Malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD)

Il fegato grasso (malattia epatica steatosica) si sviluppa per molti motivi, coinvolge molti e diversi meccanismi biochimici e causa differenti tipi di danno epatico. La fisiopatologia comporta l'accumulo di grassi (steatosi) nel fegato, la flogosi, e, variabilmente, la fibrosi. La steatosi è dovuta a un accumulo di trigliceridi nel fegato. Tra i possibili meccanismi per la steatosi ci sono la ridotta sintesi di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e un'aumentata sintesi epatica di trigliceridi (probabilmente per una ridotta ossidazione degli acidi grassi o un aumento degli acidi grassi liberi che vengono portati al fegato). L'infiammazione può essere provocata dal danno causato alle membrane cellulari dalla perossidazione lipidica. Queste modificazioni possono stimolare le cellule stellate del fegato causando la fibrosi. Se in fase avanzata, la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) può provocare cirrosi e ipertensione portale.

La maggior parte dei pazienti è asintomatica. Tuttavia, alcuni lamentano stanchezza, malessere, o fastidi nel quadrante superiore destro dell'addome. L'epatomegalia si sviluppa in circa il 75% dei pazienti. La splenomegalia può svilupparsi se è presente una fibrosi epatica in fase avanzata ed è abitualmente la prima indicazione che l'ipertensione portale si è sviluppata. I pazienti con cirrosi dovuta a steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) possono essere asintomatici e possono non mostrare gli abituali segni dell'epatopatia cronica.

• Anamnesi (presenza di fattori di rischio, assenza di eccessivo introito di alcol)

• Test sierologici che escludono l'epatite B e C

• Evidenze ecografiche di steatosi o elastografia RM con frazione grassa

• Biopsia epatica

La diagnosi di steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) deve essere sospettata nei pazienti con sindrome metabolica (tipicamente, obesità, diabete mellito di tipo 2 o un alto livello di glicemia a digiuno, ipertensione e dislipidemia) e in pazienti con anomalie di laboratorio inspiegabili che suggeriscono un'epatopatia. Differenziare la steatosi semplice dalla steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) può essere difficile, e gli enzimi epatici elevati non sono un predittore sensibile per l'identificazione della steatoepatite non alcolica. La presenza di sindrome metabolica, così come di ferritina elevata, aumenta la probabilità che un paziente abbia una steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) piuttosto che una semplice steatosi. Inoltre, i sistemi di punteggio clinico come il punteggio FIB4, il MASLD fibrosis score calculator o il laboratory MASH FibroSure® score possono identificare i pazienti a rischio di fibrosi e quindi quelli che hanno più probabilità di avere una steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) ed essere a rischio di progressione verso la cirrosi. Quando gli enzimi epatici sono elevati le alterazioni più frequenti degli esami di laboratorio sono l'aumento dei livelli delle aminotransferasi. A differenza che nell'epatopatia alcolica, il rapporto tra aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) nella steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) è solitamente < 1. La fosfatasi alcalina e la gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) a volte sono aumentate. L'iperbilirubinemia, l'allungamento del tempo di protrombina e l'ipoalbuminemia sono rari.

Per la diagnosi è fondamentale (con anamnesi confermata da amici e parenti) rilevare un'assunzione non eccessiva di alcol (p. es., < 20 g/die) e i test sierologici devono dimostrare l'assenza di epatite B e C (ossia, l'antigene di superficie dell'epatite B e gli anticorpi contro il virus dell'epatite C devono essere negativi). Una biopsia epatica mostra lesioni simili a quelle osservate nell'epatite alcolica, comprese, in genere, le grosse gocce di grasso (infiltrazione macrovescicolare di grasso) così come fibrosi pericellulare o a rete. Le indicazioni alla biopsia comprendono i segni di ipertensione portale (p. es., la splenomegalia, la citopenia) e gli inspiegati aumenti sierici delle transaminasi che persistono per > 6 mesi in un paziente con diabete, obesità o dislipidemia.

Gli esami di diagnostica per immagini del fegato, comprese l'ecografia, la TC e, soprattutto, la RM, possono identificare la steatosi epatica. Le misure non invasive di fibrosi come l'elastografia impulsionale (un test che utilizza sia ultrasuoni che onde elastiche a bassa frequenza), l'elastografia ad ultrasuoni o l'elastografia RM sono in grado di valutare la gravità della steatosi e anche di valutare la fibrosi, ovviando così, in molti casi, alla necessità di una biopsia epatica (1, 2). L'elastografia impulsionale e l'elastografia ecografica possono essere limitate dall'habitus corporeo (troppo grande/grasso perché gli ultrasuoni possano penetrare adeguatamente), mentre l'elastografia RM non lo è. Tuttavia, questi esami non possono identificare la tipica infiammazione della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) e non possono differenziare la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) dalle altre cause di steatosi epatica.

• Eliminazione delle cause e controllo dei fattori di rischio

Il solo obiettivo, ampiamente accettato, del trattamento è l'eliminazione delle cause e dei fattori di rischio potenziali. Questo obiettivo può comprendere la sospensione dell'assunzione di farmaci o tossine, il dimagrimento e il trattamento della dislipidemia o il trattamento dell'iperglicemia. Dati preliminari suggeriscono che i tiazolidinedioni e la vitamina E possono aiutare a correggere le anomalie biochimiche e istologiche della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), ma non migliorano la fibrosi. Inoltre, la vitamina E è controindicata nei pazienti con diabete, il che limita la sua utilità. Molti altri trattamenti (p. es., acido ursodesossicolico, metronidazolo, metformina, betaina, trimetilglicina, glucagone, infusione di glutamina) non si sono dimostrati definitivamente efficaci.

Attualmente, ci sono molte terapie emergenti per la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) che agiscono su diverse vie molecolari, tra cui i recettori alfa attivati da proliferatori perossisomiali (peroxisome proliferator-activated receptor-alpha, PPAR-alfa), i modulatori dell'agonista del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) e i ligandi del recettore farnesoide X (arnesoid X receptor, FXR). Queste nuove terapie mostrano risultati promettenti sia per la risoluzione della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) che per la risoluzione della fibrosi preesistente. Ulteriori studi con diversi test clinici di fase 3 sono in corso.

La prognosi è guidata dal grado di fibrosi, ed è l'unica misura che si correla alla mortalità legata al fegato e alla necessità di trapianto di fegato (1). La prognosi è difficile da stabilire, anche se i pazienti con una malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) che hanno una steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) all'istologia e un'evidenza di fibrosi hanno una maggiore probabilità di sviluppare una cirrosi (2). Si è stimato che il 10% dei pazienti con malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) progredisca fino alla cirrosi in un periodo di 20 anni (3). L'alcol e alcuni farmaci (p. es., farmaci citotossici) e disturbi metabolici sono associati all'accelerazione della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH). Di conseguenza, si deve evitare anche il modesto uso di alcol, dato il rischio di progressione accelerata verso la fibrosi. La prognosi è spesso favorevole a meno che non si sviluppino delle complicanze (p. es., emorragie da varici esofagee).