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Endocrinologia riproduttiva femminile

Di

Jennifer Knudtson

, MD, University of Texas Health Science Center at San Antonio;


Jessica E. McLaughlin

, MD, University of Texas Health and Science Center at San Antonio

Ultima modifica dei contenuti mar 2019
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Risorse sull’argomento

L'interazione ormonale tra l'ipotalamo, l'ipofisi anteriore e le ovaie regola il sistema riproduttivo femminile.

L'ipotalamo secerne un piccolo peptide, l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), anche conosciuto come ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante.

Il GnRH regola il rilascio delle gonadotropine, l'ormone luteinizzante (LH) e l'ormone follicolo-stimolante (FSH) da parte di cellule specializzate (gonadotrope) nell'ipofisi anteriore (vedi figura Asse sistema nervoso centrale-ipotalamo-ipofisario-organo bersaglio gonadico). Questi ormoni sono rilasciati in maniera pulsatile ogni 1-4 h. L'ormone luteinizzante (LH) e FSH favoriscono l'ovulazione e stimolano la secrezione degli ormoni sessuali, estradiolo (un estrogeno) e progesterone, da parte delle ovaie.

Gli estrogeni e il progesterone circolano nel torrente ematico quasi interamente legati a proteine plasmatiche. Soltanto le frazioni non legate degli estrogeni e del progesterone sembrano essere biologicamente attive. Essi stimolano gli organi bersaglio del sistema riproduttivo (p. es., mammelle, utero, vagina). In genere fungono da inibitori ma, in alcune situazioni (p. es., nel periodo prossimo all'ovulazione), possono stimolare la secrezione gonadotropinica.

Asse sistema nervoso centrale-ipotalamo-ipofisario-organo bersaglio gonadico

Gli ormoni ovarici hanno effetti diretti e indiretti sugli altri tessuti (p. es., ossa, cute, muscoli).

FSH = ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone); GnRH = ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone); LH = ormone luteinizzante (luteinizing hormone).

Asse sistema nervoso centrale-ipotalamo-ipofisario-organo bersaglio gonadico

Pubertà

La pubertà è la sequenza di eventi in cui un bambino acquista le caratteristiche fisiche dell'età adulta e le capacità riproduttive. I livelli circolanti di ormone luteinizzante (LH) e FSH sono elevati al momento della nascita ma si riducono in pochi mesi e si mantengono bassi fino alla pubertà. Fino alla pubertà si verificano solo scarse modificazioni qualitative degli organi riproduttivi bersaglio.

Età di insorgenza della pubertà

L'età di insorgenza della pubertà e l'epoca dello sviluppo attraverso diverse fasi sono influenzate da diversi fattori. Negli ultimi 150 anni, l'età di inizio della pubertà si è abbassata, principalmente a causa del miglioramento dello stato di salute e di nutrizione, ma ormai questa tendenza si è stabilizzata.

Spesso la pubertà si manifesta precocemente nelle ragazze moderatamente obese e più tardi nelle pazienti fortemente sottopeso e malnutrite (1). Queste osservazioni indicano che per il menarca è necessario un peso corporeo critico o una certa quantità di tessuto adiposo.

Molti altri fattori possono influenzare quando la pubertà inizia e quanto rapidamente progredisce. Per esempio, ci sono prove che il ritardo di crescita intrauterina, soprattutto se seguito da eccessiva alimentazione postnatale, possa contribuire a un precoce e più rapido sviluppo della pubertà.

La pubertà si manifesta precocemente nelle bambine le cui madri hanno avuto uno sviluppo precoce e, per ragioni ignote, nelle ragazze che vivono nelle aree urbane o che sono cieche.

L'età di esordio della pubertà varia anche tra i gruppi etnici (p. es., tende a essere antecedente nei neri e negli ispanici piuttosto che negli asiatici e nei bianchi non ispanici [2]).

Cambiamenti fisici della pubertà

Le modificazioni fisiche della pubertà si verificano in modo sequenziale durante l'adolescenza (vedi figura Pubertà, quando si sviluppano i caratteri sessuali femminili).

La crescita delle mammelle (vedi figura Rappresentazione schematica degli stadi di Tanner, da I a V, della maturazione della mammella umana [3]) e l'inizio dello sviluppo sono generalmente tra i primi cambiamenti riconosciuti.

Quindi i peli pubici e ascellari compaiono (vedi figura Rappresentazione schematica degli stadi di Tanner, da I a V, dello sviluppo dei peli pubici nelle ragazze) e vi è un picco di crescita.

Il menarca (comparsa della prima mestruazione) si verifica circa 2-3 anni dopo l'inizio dello sviluppo mammario. I cicli mestruali sono di solito irregolari al menarca e possono richiedere fino a 5 anni per diventare regolari. L'accelerazione della crescita è limitata dopo il menarca. La costituzione corporea cambia e la pelvi e le anche si allargano. Il grasso corporeo aumenta e si accumula nelle anche e nelle cosce.

Meccanismi responsabili dell'inizio della pubertà

I meccanismi responsabili dell'inizio della pubertà sono poco chiari.

Le influenze centrali che regolano il rilascio di GnRH comprendono neurotrasmettitori e peptidi (p. es., l'acido gamma-aminobutirrico, kisspeptin). Tali fattori possono inibire il rilascio del GnRH durante l'infanzia e, poi, stimolare il suo rilascio per indurre la pubertà nella fase precoce dell'adolescenza. Nella fase iniziale della pubertà, il rilascio ipotalamico di GnRH diventa meno sensibile all'inibizione da parte di estrogeni e progesterone. Il conseguente aumento del rilascio di GnRH favorisce la secrezione di ormone luteinizzante (LH) e FSH, che stimolano la produzione di ormoni sessuali, principalmente di estrogeni. Gli estrogeni stimolano lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari.

La crescita dei peli pubici e ascellari può essere stimolata dall'ormone androgeno surrenalico deidroepiandrosterone e dal deidroepiandrosterone solfato; la produzione di questi androgeni aumenta diversi anni prima della pubertà in un processo detto adrenarca.

Pubertà, quando si sviluppano i caratteri sessuali femminili

Le barre indicano i valori normali.

Rappresentazione schematica degli stadi di Tanner, da I a V, della maturazione della mammella umana

Da Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291-303, 1969; uso autorizzato.

Rappresentazione schematica degli stadi di Tanner, da I a V, della maturazione della mammella umana

Rappresentazione schematica degli stadi di Tanner, da I a V, dello sviluppo dei peli pubici nelle ragazze

Da Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291-303, 1969; uso autorizzato.

Rappresentazione schematica degli stadi di Tanner, da I a V, dello sviluppo dei peli pubici nelle ragazze

Riferimenti della pubertà

  • 1. Rosenfield RL, Lipton RB, Drum ML: Thelarche, pubarche, and menarche attainment in children with normal and elevated body mass index. Pediatrics 123 (1):84-8, 2009. doi: 10.1542/peds.2008-0146.

  • 2. Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, et al: Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: A study from the Pediatric Research in Office Settings network. Pediatrics 99:505–512, 1997.

  • 3. Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 44:291-303, 1969.

Sviluppo del follicolo ovarico

Alla nascita, l'individuo di sesso femminile porta con sé un determinato numero di precursori ovarici (cellule germinali). Le cellule germinali iniziano come oogoni primordiali che proliferano notevolmente per mitosi durante il 4o mese di gestazione. Durante il 3o mese della gestazione, alcuni oogoni iniziano a essere sottoposti a meiosi, che riduce il numero dei cromosomi della metà.

A partire dal 7o mese, tutte le cellule germinali vitali danno origine a uno strato circostante di cellule cosiddette della granulosa, formando un follicolo primordiale, esse sono ferme nella profase della meiosi; queste cellule rappresentano gli ovociti primari. A cominciare dal 4o mese di gestazione, gli oogoni (e, più tardi, gli ovociti) vengono persi spontaneamente in un processo detto atresia; alla fine, ne viene perso il 99,9%. Nelle donne più anziane, il lungo tempo in cui gli ovociti restano fermi nella profase meiotica può giustificare l'aumentata incidenza di anomalie genetiche in gravidanza (1).

L'FSH induce la crescita follicolare nelle ovaie. Durante ogni ciclo mestruale, sono reclutati da 3 a 30 follicoli per crescita accelerata. Di solito in ciascun ciclo, un solo follicolo raggiunge l'ovulazione. Questo follicolo dominante rilascia il proprio ovocita durante l'ovulazione e favorisce l'atresia degli altri follicoli reclutati.

Riferimento allo sviluppo del follicolo ovarico

  • 1. Jones KT: Meiosis in oocytes: Predisposition to aneuploidy and its increased incidence with age. Hum Reprod Update 14:143–158, 2008.

Ciclo mestruale

La mestruazione è la periodica eliminazione del sangue e della mucosa di sfaldamento endometriale (complessivamente definito mestruazione o flusso mestruale) dall'utero attraverso la vagina. È causata dal rapido declino della produzione ovarica di progesterone e estrogeni che si verifica a ogni ciclo in assenza di una gravidanza. La mestruazione si verifica per tutta la vita riproduttiva di una donna in assenza di gravidanza.

La menopausa è l'interruzione permanente dei cicli mestruali.

La durata media delle mestruazioni è di 5 (± 2) giorni. La perdita ematica media per ciclo è di 30 mL (range, 13-80 mL) ed è, di solito, maggiore nel 2o giorno. Un assorbente saturo o un tampone assorbono da 5 a 15 mL. Il sangue mestruale non si coagula (a meno che il flusso non sia molto abbondante), probabilmente a causa della fibrinolisina e di altri fattori che inibiscono la coagulazione.

La durata media del ciclo mestruale è di 28 die (con un range di solito compreso fra 25 e 36 die). Di solito, negli anni immediatamente successivi al menarca e immediatamente precedenti alla menopausa, quando sono più frequenti i cicli anovulatori, si verifica la massima variazione di range e gli intervalli intermestruali sono più lunghi. Il ciclo mestruale inizia e termina con il 1o giorno di mestruazione (giorno 1).

Il ciclo mestruale può essere diviso in fasi, di solito in base allo stato ovarico. L'ovaio procede attraverso le seguenti fasi:

L'endometrio ha anche delle fasi cicliche.

Fase follicolare

Questa fase ha una durata più variabile rispetto alle altre fasi.

Nella fase follicolare precoce (prima metà della fase follicolare), l'evento primario è

  • Crescita dei follicoli reclutati

A questo punto, le cellule gonadotrope nell'ipofisi anteriore contengono piccole quantità di ormone luteinizzante (LH) e FSH, e quindi la produzione di estrogeni e progesterone è bassa. Per tali motivi, la secrezione totale di FSH aumenta lievemente, stimolando la crescita dei follicoli reclutati. Inoltre, i livelli di ormone luteinizzante (LH) circolante aumentano lentamente, a partire da 1-2 giorni dopo l'aumento di FSH. I follicoli ovarici reclutati iniziano subito a produrre estradiolo; l'estradiolo stimola la sintesi di ormone luteinizzante (LH) e FSH ma inibisce la loro secrezione.

Durante la fase follicolare tardiva (2a metà della fase follicolare), il follicolo selezionato per l'ovulazione matura, e si accumulano le cellule della granulosa ormonosecernenti; la sua cavità si dilata a causa del liquido follicolare, raggiungendo i 18-20 mm prima dell'ovulazione. I livelli di FSH diminuiscono; i livelli di ormone luteinizzante (LH) sono meno interessati. I livelli di FSH e ormone luteinizzante (LH) divergono in parte perché l'estradiolo inibisce la secrezione di FSH più che di ormone luteinizzante (LH). Inoltre, i follicoli in via di sviluppo producono l'ormone inibina, che inibisce la secrezione di FSH ma non di ormone luteinizzante (LH). Altri fattori contribuenti possono essere la differente emivita (20-30 minuti per l'ormone luteinizzante (LH); 2-3 h per l'FSH) o altri fattori non conosciuti. I livelli di estrogeni, soprattutto di estradiolo, aumentano esponenzialmente.

Fase ovulatoria

Si verifica l'ovulazione (rilascio dell'ovulo).

I livelli di estradiolo di solito raggiungono il loro picco all'inizio della fase ovulatoria. Iniziano ad aumentare anche i livelli sierici di progesterone.

L'ormone luteinizzante (LH) immagazzinato è rilasciato in quantità massiva (picco di LH [ormone luteinizzante]), di solito in 36-48 h, con un aumento inferiore di FSH. Il picco di ormone luteinizzante (LH) si verifica perché in questo momento, gli alti livelli di estradiolo stimolano la secrezione di ormone luteinizzante (LH) da parte delle gonadotropine (feedback positivo). Il picco di ormone luteinizzante (LH) è stimolato da GnRH e progesterone. Durante il picco di ormone luteinizzante (LH), i livelli di estradiolo diminuiscono, mentre i livelli di progesterone continuano ad aumentare. Il picco di ormone luteinizzante (LH) stimola enzimi che innescano la degradazione della parete follicolare e il rilascio dell'ovocita maturo entro 16-32 h circa. Il picco di ormone luteinizzante (LH) stimola inoltre il completamento della prima divisione meiotica dell'ovocita entro 36 h circa.

Fase luteale

Il follicolo dominante si trasforma in corpo luteo dopo aver rilasciato l'ovulo.

La lunghezza di questa fase è la più costante, e dura in media 14 giorni, dopo i quali, in assenza di gravidanza, il corpo luteo degenera.

Il corpo luteo secerne principalmente progesterone, in quantità crescenti, fino a un massimo di circa 25 mg/die, 6-8 die dopo l'ovulazione. Il progesterone stimola lo sviluppo dell'endometrio secretivo, che è necessario per l'impianto dell'embrione. Poiché il progesterone è termogenico, la temperatura corporea basale aumenta di 0,5° C per la durata di questa fase.

Dato che i livelli circolanti di estradiolo, progesterone e inibina sono alti per la gran parte della fase luteinica, i livelli di ormone luteinizzante (LH) e FSH diminuiscono. Quando la gravidanza non si verifica, i livelli di estradiolo e progesterone diminuiscono in ritardo in questa fase, e il corpo luteo degenera nel corpus albicans.

Se si verifica l'impianto, il corpo luteo non degenera ma continua a essere funzionale all'inizio della gravidanza, sostenuto dalla gonadotropina corionica umana che è prodotta dall'embrione in via di sviluppo.

Ideali modificazioni cicliche delle gonadotropine ipofisarie, dell'estradiolo (E2), del progesterone (P) e dell'endometrio uterino durante il normale ciclo mestruale

I giorni del sanguinamento mestruale sono indicati con la lettera M.

FSH = ormone follicolo-stimolante; LH = ormone luteinizzante (luteinizing hormone). (Adattato da Rebar RW: Normal physiology of the reproductive system. In Endocrinology and Metabolism Continuing Education Program, American Association of Clinical Chemistry, November 1982. Copyright 1982 by the American Association for Clinical Chemistry; riproduzione autorizzata.)

Ideali modificazioni cicliche delle gonadotropine ipofisarie, dell'estradiolo (E2), del progesterone (P) e dell'endometrio uterino durante il normale ciclo mestruale

Modificazioni cicliche negli altri organi riproduttivi

Endometrio

L'endometrio, che è formato da ghiandole e stroma, ha uno strato basale, uno strato spongioso intermedio e uno strato di cellule epiteliali compatte che riveste la cavità uterina. Gli strati spongioso ed epiteliale formano lo strato funzionale, uno strato transitorio che si sfalda durante le mestruazioni.

Durante il ciclo mestruale, l'endometrio va incontro a delle proprie fasi:

  • Mestruale

  • Proliferativa

  • Secretoria

Dopo le mestruazioni, l'endometrio è tipicamente sottile, con uno stroma denso, sottile e piatto, ricoperto da ghiandole con un sottile epitelio colonnare. Con l'aumento dei livelli di estradiolo, lo strato basale integro si rigenera fino al suo massimo spessore che si riscontra nella fase tardiva della fase follicolare ovarica (fase proliferativa del ciclo endometriale). La mucosa si ispessisce e le ghiandole tubulari si allungano e assumono aspetto tortuoso.

L'ovulazione si verifica all'inizio della fase secretoria del ciclo endometriale. Durante la fase luteinica ovarica, il progesterone stimola la dilatazione ghiandolare dell'endometrio, esse si riempiono di glicogeno e diventano secretorie, mentre aumenta la vascolarizzazione dello stroma. Con la riduzione dei livelli di estradiolo e di progesterone, al termine della fase luteinica/secretoria, lo stroma diventa edematoso e l'endometrio e i suoi vasi sanguigni vanno incontro a necrosi, dando origine al sanguinamento e al flusso mestruale (fase mestruale del ciclo endometriale). L'attività fibrinolitica dell'endometrio diminuisce i coaguli di sangue nel sangue mestruale.

Dato che i cambiamenti istologici sono specifici per ogni fase del ciclo mestruale, la fase del ciclo o la risposta tissutale agli ormoni sessuali può essere determinata accuratamente tramite una biopsia endometriale.

Cervice

La cervice agisce come una barriera che limita l'accesso alla cavità uterina.

Durante la fase follicolare, gli aumentati livelli di estradiolo incrementano la vascolarizzazione cervicale, l'edema, la quantità di muco cervicale, l'elasticità e la concentrazione di sale (sodio cloruro o potassio cloruro). Durante l'ovulazione, l'orificio uterino esterno si apre leggermente e si riempie di muco.

Durante la fase luteinica, gli aumentati livelli di progesterone sierico rendono il muco cervicale più consistente e meno elastico, riducendo il trasporto dello sperma.

La fase del ciclo mestruale può talvolta essere identificata mediante esame microscopico del muco cervicale essiccato su un vetrino; l'arborizzazione (arborizzazione del muco a foglia di felce) indica un aumento di sali nel muco cervicale. L'arborizzazione diventa più evidente subito prima dell'ovulazione, quando i livelli di estrogeni sono elevati; è minima o assente durante la fase luteinica. Lo spinnbarkeit, l'allungamento (elasticità) del muco, aumenta con l'aumentare degli estrogeni (p. es., appena prima dell'ovulazione); questo cambiamento può essere utilizzato per identificare la fase periovulatoria (fertile) del ciclo mestruale.

Vagina

Precocemente, durante la fase follicolare, quando i livelli di estradiolo sono bassi, l'epitelio vaginale è sottile e pallido. Più tardi, durante la fase follicolare, quando i livelli di estradiolo aumentano, le cellule squamose maturano e diventano cornee, causando l'ispessimento dell'epitelio.

Nel corso della fase luteinica, aumenta il numero delle cellule dello strato intermedio non ancora cheratinizzate e aumenta il numero di leucociti e la quantità di detriti cellulari, durante la desquamazione delle cellule squamose.

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