La leucemia linfatica cronica è caratterizzata da un progressivo accumulo di linfociti B maligni fenotipicamente maturi. I siti primari della malattia comprendono il sangue periferico, il midollo osseo, la milza e i linfonodi. I sintomi e i segni possono essere assenti o possono comprendere linfoadenopatia, splenomegalia, epatomegalia, affaticamento, febbre, sudore notturno, perdita di peso non intenzionale e sazietà precoce. La diagnosi si effettua mediante citometria a flusso e immunofenotipizzazione del sangue periferico. Il trattamento viene rinviato fino a quando i sintomi non si sviluppano e generalmente comprende chemioterapia e immunoterapia. Tuttavia, i trattamenti sono in evoluzione e i regimi di prima linea possono comprendere agenti mirati come gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton e Bcl-2, con o senza chemioterapia.
(Vedi anche Panoramica sulla leucemia.)
La leucemia linfocitica cronica è il tipo più comune di leucemia nel mondo occidentale. L'American Cancer Society stima che negli Stati Uniti nel 2023 ci saranno quasi 19 000 nuovi casi di leucemia linfocitica cronica e circa 4500 decessi; la maggior parte dei casi e quasi tutti i decessi saranno negli adulti. L'età media di un paziente con leucemia linfocitica cronica è di 70 anni; la leucemia linfatica cronica è estremamente rara nei bambini. Negli Stati Uniti, il rischio medio di leucemia linfocitica cronicaa in entrambi i sessi è di circa lo 0,57% (1 su 175).
Benché l'eziologia della leucemia linfocitica cronicaa sia sconosciuta, alcuni casi sembrano avere una componente ereditaria. La leucemia linfocitica cronica è rara in Giappone e Cina, e l'incidenza non sembra essere aumentata tra gli emigrati giapponesi negli Stati Uniti, il che suggerisce l'importanza dei fattori genetici. La leucemia linfocitica cronica è più frequente tra le persone di origine ebraica Ashkenazita.
Fisiopatologia della leucemia linfocitica cronica
Nella leucemia linfatica cronica, le cellule B CD5+ subiscono una trasformazione maligna. Le cellule B vengono continuamente attivate dall'acquisizione di mutazioni che portano alla linfocitosi B monoclonale. Un ulteriore accumulo di anomalie genetiche e la successiva trasformazione oncogenica delle cellule B monoclonali porta alla leucemia linfatica cronica. I linfociti si accumulano inizialmente nel midollo osseo e poi si diffondono nei linfonodi e in altri tessuti linfoidi, inducendo alla fine splenomegalia, epatomegalia e sintomi sistemici come affaticamento, febbre, sudorazione notturna, sazietà precoce e perdita di peso non intenzionale.
Con il progredire della leucemia linfocitica cronica, l'emopoiesi anomala conduce ad anemia, neutropenia, trombocitopenia e ridotta produzione di immunoglobuline. L'ipogammaglobulinemia può svilupparsi fino a due terzi dei pazienti, aumentando il rischio di complicanze infettive. I pazienti hanno un'aumentata suscettibilità alle anemie emolitiche autoimmuni (con un test dell'antiglobulina diretto positivo) e alla trombocitopenia immunitaria.
La leucemia linfocitica cronica può evolvere nella leucemia prolinfocitica a cellule B e può trasformarsi in un linfoma non-Hodgkin di grado superiore. Circa il 2-10% dei casi di leucemia linfocitica cronica si trasforma nel linfoma diffuso a grandi cellule B (chiamata trasformazione di Richter).
Sintomatologia della leucemia linfatica cronica
I pazienti sono spesso inizialmente asintomatici, con esordio insidioso di sintomi aspecifici (p. es., affaticamento, astenia, anoressia, perdita di peso, febbre e/o sudorazioni notturne) che possono spingere a ulteriori accertamenti. Più del 50% dei pazienti presenta linfoadenopatia. La linfoadenopatia può essere localizzata (più comunemente coinvolti i linfonodi cervicali e sovraclaveari) o generalizzata. La splenomegalia e l'epatomegalia sono meno frequenti della linfoadenopatia. Un coinvolgimento cutaneo (vedi foto Leucemia cutanea [localizzata]) è raro.
Diagnosi della leucemia linfatica cronica
Emocromo con formula e striscio di sangue periferico
Citometria a flusso di sangue periferico
Immunofenotipizzazione
La diagnosi di leucemia linfatica cronica è inizialmente sospettata quando si riscontra una linfocitosi periferica assoluta > 5000/mcL (> 5 × 109/L). La citometria a flusso sanguigno periferico può confermare la clonalità delle cellule B circolanti. I linfociti circolanti devono esprimere CD5, CD19, CD20, CD23 e catene leggere kappa o lambda. Ai pazienti con una conta linfocitaria assoluta < 5000/mcL (< 5 × 109/L) ma con evidenza di clonalità viene diagnosticata la linfocitosi monoclonale a cellule B. Circa dall'1 al 2% dei casi di linfocitosi monoclonale delle cellule B progredisce fino alla leucemia linfocitica cronica (1, 2). L'aspirazione e la biopsia del midollo osseo non sono necessarie per la diagnosi di leucemia linfocitica cronica. Tuttavia, se eseguito, il midollo mostra spesso > 30% di linfociti.
Altri reperti alla diagnosi possono comprendere ipogammaglobulinemia (< 15% di casi), innalzamento di lattato deidrogenasi, elevato acido urico, elevati enzimi epatici e, raramente, ipercalcemia. Gli studi citogenetici e molecolari effettuati su un campione di sangue periferico al momento della diagnosi aiutano a determinare la prognosi.
La classificazione utilizza i sistemi di stadiazione Rai o Binet. Né il sistema predice efficacemente la progressione precoce della malattia. L'imaging di routine non è raccomandato per la stadiazione iniziale (vedi tabella Stadiazione clinica della leucemia linfatica cronica).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SL, et al: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 359(6):575–583, 2008.
2. Semenzato G, Ghobrial IM, Ghia P: Monoclonal B-cell lymphocytosis, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and T-cell clones of uncertain significance: are these premalignant conditions sharing a common identity? Lancet Haematol 10(7):e549–e556, 2023. doi:10.1016/S2352-3026(23)00086-8
Trattamento della leucemia linfatica cronica
Chemioimmunoterapia, terapia mirata e talvolta radioterapia
Terapia di supporto
La leucemia linfatica cronica è considerata incurabile con l'attuale standard di cura; il trattamento è mirato al miglioramento dei sintomi. Quindi, il trattamento è sospeso fino a quando il paziente non presenta uno dei seguenti:
Sintomi attribuiti alla leucemia linfatica cronica
Linfocitosi progressiva con un aumento ≥ 50% in un periodo di 2 mesi
Tempo di raddoppiamento dei linfociti (aumento di ≥ 100%) < 6 mesi
I sintomi che inducono ad iniziare il trattamento nei pazienti con leucemia linfocitica cronica comprendono
Sintomi sistemici (febbre, sudorazioni notturne, affaticamento estremo, perdita di peso)
Epatomegalia significativa, splenomegalia, o linfoadenopatia
Infezioni ricorrenti
Anemia sintomatica e/o trombocitopenia
Le opzioni di trattamento diretto dalla malattia comprendono
Chemioimmunoterapia
Terapia mirata
Radioterapia
La terapia di supporto include
Trasfusioni di globuli rossi concentrati per l'anemia
Trasfusioni piastriniche per il sanguinamento associato a trombocitopenia
Antimicrobici per le infezioni batteriche, fungine o virali
Poiché la neutropenia e l'ipogammaglobulinemia limitano l'uccisione dei batteri, la terapia antibiotica deve essere battericida. Le infusioni terapeutiche di gamma-globuline devono essere prese in considerazione per il trattamento in pazienti con ipogammaglobulinemia e infezioni resistenti o per profilassi quando si verificano ≥ 2 infezioni gravi nel giro di 6 mesi.
Terapia iniziale
L'intento della terapia iniziale è quello di
Alleviare i sintomi
Indurre remissioni stabili
Prolungare la sopravvivenza
I pazienti sono osservati fino a quando i sintomi si sviluppano a quel punto il trattamento consiste in una terapia mirata in combinazione con un anticorpo monoclonale diretto contro le cellule B.
Studi hanno suggerito che la terapia mirata è altrettanto efficace se non superiore alla chemioimmunoterapia iniziale per la maggior parte dei pazienti. La selezione della terapia iniziale dipende dalle caratteristiche del paziente, dalle caratteristiche specifiche della malattia come la presenza della delezione (17p) e dagli obiettivi generali della terapia.
Precedentemente, gli analoghi della purina (p. es., fludarabina) e gli agenti alchilanti (p. es., bendamustina, clorambucile, ciclofosfamide) sono stati usati in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-CD20, il rituximab. La combinazione di fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR) era il precedente standard di cura per il trattamento iniziale nella maggior parte dei pazienti in buone condizioni mediche generali. In passato, ai pazienti anziani non trattati venivano offerte bendamustina e rituximab in quanto questo regime era più facile da tollerare (1). Lo studio di riferimento E1912 ha esaminato l'efficacia del trattamento con FCR rispetto alla nuova combinazione di ibrutinib, un inibitore orale della tirosina chinasi di Bruton (Btk) e di rituximab in pazienti < 70 anni con leucemia linfocitica cronica precedentemente non trattata. I risultati hanno dimostrato una superiore sopravvivenza libera da progressione e complessiva nei pazienti che hanno ricevuto ibrutinib più rituximab rispetto alla chemioimmunoterapia standard (2).
Studi più recenti in pazienti che non hanno ricevuto alcun trattamento suggeriscono che la combinazione di acalabrutinib, un inibitore orale della tirosin-chinasi di Bruton di seconda generazione, e di obinutuzumab, un anticorpo monoclonale glicoingegnerizzato contro il CD20, è altrettanto efficace e potenzialmente meglio tollerata della chemioimmunoterapia convenzionale (3). Dato l'avvento della terapia mirata per l'uso nel trattamento iniziale della leucemia linfatica cronica, diversi studi hanno esaminato un approccio "limitato nel tempo" al trattamento. L'inibitore orale di Bcl2 venetoclax (un inibitore orale di Bcl-2) è stato utilizzato in combinazione con l'obinutuzumab per trattare efficacemente i pazienti per una durata fissa di 12 mesi (4). Sono necessarie ulteriori ricerche per quanto concerne l'uso del monitoraggio della malattia minima residua nella leucemia linfocitica cronica e su come i cambiamenti della malattia minima residua possono guidare la ripresa del trattamento.
Leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria
La leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria deve essere confermata istologicamente prima di ricominciare il trattamento. La trasformazione in linfoma a grandi cellule (trasformazione di Richter) deve essere specificamente esclusa. I pazienti asintomatici con leucemia linfocitica cronica recidivante sono attentamente monitorati per i sintomi che richiedano un trattamento. Fattori che influenzano la scelta del trattamento della recidiva comprendono
Terapia iniziale usata
Durata iniziale della risposta
Nei pazienti che hanno ricevuto chemioimmunoterapia iniziale, il trattamento con un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton può migliorare il tasso di risposta e la sopravvivenza libera da progressione nella leucemia linfocitica cronica recidivante o refrattaria. Gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton sono continuati fino a quando non si sviluppa tossicità o progredisce la malattia. Altre terapie mirate efficaci per la leucemia linfocitica cronicaa recidivante comprendevano l'idelalisib (un inibitore orale del fosfoinositide 3'-chinasi delta, inhibitor of phosphoinositide 3'-kinase [PI3K] delta) e il venetoclax. Il venetoclax può essere usato per pazienti con delezione 17p che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento. L'avvento della terapia mirata iniziale può rendere difficile la scelta della terapia ottimale nei pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante. Quando applicabile, si incoraggia l'iscrizione alla sperimentazione clinica.
La monoterapia con un anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab, ofatumumab, obinutuzumab) può transitoriamente alleviare i sintomi.
Acalabrutinib e zanubrutinib inibiscono in modo covalente l'enzima Btk, ma hanno meno effetti fuori bersaglio rispetto all'ibrutinib sui target non Btk, e il loro uso si traduce quindi in meno effetti avversi. L'acalabrutinib (5) e lo zanubrutinib (6, 7) hanno dimostrato negli studi randomizzati di confronto di avere una migliore tollerabilità, tassi di interruzione più bassi e migliori profili di sicurezza rispetto all'ibrutinib. Lo zanubrutinib ha anche mostrato una efficacia migliore rispetto all'ibrutinib nei pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante, anche in quelli con malattia ad alto rischio (6, 7).
I pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante dopo trattamento con inibitori di Btk e venetoclax ("doppio refrattario") hanno evoluzioni cliniche sfavorevoli e lo sviluppo di opzioni terapeutiche per questi pazienti è un'esigenza clinica insoddisfatta. Il pirtobrutinib è un inibitore selettivo e non covalente di Btk efficace in tali pazienti (8). Il lisocabtagene maraleucel, un CAR-T (chimeric antigen receptor T) autologo anti-CD19 si è anche dimostrato efficace nei pazienti dopo un trattamento con un inibitore covalente di Btk/venetoclax con remissioni a lungo termine osservate in alcuni pazienti "doppi refrattari" (9).
Il trapianto allogenico di cellule staminali deve essere considerato nei pazienti che sono in buona forma e la cui leucemia è refrattaria a nuove combinazioni di terapie mirate, immunoterapie e terapie cellulari emergenti.
Radioterapia
L'irradiazione palliativa può essere erogata ad aree di linfoadenopatia o in casi con coinvolgimento epatico e splenico che non rispondono alla chemioterapia. Un'irradiazione total body a basse dosi è occasionalmente efficace nell'alleviare temporaneamente i sintomi.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): An international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942, 2016.
2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 381:432–443, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1817073
3. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al: Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 395(10232):1278–1291, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2
4. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 380(23):2225–2236, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815281
5. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al: ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 38(25):2849–2861, 2020. doi:10.1200/JCO.19.03355
6. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al: Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 388(4):319–332, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2211582
7. Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al: Zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: Interim analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 41(5):1035–1045, 2023. doi:10.1200/JCO.22.00510
8. Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al: Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 389(1):33–44, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2300696
9. Siddiqi T, Maloney DG, Kenderian SS, et al: Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 study. Lancet 402(10402):641–654, 2023. doi:10.1016/S0140-6736(23)01052-8
Prognosi della leucemia linfocitica cronica
La storia naturale della leucemia linfatica cronica è molto variabile. La sopravvivenza varia da 2 a > 20 anni, con una mediana di circa 10 anni. I pazienti che si presentano in stadio Rai 0-II possono sopravvivere per 5-20 anni senza trattamento.
Altre caratteristiche prognostiche della leucemia linfocitica cronica comprendono
Tempo di raddoppiamento dei linfociti
Anomalie genetiche specifiche
Il tempo di raddoppiamento dei linfociti è il numero di mesi necessari per raddoppiare la conta assoluta dei linfociti. I pazienti non trattati con un tempo di raddoppiamento dei linfociti < 12 mesi hanno un decorso clinico più aggressivo.
Anomalie citogenetiche specifiche ad alto rischio includono del (17p) e del (11q). Altre caratteristiche prognostiche sfavorevoli comprendono un gene non mutato della catena pesante variabile delle immunoglobuline, la presenza del CD38 alla citometria a flusso e l'espressione di ZAP-70.
Punti chiave
La leucemia linfocitica cronica è un tumore linfoproliferativo indolente dei linfociti maturi che colpisce prevalentemente individui anziani.
La leucemia linfocitica cronica è il tipo più comune di leucemia nel mondo occidentale.
La storia naturale è molto variabile.
Il trattamento generalmente non è curativo e pertanto non viene iniziato fino a quando i sintomi non si sviluppano.
La chemioimmunoterapia riduce i sintomi e prolunga la sopravvivenza.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: fornisce informazioni sulla ricerca e sugli studi clinici e risorse per i rinvii a cure specialistiche
