Le sindromi da deficit polighiandolari sono caratterizzate dall'insufficienza funzionale simultanea o sequenziale di varie ghiandole endocrine, provocata da una causa frequente. L'eziologia è il più delle volte di natura autoimmune. La categorizzazione dipende dalla combinazione dei diversi deficit, che ricadono in 1 di 3 tipi. La diagnosi richiede il dosaggio dei livelli ormonali e degli autoanticorpi contro le ghiandole endocrine interessate. Il trattamento comprende la sostituzione degli ormoni deficitari, e talvolta uso di immunosoppressori.
Eziologia delle sindromi da deficit polighiandolari
L'eziologia è il più delle volte di natura autoimmune. I fattori di rischio per lo sviluppo dell'autoimmunità comprendono
Fattori genetici
Cause ambientali
Medications (farmaci e cure)
I fattori genetici sono la mutazione del gene AIRE, che è eziologica nel tipo 1, e alcuni sottotipi HLA, che sono importanti nello sviluppo dei tipi 2 e 3.
I fattori ambientali scatenanti includono infezioni virali, componenti dietetici e altri tipi di esposizioni finora sconosciute.
Gli inibitori del punto di controllo immunitario, che sono utilizzati per trattare alcuni tipi di cancro e sono associati a malattia endocrina autoimmune, tra cui ipofisite, malattia della tiroide, insufficienza surrenalica primaria e diabete mellito di tipo 1, sono un fattore scatenante.
Fisiopatologia delle sindromi da deficit polighiandolari
La reazione autoimmune di base coinvolge gli anticorpi contro i tessuti endocrini, l'immunità cellulo-mediata, o entrambi, e provoca infiammazione, infiltrazione linfocitaria, e distruzione parziale o totale della ghiandola. Viene coinvolta più di una ghiandola endocrina sebbene le manifestazioni cliniche non siano sempre simultanee. La reazione autoimmune e la disfunzione del sistema immunitario che si associa possono estendere il danno a tessuti non endocrini.
Classificazione delle sindromi da deficit polighiandolari
Sono stati descritti tre modelli di insufficienza dell'autoimmunità nella sindrome da carenza polighiandolare (vedi tabella Caratteristiche delle sindromi da deficit polighiandolari), che probabilmente rispecchiano la presenza di anomalie autoimmuni differenti. Alcuni esperti combinano il tipo 2 e il tipo 3 in un unico gruppo. La prevalenza del tipo 2 è di circa 1 per 1000 mentre il tipo 1 si verifica in circa 1 per 100 000 (1).
Deficit polighiandolare di tipo 1
Il deficit polighiandolare di tipo 1, noto anche come distrofia ectodermica poliendocrinopatia candidiasica autoimmune, di solito esordisce durante l'infanzia. È causata da mutazioni nel gene AIRE ed è ereditata con un modello autosomico recessivo. Si evidenzia dalla presenza di ≥ 2 dei seguenti:
Insufficienza surrenalica (morbo di Addison)
La candidosi è il più delle volte il sintomo iniziale, e compare per lo più in pazienti < 5 anni. Successivamente compare l'ipoparatiroidismo, solitamente in pazienti < 10 anni. Infine compare insufficienza surrenalica in pazienti < 15 anni. Continua la comparsa di disturbi endocrini e non endocrini concomitanti (vedi tabella Caratteristiche delle sindromi da deficit polighiandolari), almeno fino a quando i pazienti hanno circa 40 anni.
Deficit polighiandolare di tipo 2
Il deficit polighiandolare di tipo 2, anche conosciuto come sindrome di Schmidt, di solito compare negli adulti; il picco di incidenza è a 30 anni. Compare 3 volte di più nelle donne. È associato ad alcuni genotipi dell'antigene leucocitario umano e presenta un'ereditarietà poligenica. Si manifesta tipicamente con i seguenti:
Diabete mellito di tipo 1 (eziologia autoimmune)
Caratteristiche più rare possono anche essere presenti (vedi tabella Caratteristiche delle sindromi da deficit polighiandolari).
Deficit polighiandolare di tipo 3
Il tipo 3 è un'insufficienza ghiandolare che di solito si verifica negli adulti, in particolare nelle donne di mezza età. Essa è anche associata ad alcuni genotipi HLA e presenta un'ereditarietà poligenica. Essa è caratterizzata da
Almeno uno tra una serie di altri disturbi (vedi tabella Caratteristiche delle sindromi da deficit polighiandolari)
Il tipo 3 non coinvolge la corteccia surrenale.
Riferimenti relativi alla classificazione
1. Husebye ES, Anderson MS, Kampe O: Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 378:1132–1141, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1713301
Sintomatologia delle sindromi da deficit polighiandolari
Il quadro clinico di pazienti con sindromi da deficit polighiandolari è la somma delle singole carenze endocrine e dei disturbi non endocrini associati; i loro sintomi e segni vengono trattati in altra parte del Manuale. Le carenze non compaiono sempre contemporaneamente e possono manifestarsi a distanza di anni; in tali casi non seguono una sequenza particolare.
Diagnosi delle sindromi da deficit polighiandolari
Misurazione dei tassi ormonali
A volte titoli di autoanticorpo
La diagnosi di sindromi da deficit polighiandolari viene suggerita in base alla clinica e viene confermata con il dosaggio degli ormoni deficitari. Altre cause di carenze endocrine multiple comprendono la disfunzione ipotalamo-ipofisaria e disfunzioni endocrine concomitanti dovute ad altre eziologie (p. es., iposurrenalismo tubercolare e ipotiroidismo non autoimmune nello stesso paziente o sarcoidosi che coinvolge in multiple ghiandole endocrine).
Il deficit polighiandolare di tipo 1 è associato ad autoanticorpi contro interferoni di tipo 1, e la presenza di questi anticorpi suggerisce la diagnosi, che può essere confermata dall'analisi mutazionale del gene AIRE. L'identificazione di auto-anticorpi per ciascun tessuto ghiandolare colpito può aiutare a differenziare la sindrome da deficit polighiandolare da altre cause, e livelli elevati di ormoni ipofisari trofici (p. es., il TSH) suggeriscono che l'asse l'ipotalamo-ipofisario è intatto (sebbene alcuni pazienti con sindrome da deficit polighiandolare tipo 2 possano avere insufficienza ipotalamo-ipofisaria).
Poiché possono passare decenni prima della comparsa di tutte le manifestazioni, è prudente predisporre di un follow up per tutta la vita; l'ipoparatiroidismo non riconosciuto o l'insufficienza surrenalica possono porre a rischio la sopravvivenza del paziente.
I parenti devono essere informati della diagnosi e sottoposti a screening se ritenuto opportuno. Uno studio che osserva i parenti di pazienti con diabete di tipo 1 per lo sviluppo dell'autoimmunità ha scoperto degli anticorpi associati al diabete di tipo 1, alla celiachia, e/o alla malattia della tiroide nel 21,5% dei soggetti (1).
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Winkler C, Jolink M, Knopff A, et al: Age, HLA, and sex define a marked risk of organ-specific autoimmunity in first-degree relatives of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 42:1684–1691, 2019. doi: 10.2337/dc19-0315
Trattamento delle sindromi da deficit polighiandolari
Trattamento ormonale sostitutivo
Il trattamento di ciascun deficit ghiandolare è descritto altrove nel Manuale; il trattamento di carenze multiple può essere più complesso del trattamento di un deficit endocrino isolato. Per esempio, il trattamento dell'ipotiroidismo con ormone tiroideo sostitutivo può aggravare una crisi surrenalica in pazienti con insufficienza surrenalica non diagnosticata.
La candidosi mucocutanea cronica associata a deficit polighiandolari di tipo 1 richiede generalmente una terapia antimicotica per tutta la vita (p. es., con fluconazolo o chetoconazolo).
Gli studi clinici di interventi per rallentare il processo autoimmune nel diabete di tipo 1 hanno mostrato qualche promessa nel ritardare la completa distruzione di beta-cellule produttrici di insulina. I trattamenti che sono stati valutati comprendono l'immunoterapia, e comprendono l'uso dell'anticorpo monoclonale anti-CD teplizumab, e il trapianto di sangue di cordone ombelicale. Tuttavia, l'impatto di queste misure nella prevenzione di altre carenze endocrine autoimmuni nei pazienti con diabete di tipo 1 rimane sconosciuto (1, 2, 3, 4).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Cai J, Wu Z, Xu X, et al: Umbilical cord mesenchymal stromal cell with autologous bone marrow cell transplantation in established type 1 diabetes: A pilot randomized controlled open-label clinical study to assess safety and impact on insulin secretion. Diabetes Care 39:149–157, 2016.
2. Haller MJ, Gitelman SE, Gottlieb PA, et al: Anti-thymocyte globulin/G-CSF treatment preserves β cell function in patients with established type 1 diabetes. J Clin Invest 125(1):448–455, 2015.
3. Kroger CJ, Clark M, Ke Q, and Tisch RM: Therapies to suppress β cell autoimmunity in type 1 diabetes. Front Immunol 9:1891, 2018. doi: 10.3389/fimmu.2018.01891
4. Nourelden AZ, Elshanbary AA, El-Sherif L, et al: Safety and efficacy of teplizumab for treatment of type one diabetes mellitus: a systemic review and meta-analysis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 21(10):1895-1904, 2021.
Punti chiave
Le sindromi da deficit polighiandolari coinvolgono deficit della funzione di varie ghiandole endocrine, che possono manifestarsi simultaneamente o sequenzialmente.
Possono essere colpiti anche organi non endocrini.
La maggior parte dei casi è autoimmune; le cause scatenanti sono spesso sconosciute ma possono coinvolgere virus, sostanze alimentari o farmaci.
Le sindromi da deficit polighiandolari si distinguono per le ghiandole colpite.
Il trattamento comprende la sostituzione degli ormoni carenti.
