Farmaci problematici negli anziani

I FANS sono utilizzati da oltre il > 30% delle persone di età compresa tra 65-89 anni. Gli anziani > 60 anni ricevono la metà di tutte le prescrizioni di FANS. Molti FANS sono disponibili in commercio senza prescrizione.

Gli anziani possono più facilmente sviluppare eventi avversi da questi farmaci, e questi possono essere più gravi a causa dei seguenti motivi:

• I FANS sono altamente liposolubili, e in rapporto all'incremento del tessuto adiposo associato di solito all'invecchiamento, il volume di distribuzione dei farmaci è più esteso.

• Nell'anziano i livelli circolanti di farmaco libero sono più elevati a causa dei bassi livelli di proteine plasmatiche, con potenziamento degli effetti farmacologici per i farmaci che sono fortemente legati alle proteine.

• La funzione renale nell'anziano è ridotta, con conseguente diminuzione della clearance renale e più elevati livelli plasmatici del farmaco.

Gli effetti avversi più gravi sono l'ulcera gastroduodenale e i sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore; il rischio è maggiore all'inizio del trattamento con FANS e quando viene aumentato il dosaggio. Il rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore aumenta quando i FANS sono assunti con corticosteroidi, warfarin, anticoagulanti orali diretti, aspirina o altri farmaci antiaggreganti piastrinici (p. es., clopidogrel). I FANS possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e possono causare ritenzione di liquidi, e a volte nefropatia.

I FANS possono anche aumentare la pressione arteriosa; questo effetto può non essere riconosciuto e portare all'intensificazione del trattamento antipertensivo (una prescrizione a cascata). Pertanto, i medici devono sempre valutare l'eventualità di questa condizione quando si registra un incremento della pressione arteriosa negli anziani e chiedere loro in merito all'assunzione di FANS, in particolare quelli contenuti in prodotti da banco.

G li inibitori selettivi di cicloossigenasi-2 (COX-2, cicloossigenasi) (coxib) causano una minore irritazione gastrointestinale e un'inibizione piastrinica rispetto agli altri FANS. Ciononostante, i coxib inducono un rischio di sanguinamento gastrointestinale, soprattutto in pazienti che assumono warfarin o aspirina (persino a basse dosi) e in quelli con anamnesi positiva per eventi del tratto gastrointestinale. I coxib, come classe farmacologica, sembrano aumentare il rischio di eventi cardiovascolari, ma questo rischio può variare da farmaco a farmaco; vanno usati con cautela. I coxib hanno effetti renali comparabili a quelli degli altri FANS.

Alternative terapeutiche a basso rischio (p. es., acetaminofene [paracetamolo], gel di diclofenac topico) devono essere utilizzate, quando possibile. Quando l'anziano assume i FANS, deve essere utilizzata la minima dose efficace e deve essere effettuata una frequente rivalutazione della reale necessità. Nell'anziano che assume FANS per un lungo periodo di tempo, deve essere garantito un attento e serrato monitoraggio dei livelli sierici di creatinina e della pressione arteriosa, specialmente se presenti altri fattori di rischio (p. es., insufficienza cardiaca, compromissione renale, cirrosi con ascite, deplezione di volume, uso di diuretici), e deve essere considerato l'uso concomitante di un farmaco gastroprotettore (p. es., un inibitore della pompa protonica o il misoprostolo).

L'invecchiamento può aumentare la sensibilità all'effetto anticoagulante del warfarin. Un dosaggio cauto e un monitoraggio di routine possono compensare l'aumentato rischio di sanguinamento da warfarin negli anziani trattati. Poiché le interazioni farmacologiche con il warfarin sono molto frequenti, è necessario effettuare un monitoraggio più attento in occasione di modifiche terapeutiche, sia quando vengono aggiunti nuovi farmaci che quando vengono sospesi quelli vecchi; se i pazienti assumono più farmaci devono essere consultati programmi computerizzati per l'identificazione di interazioni farmacologiche. I pazienti devono essere monitorati anche per le interazioni del warfarin con gli alimenti, l'alcol, i farmaci da banco e gli integratori. I nuovi anticoagulanti (p. es., dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) possono essere più facili da dosare e hanno meno interazioni tra farmaci e interazioni cibo-farmaco rispetto al warfarin. Paragonati al warfarin, i nuovi anticoagulanti sono tanto quanto o più efficaci nel ridurre il rischio di ictus e emorragia endocranica nei pazienti con fibrillazione atriale, ma aumentano il rischio di sanguinamento nei pazienti anziani, in particolare in quelli con funzionalità renale compromessa.

Gli antidepressivi triciclici sono efficaci ma devono essere utilizzati raramente negli anziani. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e i farmaci misti che inibiscono il reuptake dei neurotrasmettitori quali gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-noradrenalina sono efficaci quanto gli antidepressivi triciclici ma meno tossici; il trattamento con questi farmaci non è scevro da dubbi e preoccupazioni (sotto). Inoltre, tutti gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina e gli antidepressivi triciclici possono aumentare il rischio di cadute e di iponatriemia negli anziani.

• Paroxetina: questo farmaco ha un maggior effetto sedativo rispetto agli altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, ha un effetto anticolinergico e come altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, può inibire l'attività enzimatica del citocromo P-450 2D6 epatico, forse compromettendo il metabolismo di diversi farmaci, compresi il tamoxifene, alcuni antipsicotici, antiaritmici e antidepressivi triciclici.

• Citalopram ed escitalopram: la posologia negli anziani deve essere limitata a un massimo di 20 mg/die e 10 mg/die, rispettivamente, a causa dell'allungamento dell'intervallo QT.

• Venlafaxina e duloxetina: questi farmaci possono aumentare la pressione arteriosa.

• Mirtazapina: questo farmaco può essere sedativo e può stimolare l'appetito/aumento di peso.

• Sertralina: questo farmaco conferisce il più alto rischio di diarrea.

Le dosi degli ipoglicemizzanti devono essere titolate attentamente nei pazienti affetti da diabete mellito. Il rischio d'ipoglicemia dovuta all'utilizzo di sulfaniluree può aumentare con l'età. Come descritto nella tabella Farmaci potenzialmente inappropriati negli anziani, la clorpropamide non è raccomandata nei pazienti anziani a causa di un maggior rischio di ipoglicemia e di iponatriemia dovuta alla sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. Il rischio di ipoglicemia è maggiore con la gliburide e la glimepiride rispetto ad altri ipoglicemizzanti orali a causa della ridotta clearance renale del paziente anziano.

La metformina, una biguanide escreta dal rene, aumenta la sensibilità dei tessuti periferici all'insulina e può essere efficace da sola o in associazione con le sulfaniluree. Il rischio d'acidosi lattica, una rara ma grave complicanza, aumenta con il grado d'insufficienza renale e con l'età del paziente. L'insufficienza cardiaca sintomatica è una controindicazione.

Gli ini bitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) (canagliflozin, dapagliflozin ed empagliflozin) possono aumentare il rischio di infezioni delle vie urinarie, infezioni fungine e ipovolemia con ipotensione ortostatica; essi devono essere evitati nei pazienti con compromissione della funzione renale.

In molti pazienti anziani, possono essere necessarie basse dosi iniziali di antipertensivi per ridurre il rischio di effetti avversi; tuttavia, per la maggior parte dei pazienti anziani con ipertensione, il raggiungimento degli obiettivi di pressione arteriosa richiede dosaggi standard e terapia multipla. Il trattamento antipertensivo di prima linea negli anziani in genere prevede l'utilizzo di un diuretico di tipo tiazidico, ACE-inibitore, inibitori dei recettori dell'angiotensina II, o calcio-antagonista diidropiridinico, a seconda delle comorbilità. I beta-bloccanti devono essere riservati a quelli con malattie cardiache o per il controllo della frequenza della fibrillazione atriale. La nifedipina a breve durata d'azione può aumentare il rischio di morte e non devono essere utilizzati. La pressione arteriosa deve essere monitorata sia da seduti che in piedi, particolarmente quando si utilizzano più antipertensivi contemporaneamente, per escludere la presenza di ipotensione ortostatica che può aumentare il rischio di cadute e fratture. Il monitoraggio ambulatoriale o domiciliare della pressione arteriosa può anche essere più accurato negli anziani rispetto alla pressione arteriosa misurata in clinica perché molti anziani soffrono di sindrome da camice bianco (un aumento della pressione sanguigna mentre si è in uno studio medico) o di ipertensione mascherata (una diminuzione della pressione arteriosa quando si è in uno studio medico). I medici devono trovare un equilibrio tra il raggiungimento della pressione arteriosa ideale e il rischio di effetti avversi negli anziani (come l'induzione di ipotensione ortostatica o l'aumento del rischio di cadute).

La clearance della levodopa è diminuita nei pazienti anziani, i quali sono inoltre maggiormente predisposti a effetti avversi del farmaco, in particolare ipotensione ortostatica e confusione. Perciò, gli anziani devono ricevere una dose iniziale di levodopa più bassa ed essere attentamente monitorati per gli effetti avversi. I pazienti che diventano confusi durante la terapia con levodopa possono inoltre non tollerare gli agonisti dopaminergici (p. es., pramipexolo, ropinirolo). Poiché gli anziani con parkinsonismo possono anche presentare sintomi cognitivi concomitanti, si devono evitare i farmaci con effetti anticolinergici (p. es., difenidramina, triesifenidile).

Gli antipsicotici devono essere usati solo per le condizioni di psicosi. Nei pazienti agitati ma non affetti da psicosi, gli antipsicotici controllano i sintomi rispetto al placebo in maniera solo marginalmente migliore e possono causare eventi avversi gravi. Nelle persone affette da demenza, gli studi hanno dimostrato un aumento del rischio di mortalità e di ictus associato all'uso di antipsicotici tanto che l'ente di controllo del farmaco statunitense la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha emesso un "black box warning" per limitare il loro uso in questi pazienti. In generale, i disturbi del comportamento associati alla demenza (p. es., vagabondaggio, urla, mancanza di cooperazione) non rispondono agli antipsicotici. Gli antipsicotici non devono essere usati solo perché un problema comportamentale (p. es., grida, ripetizione di frasi) è fastidioso per le persone diverse dal paziente.

Quando si impiega un antipsicotico, la dose iniziale deve essere pari a circa 1/4 della dose abituale per adulti e deve essere aumentata gradualmente con frequenti controlli per il monitoraggio della risposta terapeutica e degli eventi avversi. Una volta che il paziente risponde, la dose deve essere titolata a raggiungere, se possibile, la più bassa dose efficace. Se il farmaco è inefficace, deve essere interrotto. I dati degli studi clinici relativi alla somministrazione, all'efficacia e alla sicurezza di questi farmaci nell'anziano, sono limitati.

Gli antipsicotici possono ridurre gli stati paranoici, ma possono peggiorare la confusione mentale (vedi anche Farmaci antipsicotici: antipsicotici convenzionali). Gli anziani, specialmente le donne, hanno un aumentato rischio di sviluppare discinesia tardiva, spesso irreversibile. Sedazione, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici e acatisia (irrequietezza motoria soggettiva) possono verificarsi in una percentuale che arriva al 20% degli anziani che assumono un antipsicotico e il parkinsonismo iatrogeno può persistere fino a 6-9 mesi dopo la sospensione del trattamento.

Una disfunzione del sistema extrapiramidale può svilupparsi anche in corso di terapia con antipsicotici di seconda generazione (p. es., olanzapina, quetiapina, risperidone), specialmente se utilizzati a dosi elevate. I rischi e i benefici di un trattamento con antipsicotico devono essere discussi con il paziente o con chi è responsabile della sua cura. Gli antipsicotici possono essere prescritti per il controllo dei disturbi del comportamento, solo quando le opzioni non farmacologiche sono fallite ed i comportamenti dei pazienti sono una minaccia per sé o per altri.

Le cause trattabili di insonnia devono essere ricercate e trattate prima di usare gli ipnotici. Gli interventi non farmacologici, quali la terapia di stimolazione cognitiva e comportamentale e le norme di igiene del sonno (p. es., evitare bevande contenenti caffeina, limitare i sonnellini diurni, modificare i periodi di sonno), rappresentano la prima linea di intervento. Se tali misure risultano inefficaci, gli ipnotici non benzodiazepinici (p. es., zolpidem, eszopiclone, zaleplon) sono opzioni per un uso a breve termine. Questi farmaci si legano principalmente a un sottotipo recettoriale delle benzodiazepine e alterano il ciclo del sonno meno delle benzodiazepine. Hanno un più rapido effetto ipnoinducente, minori effetti "rebound" e del giorno dopo, nonché da sospensione, e potenzialmente minore dipendenza, ma dosi più basse sono indicate per gli anziani. L'uso di ipnotici non benzodiazepinici e a durata d'azione breve, intermedia e lunga si associa a un aumentato rischio di deterioramento cognitivo, delirium, cadute, fratture e incidenti automobilistici negli anziani. L'uso di benzodiazepine deve, pertanto, essere evitato per il trattamento dell'insonnia. Le benzodiazepine possono essere appropriate per il trattamento dell'ansia o degli attacchi di panico negli anziani.

La durata della terapia con ansiolitici o ipnotici deve essere limitata, se possibile, perché possono svilupparsi tolleranza e dipendenza; la sospensione può causare maggiore ansia e insonnia per effetto rebound.

Gli antistaminici (p. es., difenidramina, idrossizina) non sono raccomandati come ansiolitici o ipnotici a causa dei loro effetti anticolinergici, inoltre rapidamente generano tolleranza agli effetti sedativi.

Il buspirone, un agonista parziale della serotonina, può essere efficace nel disturbo d'ansia generalizzata; i pazienti anziani tollerano bene dosi fino a 30 mg/die. La lenta comparsa dell'effetto ansiolitico (fino a 2-3 settimane) può essere uno svantaggio nei casi urgenti.

La digossina, un glicoside cardiaco, viene utilizzata per aumentare la forza di contrazione del miocardio e per trattare le aritmie sopraventricolari. Tuttavia, deve essere usata con cautela nel caso di anziani. Negli uomini con scompenso cardiaco e frazione d'eiezione ventricolare sinistra ≤ 45%, livelli sierici di digossina > 0,8 ng/mL (1,0 nmol/L) sono associati a un maggiore rischio di mortalità. Gli effetti avversi sono in genere legati al suo stretto indice terapeutico. Uno studio ha dimostrato che la digossina risulta protettiva quando i livelli sierici sono compresi tra 0,5 e 0,9 ng/mL (0,6 to 1,2 nmol/L), mentre può essere dannosa per livelli ≥ 1,2 ng/mL (1,5 nmol/L). Numerosi fattori aumentano la probabilità che la digossina risulti tossica negli anziani. L'insufficienza renale, la disidratazione e l'uso di FANS (tutte condizioni molto frequenti tra gli anziani) possono ridurne la clearance renale. Inoltre, la clearance della digossina si riduce mediamente del 50% negli anziani con normali livelli sierici di creatinina. Infine, se la massa corporea magra si riduce, come può verificarsi con l'invecchiamento, il volume di distribuzione della digossina viene ridotto. Di conseguenza, la dose iniziale deve essere bassa (0,125 mg/die) e aggiustata in base alla risposta clinica e ai livelli sierici di digossina (range di normalità 0,8-2,0 ng/mL [1,0-2,6 nmol/L]). Tuttavia, i livelli sierici di digossina non sempre correlano con il rischio di tossicità. Inoltre, i criteri dell'American Geriatric Society Beers^® suggeriscono di evitare dosi > 0,125 mg/die (1) e di evitare la digossina per il trattamento di prima linea dell'insufficienza cardiaca e della fibrillazione atriale.

Dosi più basse di diuretici tiazidici (p. es., idroclorotiazide o clortalidone da 12,5 a 25 mg) possono controllare l'ipertensione in molti anziani e hanno un minor rischio d'ipokaliemia e d'iperglicemia rispetto ad altri diuretici. Ciò può consentire di ridurre la necessità dei supplementi di potassio.

I diuretici risparmiatori di potassio vanno usati con cautela nell'anziano; il potassio sierico deve essere attentamente monitorato, soprattutto quando questi diuretici sono assunti con ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II o quando il paziente presenta una funzione renale compromessa.

1. 1. The American Geriatrics Society 2019 Beers Criteria Update Expert Panel: American Geriatrics Society updated Beers Criteria^® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc 67(4):674-694, 2019. doi:10.1111/jgs.15767