Amiloidosi

L'amiloidosi primaria è causata da iperproduzione di una catena leggera amiloidogenica delle immunoglobuline nei pazienti con gammeopatie monoclonali o altre malattie linfoproliferative delle cellule B. Catene leggere possono anche formare depositi tissutali nonfibrillari (ossia, malattia da deposito di catene leggere). Raramente, le catene pesanti delle immunoglobuline formano fibrille amiloidi (chiamata amiloidosi AH).

Sedi frequenti di deposito di amiloide comprendono la cute, i nervi, il cuore, il tratto gastrointestinale (inclusa la lingua), i reni, il fegato, la milza e i vasi sanguigni. Di solito, una plasmocitosi di basso grado è presente nel midollo osseo, che è simile a quella di un mieloma multiplo, anche se la maggior parte dei pazienti non presenta un vero e proprio mieloma multiplo Mieloma multiplo Il mieloma multiplo è una neoplasia maligna delle plasmacellule che producono un'immunoglobulina monoclonale e invadono e distruggono il tessuto osseo adiacente. Frequenti manifestazioni comprendono... maggiori informazioni (con lesioni litiche a carico delle ossa, ipercalcemia, depositi tubulari renali, e anemia). Tuttavia, circa il 10-20% dei pazienti con mieloma multiplo sviluppa amiloidosi primaria.

L'amiloidosi familiare è causata dall'ereditarietà di un gene che codifica per una proteina sierica incline all'aggregazione mutata, di solito una proteina abbondantemente prodotta dal fegato.

Proteine sieriche che possono causare amiloidosi familiare sono: la trantiretina, l'apolipoproteina A-I, l'apolipoproteina A-II, il lisozima, il fibrinogeno, la gelsolina e la cistatina C. Una forma recentemente identificata, che si ipotizza essere familiare, è causata dalla proteina del siero fattore chemiotattico dei leucociti 2 (leukocyte chemotactic factor 2 [LECT2]); tuttavia, una specifica mutazione genetica ereditaria per quest'ultimo tipo non è stata chiaramente dimostrata.

L'amiloidosi causata dalla transitretina è il tipo più comune di amiloidosi familiare. Sono state associate ad amiloidosi più di 130 mutazioni del gene TTR. La mutazione più diffusa, V30M, è comune in Portogallo, Svezia, Brasile e Giappone, e una mutazione V122I è presente in circa il 4% dei neri americani e caraibici. La penetranza della malattia e l'età di insorgenza sono molto variabili, ma sono simili all'interno delle famiglie e dei gruppi etnici.

L'amiloidosi causata dalla transitretina causa neuropatia periferica sensoriale e neuropatia autonomica Neuropatie autonomiche Le neuropatie autonomiche sono patologie dei nervi periferici con preminente compromissione delle fibre del sistema nervoso autonomo. (Vedi anche Panoramica sul sistema nervoso autonomo.) Le... maggiori informazioni , malattia renale cronica Malattia renale cronica La malattia renale cronica è il lungo e progressivo deterioramento della funzionalità renale. I sintomi si sviluppano lentamente e nelle fasi avanzate comprendono anoressia, nausea, vomito,... maggiori informazioni e cardiomiopatia Panoramica sulle cardiomiopatie Una cardiomiopatia è una malattia primaria del muscolo cardiaco. Essa si distingue dalle altre malattie cardiache strutturali, come la coronaropatia, le valvulopatie e le cardiopatie congenite... maggiori informazioni . La sindrome del tunnel carpale Sindrome del tunnel carpale La sindrome del tunnel carpale è la compressione del nervo mediano nel suo passaggio attraverso il tunnel carpale nel polso. I sintomi comprendono dolore e parestesie nel territorio di distribuzione... maggiori informazioni precede di solito altre manifestazioni della malattia neurologica. I depositi vitreali possono svilupparsi a causa della produzione di transitretina mutante da parte dell'epitelio retinico, oppure si possono sviluppare depositi leptomeningei come il plesso coroideo produce transitretina mutante.

L'amiloidosi da transtiretina wild-type è causata da aggregazione e deposizione di transitetrina wild-type, soprattutto nel cuore.

L'amiloidosi da transtiretina wild type è sempre più riconosciuta come causa di cardiomiopatia infiltrativa Cardiomiopatia restrittiva La cardiomiopatia restrittiva è caratterizzata da pareti ventricolari scarsamente distensibili, che si oppongono al riempimento diastolico; possono essere colpiti entrambi i ventricoli o uno... maggiori informazioni negli uomini anziani. Il 16% dei pazienti con stenosi aortica Stenosi aortica Per stenosi aortica si intende un restringimento della valvola aortica che ostruisce il passaggio del flusso ematico dal ventricolo sinistro all'aorta ascendente durante la sistole. Le cause... maggiori informazioni sottoposti a sostituzione transcatetere della valvola aortica e il 13% di quelli ospedalizzati per insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata L'insufficienza cardiaca è una sindrome di disfunzione ventricolare. L'insufficienza del ventricolo sinistro provoca dispnea e astenia, mentre l'insufficienza del ventricolo destro causa ritenzione... maggiori informazioni hanno una cardiomiopatia amiloide ATTRwt. Le manifestazioni nei tessuti molli dell'amiloidosi da transtiretina wild type, tra cui la sindrome del tunnel carpale, la rottura del tendine bicipitale, le rotture della cuffia dei rotatori e la stenosi spinale, possono precedere di anni l'espressione clinica della cardiomiopatia infiltrativa.

I fattori genetici ed epigenetici che portano all'amiloidosi da transtiretina wild type sono sconosciuti. Poiché l'amiloidosi da transtiretina wild type e amiloidosi primaria possono causare cardiomiopatia, e che gammopatie monoclonali possono essere presenti nei pazienti in questa fascia di età, è indispensabile individuare con precisione il tipo di amiloide in modo che i pazienti con amiloidosi da transtiretina wild type non siano impropriamente trattati con chemioterapia (che è utilizzata per l'amiloidosi primaria).

Questa forma può insorgere secondariamente a varie patologie infettive, infiammatorie e neoplastiche ed è causata dall'aggregazione di isoforme della proteina della fase acuta, amiloide sierica A.

Comuni infezioni responsabili sono

Le condizioni infiammatorie predisponenti comprendono

Le citokine infiammatorie (p. es., interleuchina-1, TNF, IL-6), che sono prodotte in queste patologie o ectopicalmente tramite cellule tumorali provocano aumentata sintesi epatica dell'amiloide A sierica.

L'amiloidosi secondaria mostra una predilezione per i reni, la milza, il fegato, le ghiandole surrenali e i linfonodi. Il coinvolgimento del cuore o dei nervi periferici e autonomici si verifica in ritardo nel decorso della malattia.

L'amiloidosi localizzata al di fuori del cervello è più frequentemente causata da depositi di catene leggere immunoglobuline clonali; nel cervello la proteina beta amiloide predomina.

I depositi localizzati di amiloide tipicamente coinvolgono le vie respiratorie e i polmoni, la vescica e gli ureteri, la cute, le mammelle e gli occhi. Raramente, altre proteine prodotte localmente causano amiloidosi, come isoforme della cheratina che possono formare depositi a livello cutaneo. Le catene leggere clonali delle immunoglobuline prodotte dal tessuto linfoide associato alle mucose nel tratto gastrointestinale, nelle vie respiratorie e nella vescica possono portare a amiloidosi primaria localizzata in tali organi.

I depositi della proteina beta amiloide nel cervello contribuiscono alla malattia di Alzheimer Malattia di Alzheimer La malattia di Alzheimer causa un progressivo deterioramento cognitivo ed è caratterizzata dai depositi di beta-amiloide e dai grovigli neurofibrillari nella corteccia cerebrale e nella sostanza... maggiori informazioni o all'angiopatia amiloide cerebrovascolare. Altre proteine prodotte nel sistema nervoso centrale possono malripiegarsi, aggregarsi, e danneggiare neuroni provocando malattie neurodegenerative (p. es., morbo di Parkinson Morbo di Parkinson Il morbo di Parkinson è una malattia degenerativa, a progressione lenta, caratterizzata da tremore a riposo, rigidità, lentezza e diminuzione dei movimenti (bradicinesia) e finalmente instabilità... maggiori informazioni , malattia di Huntington Malattia di Huntington La corea di Huntington è una patologia autosomica dominante caratterizzata da corea, sintomi neuropsichiatrici e deterioramento cognitivo progressivo, che inizia generalmente in età adulta.... maggiori informazioni ).

La diagnosi di amiloidosi è basata sulla dimostrazione di depositi fibrillari in un organo coinvolto. L'aspirazione di grasso addominale sottocutaneo rileva i depositi di amiloide in circa l'80% dei pazienti con amiloidosi primaria, nel 50% nell'amiloidosi familiare ma meno del 25% nei pazienti con amiloidosi da transtiretina wild type. Se il risultato della biopsia del tessuto adiposo è negativo allora si dovrà bioptizzare l'organo clinicamente coinvolto. La sensibilità diagnostica delle biopsie renali e cardiache è quasi del 100% quando questi organi sono clinicamente coinvolti. Le sezioni di tessuto vengono colorate con rosso Congo e osservate con un microscopio a luce polarizzata per ricercare la caratteristica birifrangenza. Fibrille nonbranching di 10 nm possono anche essere riconosciute mediante microscopia elettronica su campioni bioptici di cuore o di rene.

La scintigrafia utilizzando traccianti che si attaccano all'osso può diagnosticare una cardiomiopatia da amiloide legata alla transtiretina senza biopsia cardiaca, a condizione che sia esclusa l'amiloidosi primaria.

Dopo che l'amiloidosi è stata confermata dalla biopsia, il tipo è determinato utilizzando una varietà di tecniche. Per alcuni tipi di amiloidosi, l'immunoistochimica o l'immunofluorescenza possono essere diagnostiche, ma possono verificarsi anche falsi positivi. Altre tecniche utili includono il sequenziamento del gene per l'amiloidosi familiare, e l'identificazione biochimica mediante spettrometria di massa (il metodo più sensibile e specifico).

Se si sospetta amiloidosi primaria, i pazienti devono essere valutati per una malattia delle plasmacellule sottostante usando misurazione quantitativa nel siero delle catene leggere delle immunoglobuline, e rilevazione qualitativa nel siero o nelle urine di catene leggere monoclonali utilizzando immunofissazione (elettroforesi delle proteine nel siero e nelle urine non sono test sensibili nei pazienti con amiloidosi primaria), e una biopsia del midollo osseo con la citometria a flusso o immunoistochimica per stabilire clonalità delle plasmacellule.

I pazienti con plasmacellule clonali > 10% devono essere testati per verificare se soddisfano i criteri per il mieloma multiplo Diagnosi Il mieloma multiplo è una neoplasia maligna delle plasmacellule che producono un'immunoglobulina monoclonale e invadono e distruggono il tessuto osseo adiacente. Frequenti manifestazioni comprendono... maggiori informazioni , incluso screening per lesioni ossee litiche, anemia, insufficienza renale, e ipercalcemia.

I pazienti sono sottoposti a screening per il coinvolgimento degli organi che inizia con test non invasivi:

Si può sospettare il coinvolgimento cardiaco dal basso voltaggio all'ECG (causato da un ventricolo infiltrato), e/o da aritmie. Se si sospetta un coinvolgimento cardiaco a causa dei sintomi, un ECG o i biomarcatori cardiaci, l'ecocardiografia sono utili per valutare la funzione diastolica e sistolica ed un eventuale ipertrofia biventricolare. Nei casi ambigui, la RM cardiaca può rilevare una captazione subendocardica persistente del gadolinio, un reperto caratteristico. I progressi nelle scansioni nucleari cardiache con tecnezio pirofosfato hanno migliorato il rilevamento della malattia cardiaca amiloide da accumulo di transtiretrina possono evitare la necessità di biopsie cardiache a condizione che gli esami del sangue escludano l'amiloidosi da catene leggere (1, 2 Riferimenti relativi alla diagnosi L'amiloidosi è una condizione di un gruppo disparato di patologie caratterizzate dalla deposizione extracellulare di fibrille insolubili composte da proteine disaggregate. Queste proteine si... maggiori informazioni ).

Le misure di supporto sono rivolte al sistema di organo colpito:

L'ipotensione ortostatica spesso migliora con alte dosi di midodrina; questo farmaco può causare ritenzione urinaria nei maschi più anziani, ma la complicanza farmacologica dell'ipertensione supina è raramente un problema in questa popolazione. Anche le calze elastiche possono aiutare, e il fludrocortisone in pazienti senza edema periferico, anasarca, o insufficienza cardiaca.

Per l'amiloidosi primaria:

La maggior parte dei farmaci utilizzati per il mieloma multiplo Trattamento Il mieloma multiplo è una neoplasia maligna delle plasmacellule che producono un'immunoglobulina monoclonale e invadono e distruggono il tessuto osseo adiacente. Frequenti manifestazioni comprendono... maggiori informazioni è stata utilizzata per l'amiloidosi primaria; la scelta del farmaco, la dose, e il calendario spesso devono essere modificati quando la funzione di alcuni organi è compromessa.

La chemioterapia con un agente alchilante (p. es., melfalan, ciclofosfamide) in combinazione con corticosteroidi è stato il primo regime a dimostrare qualche beneficio. Alte dosi di melfalan EV, in combinazione con il trapianto autologo di cellule staminali Trapianto di cellule staminali emopoietiche Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è una tecnica in rapida evoluzione che offre una possibile guarigione in caso di neoplasie ematologiche maligne ( leucemie, linfomi, mieloma) e... maggiori informazioni , possono essere molto efficaci in pazienti selezionati (1 Riferimenti relativi al trattamento L'amiloidosi è una condizione di un gruppo disparato di patologie caratterizzate dalla deposizione extracellulare di fibrille insolubili composte da proteine disaggregate. Queste proteine si... maggiori informazioni ).

Anche l'inibitore del proteasoma bortezomib e immunomodulanti (p. es., lenalidomide) possono risultare efficaci. La combinazione e i regimi sequenziali sono oggetto di indagine.

L'amiloidosi primaria localizzata può essere trattata con radioterapia a basso dosaggio in quanto le plasmacellule sono altamente radiosensibili.

Per l'amiloidosi da accumulo di transtiretina:

Il trapianto di fegato Trapianto di fegato Il trapianto di fegato è il trapianto di organo solido al 2o posto in ordine di frequenza. (Vedi anche Panoramica sui trapianti.) Le indicazioni per il trapianto di fegato comprendono Cirrosi... maggiori informazioni , che sostituisce la sede primaria di produzione della proteina mutante con un nuovo organo che produce normale transitretina, può essere efficace soprattutto in alcune mutazioni della TTR se eseguito all'esordio della malattia (neuropatia precoce e senza coinvolgimento cardiaco). Il trapianto più tardi nel corso della malattia spesso porta a una cardiomiopatia e a una neuropatia amiloide progressiva a causa dell'errato ripiegamento e del deposito della proteina transtiretrina wild-type su depositi di amiloide preesistenti.

Numerosi farmaci hanno dimostrato di stabilizzare i tetrameri di transitetrina che circola nel plasma, inibendo il malripiegamento della transitetrina e la formazione di fibrille e rallentando effettivamente la progressione della malattia neurologica, preservando la qualità della vita. Questi stabilizzatori della transitetrina includono diflunisal, un farmaco antinfiammatorio generico ampiamente disponibile, e tafamidis (2, 3 Riferimenti relativi al trattamento L'amiloidosi è una condizione di un gruppo disparato di patologie caratterizzate dalla deposizione extracellulare di fibrille insolubili composte da proteine disaggregate. Queste proteine si... maggiori informazioni ).

Il silenziamento del gene TTR, utilizzando RNA anti-senso o "RNA interference" per bloccare la traduzione del TTR in mRNA, riduce efficacemente i livelli sierici di transitetrina e migliora gli esiti neurologici in circa il 50% dei pazienti, e sembra capace di riparare i nervi lesi in alcuni pazienti (4, 5 Riferimenti relativi al trattamento L'amiloidosi è una condizione di un gruppo disparato di patologie caratterizzate dalla deposizione extracellulare di fibrille insolubili composte da proteine disaggregate. Queste proteine si... maggiori informazioni ). Due farmaci per il silenziamento genico, patisiran e inotersen, sono disponibili.

Per l'amiloidosi da transtiretina wild type:

La stabilizzazione della transtiretina utilizzando il tafamidis, in pazienti con cardiomiopatia amiloide legata alla transtiretina, ha dimostrato di ridurre la mortalità per tutte le cause e le ospedalizzazioni per cause cardiovascolari (3 Riferimenti relativi al trattamento L'amiloidosi è una condizione di un gruppo disparato di patologie caratterizzate dalla deposizione extracellulare di fibrille insolubili composte da proteine disaggregate. Queste proteine si... maggiori informazioni ).

A differenza dell'amiloidosi legata alla transitiretina ereditaria, il trapianto di fegato non è efficace per i pazienti con amiloidosi causata da transtiretina wild type perché la proteina amiloidogenica è un transtiretina strutturalmente normale.

Nell'amiloidosi AA causata da febbre familiare mediterranea, la colchicina 0,6 mg per via orale 1 o 2 volte/die è efficace.

Per altri tipi di amiloidosi secondaria, il trattamento è diretto all'infezione sottostante, alla malattia infiammatoria, o al cancro.

I farmaci colchicina, anti-IL1, anti-IL6 o anti-TNF possono essere usati per interrompere i segnali indotti dalle citochine, diminuendo il processo infiammatorio che guida la produzione epatica di amiloide sierica A.