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Terapia antineoplastica sistemica

Di

Robert Peter Gale

, MD, PhD, Imperial College London

Ultima modifica dei contenuti lug 2018
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La terapia antineoplastica sistemica include la chemioterapia tradizionale con farmaci citotossici e nuove tecniche, tra cui i farmaci ormonali e l'immunoterapia (comprese terapie mirate, vedi anche Panoramica della terapia del cancro). Il numero di farmaci antineoplastici aumenta rapidamente, in particolare perché la ricerca porta allo sviluppo di immunoterapie per il cancro. Il National Cancer Institute mantiene un elenco aggiornato dei farmaci usati per curare il cancro. L'elenco fornisce un breve riepilogo degli usi di ciascun farmaco e i collegamenti alle informazioni aggiuntive.

Il farmaco ideale deve bersagliare e distruggere solo le cellule tumorali. Sebbene i farmaci chemioterapici più vecchi siano spesso tossici per le cellule normali, i progressi della genetica e della biologia cellulare e molecolare hanno portato allo sviluppo di agenti più selettivi. Vengono descritti farmaci antineoplastici comuni e i loro effetti avversi.

Le vie di somministrazione più frequenti sono EV per farmaci citotossici e orale per farmaci mirati. Frequenti somministrazioni per lunghi periodi possono richiedere l'impianto di accessi venosi sottocutanei (centrali o periferici), cateteri multilume esterni, o cateteri centrali inseriti in periferia.

È possibile che si instauri una farmacoresistenza alla chemioterapia. I meccanismi d'azione includono

  • Sovraespressione di geni bersaglio

  • Mutazione di geni bersaglio

  • Sviluppo di percorsi alternativi

  • Inattivazione dei farmaci da parte delle cellule tumorali

  • Apoptosi difettosa nelle cellule tumorali

  • Perdita di recettori per i farmaci ormonali

Per i farmaci citotossici, uno dei meccanismi meglio conosciuti è l'iperespressione del gene MDR-1, un trasportatore di membrana che determina l'efflusso all'esterno della cellula di determinati farmaci (p. es., alcaloidi della vinca, taxani, antracicline). Tentativi di interferire con la funzione di MDR-1 in modo da impedire l'insorgenza di resistenza ai farmaci non hanno avuto successo.

Chemioterapia

La tradizionale chemioterapia citotossica danneggia il DNA cellulare ed elimina numerose cellule normali oltre alle cellule neoplastiche. Gli antimetaboliti, come il fluorouracile e il metotrexato, agiscono in fasi specifiche del ciclo cellulare e non hanno una relazione lineare dose-risposta. In contrasto, altri farmaci (p. es., agenti che provocano la reticolazione [cross-linking] del DNA [cross-linker], noti anche come agenti alchilanti) hanno una relazione lineare dose-risposta, producendo una maggiore distruzione tumorale così come una maggiore tossicità a dosi più elevate. A dosi più elevate, gli agenti che provocano la reticolazione (cross-linking) del DNA possono produrre aplasia midollare, rendendo quindi necessario il trapianto di cellule ematopoietiche per ripristinare la funzione midollare.

La mono-chemioterapia può guarire alcuni tipi di tumore (p. es., coriocarcinoma, leucemia a cellule capellute). Più comunemente, i regimi di associazione comprendenti farmaci con differenti meccanismi di azione e diversi profili di tossicità sono impiegati per aumentare l'efficacia, ridurre la tossicità dose-correlata e la probabilità di farmacoresistenza. Questi regimi comportano tassi di guarigione sostanziali (p. es., nella leucemia acuta, nel tumore del testicolo, nel linfoma di Hodgkin, nel linfoma non-Hodgkin, e, meno comunemente, nei tumori solidi quali il carcinoma polmonare a piccole cellule e il carcinoma nasofaringeo). I regimi di associazione sono normalmente somministrati come cicli sequenziali di combinazioni di farmaci prestabilite. L'intervallo tra i cicli deve essere il più breve possibile che consenta il recupero del tessuto normale. L'infusione continua può incrementare la distruzione cellulare con alcuni farmaci ciclo cellulare-specifici (p. es., il fluorouracile).

Per ciascun paziente, la probabilità di una tossicità significativa deve essere valutata rispetto alla probabilità di ottenere dei benefici. La funzionalità d'organo deve essere valutata prima che vengano usati farmaci chemioterapici con tossicità organo-specifica (p. es., ecocardiografia prima dell'uso della doxorubicina). La modificazione della dose o l'esclusione di alcuni farmaci possono essere necessarie nei pazienti con malattie polmonari croniche (p. es., bleomicina), insufficienza renale (p. es., metotrexato), oppure disfunzione epatica (p. es., taxani).

Nonostante queste precauzioni, è frequente riscontrare effetti avversi indotti da chemioterapia citotossica. I tessuti normali più comunemente colpiti sono quelli con il più alto tasso intrinseco di turnover: il midollo osseo, i follicoli piliferi e l'epitelio del tratto gastrointestinale.

La diagnostica per immagini (p. es., TC, RM, PET) è spesso eseguita dopo 2 o 3 cicli di terapia per valutare la risposta. La terapia prosegue se vi è una chiara risposta. Se il tumore progredisce nonostante la terapia, il regime farmacologico viene spesso cambiato o arrestato. Se la malattia rimane stabile in seguito alla terapia e il paziente può tollerare il trattamento, allora la decisione di continuare è ragionevole con la consapevolezza che la malattia finirà per progredire.

Ormonoterapia

La terapia ormonale utilizza ormoni agonisti o antagonisti per influenzare il decorso del tumore. Può essere usata da sola o in combinazione con altre forme di trattamento.

La terapia ormonale è particolarmente utile nel cancro della prostata, che cresce in risposta agli androgeni. Altre neoplasie con recettori ormonali sulle loro cellule (p. es., mammella, endometrio) possono spesso avere un trattamento palliativo con terapia ormonale antagonista o ablazione ormonale. Gli agenti ormonali possono bloccare la secrezione di ormoni ipofisari (ormone luteinizzante-agonisti dell'ormone rilasciante), bloccare il recettore degli androgeni (bicalutamide, enzalutamide) o degli estrogeni (tamoxifene), sopprimere la conversione degli androgeni in estrogeni da aromatasi (letrozolo), o inibire la sintesi di androgeni surrenalici (abiraterone).

Tutti i bloccanti ormonali provocano sintomi legati alla carenza di ormoni, come vampate di calore, e gli antagonisti androgeni possono anche indurre una sindrome metabolica che aumenta il rischio di diabete e malattie cardiache.

Anche l'uso del prednisone, un glucocorticosteroide, viene considerato una terapia ormonale. È spesso usato per il trattamento di tumori derivati dal sistema immunitario (linfomi, leucemie linfocitarie, mieloma multiplo).

Immunoterapia

L'immunoterapia è l'area di terapia antitumorale sviluppata più recentemente.

Gli interferoni sono agenti che hanno una lunga storia nella terapia del cancro. Gli interferoni sono proteine sintetizzate da cellule del sistema immunitario come risposta fisiologica di tipo immune ad antigeni estranei (virus, batteri, altre cellule estranee). In concentrazioni farmacologiche, essi possono essere utilizzati per la palliazione di alcune neoplasie, tra cui la leucemia a cellule capellute, la leucemia mieloide cronica, il melanoma localmente avanzato, il carcinoma renale metastatico a cellule chiare e il sarcoma di Kaposi. I maggiori effetti collaterali dell'interferone comprendono astenia, depressione, nausea, leucopenia, febbre con brividi, mialgia, epatotossicità, ipotiroidismo e fibrillazione atriale.

Le interleuchine, in primo luogo l'IL-2 prodotta dalle cellule T attivate sono attive nei melanomi metastatici e può fornire una modesta palliazione nel carcinoma renale a cellule chiare.

Un altro tipo di terapia immunitaria è rappresentata da farmaci differenzianti, farmaci anti-angiogenesi, inibitori della trasduzione del segnale e vari anticorpi monoclonali.

Dati considerevoli suggeriscono un ruolo importante per la sorveglianza immunitaria nella prevenzione dei tumori in individui normali. Questi dati includono un aumento dell'incidenza del cancro nelle persone con soppressione immunitaria come in coloro che ricevono farmaci per prevenire il rigetto di un trapianto. Ci sono diversi anticorpi monoclonali recentemente approvati che facilitano questa immunità anti-cancro.

Diversificare i farmaci

Questi farmaci inducono differenziazione delle cellule tumorali. L'acido all-trans-retinoico è efficace nella leucemia promielocitica acuta. Altri farmaci di questa classe comprendono i composti dell'arsenico e gli agenti ipometilanti azacitidina e deossiazacitidina. Quando usati separatamente, questi farmaci hanno solo effetti transitori, ma il loro ruolo nella prevenzione e in combinazione con farmaci citotossici è promettente.

Farmaci anti-angiogenesi

I tumori solidi producono dei fattori di crescita che formano nuovi vasi sanguigni necessari per supportare la crescita tumorale. Sono disponibili vari farmaci che inibiscono questo processo. La talidomide ha azione antiangiogenetica, tra gli altri effetti. Bevacizumab, un anticorpo monoclonale contro il fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF) è efficace contro i tumori renali e contro il cancro del colon. Gli inibitori del recettore di fattore di crescita vascolare endoteliale (anti-VEGF), come sorafenib e sunitinib, sono anche efficaci nel carcinoma renale, nei tumori epatocellulari e in altri tumori.

Inibitori di trasduzione del segnale

Molti tumori epiteliali possiedono mutazioni che attivano vie di stimolazione che contribuiscono alla loro proliferazione continua e a un fallimento di differenziazione. Queste vie mutate comprendono recettori dei fattori di crescita e le proteine a valle che trasmettono messaggi al nucleo attraverso i recettori dei fattori di crescita localizzati sulla superficie cellulare. Esempi includono l'erlotinib e il gefitinib, che inibiscono la via di segnalazione del recettore del fattore di crescita epidermico.

Ac monoclonali

Gli anticorpi monoclonali sono ampiamente usati per trattare alcuni tipi di cancro. Gli anticorpi monoclonali possono essere diretti contro gli antigeni che sono specifici del cancro o sovraespressi sulle cellule tumorali. Possono anche essere diretti verso antigeni di linee cellulari presenti anche su cellule normali. Alcuni anticorpi monoclonali sono somministrati direttamente; altri sono legati a un radionuclide o a una tossina. Questi anticorpi legati sono indicati come farmaci anticorpo-coniugati.

Il trastuzumab, un anticorpo diretto contro una proteina chiamata HER-2 (o ErbB-B2), associato a chemioterapia ha dimostrato beneficio nel cancro mammario metastatico con espressione di HER-2. Gli anticorpi anti-CD19 e CD20 su cellule B normali sono usati per trattare linfomi (rituximab), gli anticorpi anti-CD30 sono usati per trattare il linfoma di Hodgkin (brentuximab vedotin) e gli anticorpi anti-CD33 sono usati per il trattamento della leucemia mieloide acuta (gemtuzumab ozogamicina).

Diversi anticorpi monoclonali che sfruttano l'immunità antitumorale includono quelli contro CTLA-4 (ipilimumab) e per i cosiddetti inibitori del checkpoint immunitario come PD1 e PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab, avelumab). Il pembrolizumab può essere utilizzato per qualsiasi tumore avanzato con un difetto di riparazione del DNA indipendentemente dal sito anatomico del tumore. Questi farmaci vengono talvolta somministrati da soli o in combinazione con altri farmaci antitumorali.

Più recentemente, sono stati sviluppati anticorpi monoclonali anticancro che hanno come obiettivo 2 o 3 antigeni. Questi anticorpi monoclonali hanno come bersaglio un antigene correlato al cancro e un antigene normale sulle cellule T con l'obiettivo di potenziare l'uccisione di cellule tumorali da parte delle cellule T. Il blinatumomab, che si lega al CD19 sulle cellule leucemiche linfoblastiche acute e al CD3 sulle cellule T, è un esempio di anticorpo monoclonale anticancerogeno bi-specifico ingegnerizzato.

Vaccini

I vaccini progettati per innescare o aumentare la risposta del sistema immunitario alle cellule tumorali sono stati ampiamente studiati e hanno in genere fornito pochi benefici. Tuttavia, recentemente, il sipuleucel-T, un'immunoterapia autologa con cellule di derivazione dendritica, ha mostrato un modesto prolungamento della vita nel carcinoma della prostata metastatico.

Più importanti sono i vaccini progettati per prevenire il cancro. Gli esempi inclusi sono i vaccini contro il papillomavirus umano, che causa tumori alla cervice, testa e collo, e i vaccini contro il virus dell'epatite B, che causa il cancro al fegato.

Terapia genica

La modulazione genetica è estesamente studiata. Le strategie comprendono l'uso della terapia antisenso, la trasfezione sistemica del vettore virale, l'iniezione del DNA nei tumori, la modulazione genetica delle cellule tumorali asportate per aumentare la loro immunogenicità e l'alterazione delle cellule del sistema immunitario per migliorare la loro risposta antitumorale.

La terapia mirata si riferisce a terapie dirette contro uno specifico gene o prodotto genico ritenuto importante nella causa o nella progressione di un tumore piuttosto che al sito anatomico (p. es., mammella) o al tipo di cellula. Per esempio, i pazienti con una mutazione del gene BRAF potrebbero essere trattati con un inibitore di BRAF indipendentemente dal fatto che abbiano un melanoma o una leucemia. Le terapie mirate sono tipicamente identificate dall'analisi genetica del tumore di un singolo paziente. Un esempio di terapia mirata è l'uso di inibitori della tirosin-chinasi (p. es., imatinib, dasatinib, nilotinib) nella leucemia mieloide cronica, un tumore causato da una mutazione (BCRABL1). Tuttavia, la maggior parte dei tumori è causata da 10 o anche 100 mutazioni, rendendo l'approccio notevolmente più complesso.

Recentemente, i farmaci diretti contro la mutazione FLT3 (midostaurina) e dell'isocitrato deidrogenasi-2 (IDH2) (enasidenib) sono divenuti disponibili per il trattamento di alcune forme di leucemia mieloide acuta e mastocitosi sistemica (midostaurina). Altri farmaci che si legano ai recettori del VEGF e dell'EGFR sono in genere piccole molecole inibitrici delle chinasi (p. es., sorafenib, erlotinib, gefitinib, sunitinib, regorafenib).

In alcune condizioni ematologiche, come la mielofibrosi associata a policitemia vera e la mielofibrosi mieloproliferativa associata a neoplasia, vengono utilizzati gli inibitori JAK2 (ruxolitinib, fedratinib, pacritinib).

I farmaci diretti contro la poli ADP-ribosio polimerasi (PARP) sono disponibili per il carcinoma ovarico con mutazione di BRCA, il cancro della tuba di Falloppio e il carcinoma peritoneale. Questi farmaci comprendono l'olaparib, il rucaparibe il niraparib. Gli effetti collaterali includono la tossicità midollare (p. es., infezione, sanguinamento), affaticamento, diarrea, mal di testa, vertigini e anomalie del fegato e dei reni.

La forma più avanzata di terapia genica riguarda la modificazione genetica delle cellule T di un paziente oncologico inserendo un recettore per un antigene presente sulle loro cellule tumorali. Per esempio, gli antigeni CD19 o CD20 accoppiati a un segnale stimolante per promuovere la proliferazione delle cellule T sono utilizzati in pazienti con leucemia linfoblastica acuta o linfoma. Queste cellule T modificate sono designate come recettore dell'antigene chimerico o cellule CAR-T. Queste cellule possono portare a remissioni in pazienti con malattia avanzata. Recentemente, sono state rese disponibili due terapie con cellule CAR-T, il tisagenlecleucel per i pazienti giovani con leucemia linfoblastica acuta avanzata e l'axicabtagene ciloleucel per i linfomi avanzati.

Terapia adiuvante e neoadiuvante

In alcuni tumori con un'alta probabilità di recidiva dopo l'intervento chirurgico e/o la radioterapia, il rischio di recidiva può essere ridotto somministrando la chemioterapia dopo aver completato la terapia iniziale anche quando non vi sono evidenze di cellule tumorali residue. Questa pratica è indicata come chemioterapia adiuvante. La radioterapia può anche essere somministrata ed è indicata come radioterapia adiuvante. A volte, si somministrano entrambe.

Terapia adiuvante

Un trattamento adiuvante consiste in una chemioterapia sistemica o in una radioterapia somministrate per eliminare la neoplasia non rilevata dopo un'iniziale chirurgia. I pazienti che hanno un alto rischio di recidiva possono trarre beneficio dal suo utilizzo. I criteri generali sono basati sul grado di estensione locale del tumore primitivo, sulla presenza di cancro nei linfonodi, e su alcune caratteristiche istologiche o biologiche del tumore. La terapia adiuvante ha aumentato la sopravvivenza libera da malattia e il tasso di guarigione nel carcinoma mammario e nel cancro colorettale.

Terapia neoadiuvante

La terapia neoadiuvante consiste nella chemioterapia, radioterapia, o in entrambe somministrate prima dell'intervento chirurgico. Questo trattamento può aumentare la resecabilità e conservare la funzione d'organo locale. Per esempio, quando la terapia neoadiuvante viene usata nei tumori del capo-collo, dell'esofago o del retto, può essere possibile una successiva resezione meno demolitiva.

Un ulteriore vantaggio del trattamento neoadiuvante consiste nel poter valutare la risposta al trattamento; se il tumore primitivo non risponde, è difficile che le micrometastasi possano essere eradicate, e deve essere preso in considerazione un regime alternativo. La terapia neoadiuvante può oscurare il vero stadio patologico del tumore alterando la grandezza del tumore e i suoi margini e convertendo linfonodi istologicamente positivi in negativi, complicando la stadiazione clinica. L'uso della terapia neoadiuvante ha migliorato la sopravvivenza nel carcinoma mammario infiammatorio e in quello localmente avanzato, nel tumore polmonare in stadio IIIA, nel cancro del nasofaringe e in quello della vescica.

Per ulteriori informazioni

National Cancer Institute's up-to-date list of drugs used to treat cancer

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