocitoma deve essere rimosso per primo; anche se asintomatico, perché esso accresce notevolmente il rischio durante gli altri interventi chirurgici (1). I pazienti sottoposti a resezione di un feocromocitoma devono ricevere un adeguato blocco alfa (utilizzando in genere la fenossibenzamina, la doxazosina o la prazosina) prima dell'intervento chirurgico. L'adrenalectomia laparoscopica, che ha una morbilità inferiore, è preferibile alla laparotomia aperta. Poiché i feocromocitomi bilaterali sono comuni, la chirurgia a risparmio surrenalico può essere appropriata in alcuni pazienti (2).
La chirurgia per il carcinoma midollare della tiroide deve comprendere la tiroidectomia totale e la dissezione dei linfonodi del compartimento centrale, con ulteriore dissezione dei linfonodi se indicata sulla base dell'imaging preoperatorio. La valutazione post-chirurgica per la malattia residua o ricorrente deve comprendere la misurazione della calcitonina sierica e l'imaging con ecografia del collo e, quando indicato, TC o RM del collo e del torace, scintigrafia ossea o PET (positron emission tomography).
Una volta che il carcinoma midollare della tiroide ha metastatizzato, gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI), tra cui selpercatinib, cabozantinib e vandetanib, possono allungare la sopravvivenza. Gli studi clinici di altri inibitori della tirosin-chinasi (TKI) per il carcinoma midollare della tiroide metastatico sono in corso (3). La chemioterapia citotossica e la radioterapia sono in gran parte inefficaci nel prolungare la sopravvivenza, ma possono rallentare la progressione della malattia. La radioterapia a fascio esterno adiuvante postoperatoria deve essere considerata nei pazienti ad alto rischio di recidiva locale e in quelli a rischio di ostruzione delle vie aeree. Alcuni studi hanno dimostrato l'allungamento della sopravvivenza con immunoterapia (p. es., i vaccini tumorali derivati o cellule tumorali transfettanti) e radioimmunoterapia (p. es., gli anticorpi monoclonali radiomarcati).
Quando i test genetici identificano un bambino come portatore di una mutazione RET, è consigliata la tiroidectomia profilattica. A seconda della particolare mutazione, può essere indicata la tiroidectomia profilattica fin dai primi mesi di vita. Il carcinoma midollare della tiroide può essere curato o prevenuto mediante tiroidectomia precoce. Vi è una correlazione genotipo-fenotipo nei pazienti con mutazioni di RET che possono fornire informazioni sull'età di insorgenza e sul decorso clinico del carcinoma midollare della tiroide e questo impatta i momenti dell'intervento chirurgico per un bambino affetto.
Il disagio psicologico sembra essere comune e cronico nei pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 2. I fattori contribuenti comprendono una bassa quantità di informazioni sulla malattia, avere figli con la mutazione, il numero di interventi chirurgici e la presenza di comorbilità; si raccomanda una valutazione psicologica per identificare e trattare gli individui affetti (4).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Wells SA Jr: Advances in the management of MEN2: From improved surgical and medical treatment to novel kinase inhibitors. Endocr Relat Cancer 25:T1–T13, 2018.
2. Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study. Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.
3. Okafor C, Hogan J, Raygada M, et al: Update on Targeted Therapy in Medullary Thyroid Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 12:708949, 2021. doi:10.3389/fendo.2021.708949
4. Rodrigues KC, Toledo RA, Coutinho FL, et al: Assessment of depression, anxiety, quality of life, and coping in long-standing multiple endocrine neoplasia type 2 patients. Thyroid 27(5):693–706, 2017.
Punti chiave
La maggior parte dei pazienti con neoplasia endocrina multipla di tipo 2A presenta un carcinoma midollare tiroideo, che ha esordio solitamente nell'età giovanile.
Altre manifestazioni sono quelle dovute all'eccesso di ormone, in particolare a causa dell'ipertensione da feocromocitoma e ipercalcemia da iperparatiroidismo.
I pazienti devono eseguire test genetici per mutazioni del proto-oncogene RET e valutazione clinica per altri tumori della sindrome.
I tumori sono asportati quando possibile, a partire dal feocromocitoma.
È raccomandata la tiroidectomia profilattica; i momenti dell'intervento possono essere influenzati dalla specifica mutazione.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Saravana-Bawan B, Pasternak JD. Multiple endocrine neoplasia 2: an overview. Ther Adv Chronic Dis 2022;13:20406223221079246. Pubblicato il 25/02/22. doi:10.1177/20406223221079246
