Manuale Msd

Please confirm that you are a health care professional

Caricamento in corso

Ipersensibilità ai farmaci

Di

Peter J. Delves

, PhD, University College London, London, UK

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
Clicca qui per l’educazione dei pazienti
NOTA: Questa è la Versione per Professionisti. CLICCA QUI per accedere alla versione per i pazienti
Risorse sull’argomento

L'ipersensibilità ai farmaci è una reazione immuno-mediata verso un farmaco. I sintomi possono essere di grado lieve o grave e comprendono irritazioni, anafilassi e malattia da siero. La diagnosi è clinica; il test cutaneo è occasionalmente utile. La terapia consiste nella sospensione del farmaco, terapia di supporto (p. es., antistaminici), e, talvolta, nella desensibilizzazione.

L'ipersensibilità ai farmaci differisce dagli effetti tossici e avversi che possono essere connessi a un farmaco e dai problemi dovuti alle interazioni farmacologiche.

Fisiopatologia

Alcuni farmaci costituiti da proteine e da grandi polipeptidi (p. es., insulina, anticorpi terapeutici) possono stimolare direttamente la produzione di anticorpi. Tuttavia, la maggior parte dei farmaci agisce da aptene, legandosi in modo covalente a proteine sieriche o cellulari, compresi i peptidi legati alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità. Il legame rende la proteina immunogena, stimolando la produzione di anticorpi antifarmaco, la risposta delle cellule T contro il farmaco o entrambi. Gli apteni possono anche legarsi direttamente alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II, attivando direttamente le cellule T. Alcuni farmaci agiscono come proapteni. Quando metabolizzati, i proapteni diventano apteni; p. es., la penicillina non è di per sé antigenica, ma il suo principale prodotto di degradazione, l'acido benzilpenicilloico, si può combinare con le proteine tissutali per formare benzilpenicilloile, che è un importante determinante antigenico. Alcuni farmaci si legano e stimolano direttamente i recettori delle cellule T; la rilevanza clinica del legame non aptenico al TCR è in corso di determinazione.

Non è chiara la modalità di sensibilizzazione primaria e l'interessamento iniziale del sistema immunitario, ma una volta che un farmaco stimola una risposta immunitaria, si possono avere reazioni crociate con altri farmaci all'interno e tra classi di farmaci. Per esempio, è altamente probabile che i pazienti sensibili alla penicillina reagiscano con le penicilline semisintetiche (p. es., amoxicillina, carbenicillina, ticarcillina). Nei primi studi, mal progettati, circa il 10% dei pazienti con una vaga anamnesi positiva per sensibilità alla penicillina reagiva alle cefalosporine, che hanno una simile struttura beta-lattamica; questo risultato è stato citato come prova della cross-reattività tra queste classi di farmaci. Tuttavia, in studi più recenti meglio progettati, solo il 2% dei pazienti con un'allergia alla penicillina rilevata mediante test cutaneo ha reagito alle cefalosporine; circa la stessa percentuale di pazienti reagisce ad antibiotici strutturalmente non affini (p. es., sulfamidici). Talvolta questa e altre reazioni crociate apparenti (p. es., tra sulfamidici antibiotici e non antibiotici) sono dovute alla predisposizione alle reazioni allergiche piuttosto che a una specifica cross-reattività immune.

Inoltre, non tutte le reazioni che si manifestano sono allergiche; per esempio, l'amoxicillina causa un rash non immuno-mediato che non preclude l'uso successivo del farmaco.

Consigli ed errori da evitare

  • L'allergia alla penicillina non esclude sempre l'uso delle cefalosporine.

Sintomatologia

I sintomi e i segni delle allergie ai farmaci variano in base al paziente e al tipo di farmaco e un singolo farmaco può causare reazioni diverse in differenti pazienti. La più seria è l'anafilassi (reazione di ipersensibilità di tipo I); esantema (p. es., eruzione morbilliforme), orticaria e febbre sono frequenti. Le reazioni fisse ai farmaci, reazioni che ricorrono nello stesso sito del corpo ogni volta che un paziente è esposto allo stesso farmaco, sono infrequenti.

Alcune sindromi cliniche specifiche possono coinvolgere altri tipi di reazioni di ipersensibilità:

  • Malattia da siero: di solito, la malattia da siero compare da 7 a 10 giorni dopo l'esposizione e causa febbre, artralgie ed eritema. Il meccanismo è una reazione di ipersensibilità di tipo III dovuta alla formazione di complessi farmaco-Ac e all'attivazione del complemento. Alcuni pazienti hanno artrite franca, edema o sintomi gastrointestinali. I sintomi sono benigni e durano da 1 a 2 settimane. Sono più comunemente coinvolti gli antibiotici beta-lattamici e i sulfamidici, il ferrodestrano e la carbamazepina.

  • Anemia emolitica immune indotta da farmaci: questo disturbo può svilupparsi quando avviene l'interazione Ac-farmaco-globulo rosso (p. es., con cefalosporine e con cefotetano) o quando un farmaco (p. es., fludarabina, metildopa) altera la membrana dei globuli rossi in un modo che stimola la produzione di auto-Ac. Queste sono reazioni di ipersensibilità di tipo II.

  • Reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (eosinophilia and systemic symptoms, DRESS): questa reazione, detta anche sindrome da ipersensibilità indotta da farmaci, può iniziare fino a 12 settimane dopo l'inizio del trattamento farmacologico e può verificarsi dopo un aumento della dose. I sintomi possono persistere o ripresentarsi per diverse settimane dopo l'interruzione del trattamento farmacologico. I pazienti hanno eosinofilia prominente e spesso sviluppano epatite, esantema, gonfiore del viso, edema generalizzato, e linfoadenopatia. Ne sono spesso responsabili carbamazepina, fenitoina, allopurinolo, e lamotrigina.

  • Effetti polmonari: alcuni farmaci inducono sintomi respiratori (distinti dai rantoli che possono verificarsi con l'ipersensibilità di tipo I), il deterioramento della funzionalità polmonare, e altre alterazioni polmonari (chiamate malattia polmonare indotta da farmaci, più comunemente malattia polmonare interstiziale). Si ritiene che questi effetti siano principalmente le reazioni di ipersensibilità di tipo III e IV. I farmaci che possono avere questi effetti comprendono bleomicina, amiodarone, nitrofurantoina, amfotericina B, sulfamidici e sulfasalazina.

  • Effetti renali: la nefrite tubulointerstiziale è la più frequente reazione allergica a carico dei reni; sono frequentemente chiamati in causa la meticillina, gli antimicrobici e la cimetidina. Possono essere coinvolte le reazioni di ipersensibilità di tipo I, III e/o IV.

  • Altri fenomeni autoimmuni: idralazina, propiltiouracile e procainamide possono causare una sindrome sistemica simile al lupus eritematoso, che è una reazione di ipersensibilità di tipo III. La sindrome può essere lieve (con artralgie, febbre, ed eritema) o abbastanza grave (con sierosite, febbre alta e malessere), ma tende a risparmiare i reni e il sistema nervoso centrale. La ricerca degli anticorpi antinucleo è positiva. La penicillamina può provocare il lupus eritematoso sistemico e altre patologie autoimmuni (p. es., la miastenia gravis, che è una reazione di ipersensibilità di tipo II). Alcuni farmaci possono causare vasculite associata ad autoanticorpi citoplasmatici antineutrofili perinucleari (ANCA). Questi autoanticorpi sono diretti contro la mieloperossidasi, causando reazioni di ipersensibilità di tipo II.

Diagnosi

  • Riferito anamnestico di reazione subito dopo l'assunzione di un farmaco

  • Test cutaneo

  • A volte test di provocazione con il farmaco

  • A volte test di Coombs diretto e indiretto

Le seguenti condizioni possono aiutare a distinguere l'ipersensibilità al farmaco dagli effetti tossici e nocivi del farmaco e da problemi dovuti a interazioni farmacologiche.

  • Tempo di insorgenza

  • Effetti noti di un farmaco

  • Risultati di una serie di test a farmaco

Per esempio, una reazione correlata alla dose è dovuta spesso a tossicità del farmaco, e non a ipersensibilità.

Un'ipersensibilità al farmaco è suggerita da una reazione che compare da alcuni minuti a poche ore dalla somministrazione del farmaco. Tuttavia, molti soggetti riferiscono una precedente reazione di origine dubbia. In tali casi, se non c'è un farmaco equivalente (p. es., quando necessita della penicillina per trattare la sifilide), deve essere considerata l'esecuzione dei test diagnostici.

Test cutaneo

I test per l'ipersensibilità di tipo I (IgE-mediata) concorrono a identificare le reazioni contro gli antibiotici beta-lattamici, contro il siero estraneo (eterologo) e verso alcuni vaccini e ormoni polipeptidici. Tuttavia, in genere, solo il 10-20% dei pazienti che riferiscono un'allergia alla penicillina manifesta una positività ai test cutanei. Inoltre, per la maggior parte dei farmaci (comprese le cefalosporine), i test cutanei sono inaffidabili e, poiché rilevano solo le reazioni IgE-mediate, non predicono l'insorgenza di eruzioni morbilliformi, anemia emolitica o nefrite.

Il test cutaneo per le penicilline è necessario ai pazienti con un'anamnesi positiva per reazioni da ipersensibilità immediata che devono assumere una penicillina. Si utilizzano il coniugato benzilpenicilloile-polilisina e la penicillina G con l'istamina e la soluzione fisiologica come controlli. Il prick test viene impiegato per primo. Se il paziente ha un'anamnesi positiva per una reazione grave a carattere esplosivo, i reagenti per il test iniziale devono essere diluiti 100 volte. Se il prick test è negativo, si deve eseguire il test intradermico. Se i test cutanei sono positivi, il trattamento dei pazienti con penicillina può scatenare una reazione anafilattica. Se gli esami sono negativi, una grave reazione è meno probabile ma non può essere esclusa. Anche se le prove cutanee non hanno indotto una sensibilizzazione de novo nei soggetti, in genere, i pazienti devono essere testati solo immediatamente prima che una terapia indispensabile con penicillina venga avviata.

Per quanto riguarda i test cutanei per il siero eterologo, i pazienti non atopici e senza precedenti somministrazioni di siero eterologo (p. es., di cavallo) devono essere sottoposti prima a un prick test con una diluizione 1:10; se questo test è negativo, si inietta intradermicamente 0,02 mL di una diluizione 1:1000. Nei soggetti sensibili entro 15 minuti compare un pomfo > 0,5 cm di diametro. Inizialmente, per tutti i pazienti che possono avere precedentemente ricevuto siero, anche se non hanno reagito, e per quelli con una sospetta anamnesi di allergia, il prick test deve essere fatto utilizzando una diluizione 1:1000; se i risultati sono negativi, si utilizza una diluizione 1:100, e se i risultati sono nuovamente negativi, si utilizza una diluizione 1:10 come sopra. Un risultato negativo esclude la possibilità dell'anafilassi, ma non è in grado di prevedere l'incidenza di una successiva malattia da siero.

Altri esami

Nel test di provocazione, si somministrano dosi progressive di un farmaco ritenuto responsabile di una reazione d'ipersensibilità per indurre la reazione. Questo test è solitamente sicuro ed efficace se effettuato in ambiente controllato.

Poiché l'ipersensibilità ai farmaci è associata ad alcuni aplotipi HLA (human leukocyte antigen) di classe I, la genotipizzazione dei pazienti provenienti da particolari gruppi etnici può identificare quelli a maggior rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità.

Tabella
icon

Alcuni fattori di rischio associati agli HLA per l'ipersensibilità ai farmaci

Farmaco

Etnicità

Aplotipo HLA

Abacavir

Caucasici

HLA-B*5701

Allopurinolo

Han cinese, giapponese, coreano, tailandese

Meno spesso, europei

HLA-B*5801

Carbamazepina

Caucasici, giapponesi

HLA-A*3101

Carbamazepina

Asiatici

HLA-B*1502

Fosfenitoina

Fenitoina

Asiatici

HLA-B*1502

Lamotrigina

Asiatici

HLA-B*1502

HLA = human leukocyte antigen.

I test per le reazioni ematologiche ai farmaci comprendono i test dell'antiglobulina diretti e indiretti. I test per altre specifiche ipersensibilità ai farmaci (p. es., test per le IgE sieriche allergene-specifiche, rilascio di istamina, degranulazione di basofili e mastociti, trasformazione dei linfociti) sono inaffidabili o sperimentali.

Prognosi

L'ipersensibilità si riduce con il tempo. Gli anticorpi IgE sono presenti nel 90% dei pazienti 1 anno dopo una reazione allergica ma soltanto in circa il 20-30% dopo 10 anni. I pazienti che hanno una reazione anafilattica hanno maggiore probabilità di conservare più a lungo gli anticorpi contro il farmaco scatenante.

I soggetti con allergie a farmaci devono essere educati a evitare il farmaco e a indossare un braccialetto identificativo o di allerta. L'allergia deve essere sempre segnalata adeguatamente nelle cartelle cliniche.

Trattamento

  • Interruzione del farmaco

  • Trattamento di supporto (p. es., antistaminici, corticosteroidi, adrenalina)

  • A volte desensibilizzazione

Il trattamento delle allergie ai farmaci si basa sulla sospensione del farmaco interessato; la maggior parte dei sintomi e dei segni scompare entro pochi giorni dalla sospensione del farmaco.

Il trattamento sintomatico e di supporto per le reazioni acute può comprendere

  • Antistaminici per il prurito

  • Farmaci antinfiammatori non steroidei per l'artrosi

  • Corticosteroidi per le reazioni gravi (p. es., dermatite esfoliativa, broncospasmo)

  • Adrenalina per l'anafilassi

Condizioni come febbre da farmaco, un rash non pruriginoso, o lievi reazioni di organi o sistemi non richiedono alcun trattamento se non l'interruzione del farmaco (per il trattamento di specifiche reazioni cliniche, vedi altrove nel MANUALE).

Desensibilizzazione

Può essere necessario ricorrere alla desensibilizzazione rapida dopo identificazione dell'ipersensibilità IgE-mediata, se il trattamento è indispensabile e non esiste una terapia alternativa. La desensibilizzazione rapida riduce la sensibilità solo temporaneamente. Quando possibile, la desensibilizzazione deve essere eseguita in collaborazione con un allergologo. La procedura non deve essere tentata in soggetti con pregressa sindrome di Stevens-Johnson. La desensibilizzazione di solito non è efficace per le reazioni mediate dalle cellule T, e in questi casi non si deve eseguire. Ogni volta che si esegue una desensibilizzazione, devono essere disponibili ossigeno, adrenalina e set per la rianimazione, in modo da poter fronteggiare prontamente una reazione anafilattica.

La desensibilizzazione è basata sulla somministrazione di dosi crescenti dell'antigene ogni 15-20 min, iniziando con una dose minima per indurre un'anafilassi subclinica prima dell'esposizione a dosaggi terapeutici. Questa procedura dipende dalla presenza costante del farmaco nel siero e quindi non deve essere interrotta; la desensibilizzazione è immediatamente seguita da dosi terapeutiche piene. L'ipersensibilità ricompare solitamente entro 24-48 h dopo l'interruzione del trattamento. Reazioni minori (p. es., prurito, rash) sono frequenti durante la desensibilizzazione.

Per la penicillina, possono essere usate terapie per via orale o EV; si sconsiglia di ricorrere alla via IM e a quella sottocute. In caso di positività isolata del test intradermico, all'inizio vanno somministrate molto lentamente (p. es., < 1mL/min) 100 unità (mcg)/mL EV in una sacca da 50 mL (5000 unità totali). In assenza di sintomi dopo 20-30 min, la velocità di infusione può essere gradualmente aumentata, fino a vuotare la sacca. La procedura viene quindi ripetuta con concentrazioni di 1000 e di 10 000 U/mL, seguite dalla dose terapeutica piena. Se si presenta un sintomo allergico, si deve ridurre la velocità di infusione e intraprendere una terapia farmacologica appropriata (vedi sopra). In caso di positività del prick test alla penicillina o di anamnesi positiva per reazione anafilattica grave, la dose iniziale deve essere ridotta.

La desensibilizzazione alla penicillina orale inizia con 100 unità (mcg); le dosi sono raddoppiate ogni 15 minuti fino a 400 000 unità (dose 13). A questo punto, la dose terapeutica del farmaco viene somministrata per via parenterale per trattare l'infezione e, in caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità, essi vengono trattati con farmaci appropriati contro l'anafilassi.

Per allergie al trimetoprim/sulfametossazolo e per la vancomicina, possono essere impiegati protocolli simili a quelli della penicillina.

In caso di positività del test cutaneo per il siero eterologo, il rischio di anafilassi è elevato. Se la terapia con siero è indispensabile, deve precederla una desensibilizzazione.

Punti chiave

  • Le reazioni di ipersensibilità ai farmaci sono spesso di tipo I (immediate, mediate dalle IgE), ma possono anche essere di tipo II, III o IV.

  • L'ipersensibilità ai farmaci spesso può essere diagnosticata sull'anamnesi (soprattutto se il paziente riporta di aver avuto una reazione dopo aver iniziato a prendere il farmaco), ma bisogna escludere effetti avversi e tossici noti del farmaco ed eventuali interazioni farmacologiche.

  • Se la diagnosi è incerta, di solito i test cutanei, ma occasionalmente anche i test di provocazione con il farmaco o altri test specifici possono identificare determinati farmaci come causa scatenante, in particolare se sono principalmente coinvolte le reazioni di ipersensibilità di tipo I.

  • Un risultato negativo del test cutaneo esclude la possibilità dell'anafilassi, ma non è in grado di prevedere l'incidenza di una successiva malattia da siero.

  • L'ipersensibilità tende a diminuire nel tempo.

  • Trattare le reazioni di ipersensibilità acuta di tipo I con una terapia di supporto con antistaminici per il prurito, FANS per le artralgie, corticosteroidi per le reazioni gravi (p. es., dermatite esfoliativa, broncospasmo) e adrenalina in caso di anafilassi.

  • Se è necessario utilizzare il farmaco che induce la reazione, provare la desensibilizzazione rapida, se possibile in collaborazione con un allergologo, per ridurre temporaneamente il rischio di reazioni di ipersensibilità di tipo I al farmaco.

Clicca qui per l’educazione dei pazienti
NOTA: Questa è la Versione per Professionisti. CLICCA QUI per accedere alla versione per i pazienti
Ottieni

Potrebbe anche Interessarti

Video

Vedi Tutto
Panoramica sull'immunità mediata da anticorpi
Video
Panoramica sull'immunità mediata da anticorpi
L'immunità mediata da anticorpi comporta l'attivazione di cellule B e la secrezione di anticorpi...
Panoramica sulla funzione delle cellule B e T
Video
Panoramica sulla funzione delle cellule B e T
Esistono due classi principali di linfociti coinvolti nelle difese specifiche: le cellule...

SOCIAL MEDIA

PARTE SUPERIORE