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Trattamento farmacologico dei disturbi bipolari

Di

William Coryell

, MD, Carver College of Medicine at University of Iowa

Ultima modifica dei contenuti mar 2020
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Scelta ed uso del farmaco

La scelta del farmaco può essere difficile perché tutti i farmaci hanno effetti avversi significativi, le interazioni tra farmaci sono frequenti, e nessun farmaco è universalmente efficace. La selezione deve essere basata su ciò che è già stato efficace e ben tollerato in un dato paziente. Se non ci sono precedenti esperienze (o non sono note), la scelta si basa sull'anamnesi (nei confronti degli effetti avversi dello specifico stabilizzatore dell'umore) e sulla gravità dei sintomi.

Per la psicosi maniacale grave, in cui la sicurezza immediata del paziente e la gestione sono compromesse, un urgente controllo comportamentale richiede solitamente un antipsicotico di 2a generazione sedativo, talvolta integrato inizialmente con una benzodiazepina come lorazepam o clonazepam da 2 a 4 mg IM o per via orale 3 volte/die.

Per episodi acuti meno gravi in pazienti che non hanno controindicazioni (p. es., disturbi renali), il litio è una buona prima scelta sia per gli episodi depressivi che maniacali. Poiché il suo attacco è lento (da 4 a 10 giorni), a pazienti con sintomi significativi possono essere somministrati anche un anticonvulsivante o un antipsicotico di 2a generazione.

Per i pazienti con depressione, la lamotrigina può essere una buona scelta tra gli anticonvulsivanti.

Per la depressione bipolare, le migliori evidenze suggeriscono l'uso di quetiapina o lurasidone da soli o la combinazione di fluoxetina e olanzapina.

Una volta raggiunta la remissione, un trattamento preventivo con stabilizzatori dell'umore è indicato per tutti i pazienti bipolari I (il bipolare I è definito dalla presenza di almeno un episodio maniacale a pieno titolo e di solito da episodi depressivi). Se gli episodi si ripetono durante il trattamento di mantenimento, i medici devono valutare se l'aderenza è scarsa e, in caso affermativo, se la non aderenza abbia preceduto o seguito la recidiva. Le ragioni della mancata aderenza devono essere esaminate per determinare se un cambiamento del tipo di stabilizzatore dell'umore o del dosaggio potrebbero rendere il trattamento più accettabile.

Litio

Ben due terzi dei pazienti con disturbo bipolare non complicato rispondono al litio, che attenua gli sbalzi d'umore bipolari, ma non ha alcun effetto sull'umore normale.

Che si usi il litio o un altro stabilizzatore, le riacutizzazioni sono più probabili nei pazienti con stati misti, con forme di disturbo bipolare a cicli rapidi (di solito definite come ≥ 4 episodi/anno), e con comorbilità per ansia, uso di sostanze o un disturbo neurologico.

Il carbonato di litio viene avviato a 300 mg per via orale 2 o 3 volte/die e titolato, sulla base dei livelli ematici steady-state e della tolleranza, a un range di 0,8-1,2 mEq/L (0,8-1,2 mmol/L). I livelli devono essere misurati dopo 5 giorni con un dosaggio stabile e 12 h dopo l'ultima dose. I livelli target di farmaco per il mantenimento sono inferiori, circa 0,6-0,7 mEq/L (0,6-0,7 mmol/L). Livelli di mantenimento più elevati sono più protettivi contro episodi maniacali (ma non depressivi) ma hanno più effetti avversi. Gli adolescenti, che hanno una funzionalità glomerulare eccellente, hanno bisogno di dosi maggiori; i pazienti anziani hanno bisogno di dosi inferiori.

Il litio può provocare sedazione e danni cognitivi direttamente o indirettamente (causando ipotiroidismo) e spesso peggiorano acne e psoriasi. I più frequenti effetti avversi acuti lievi consistono in tremori fini, fascicolazioni, nausea, diarrea, poliuria, polidipsia e aumento di peso (in parte da attribuire al consumo di bevande molto caloriche). Questi effetti sono di solito transitori e spesso rispondono a lievi abbassamenti della dose, al suo frazionamento (p. es., 3 volte/die) oppure all'uso di formulazioni a rilascio prolungato. Non appena il dosaggio si sia stabilizzato, la dose intera va somministrata dopo la cena. Tale dosaggio può migliorare l'aderenza. Un beta-bloccante (p. es., atenololo da 25 a 50 mg per via orale 1 volta/die) può controllare gravi tremori; tuttavia, alcuni beta-bloccanti (p. es., propranololo) possono peggiorare la depressione.

La tossicità acuta del litio si manifesta all'inizio con tremori macroscopici, iperreflessia profonda, cefalea persistente, vomito e confusione e può portare a stupor, convulsioni e aritmia. La tossicità ha più probabilità di svilupparsi nei seguenti:

  • Pazienti anziani

  • Pazienti con clearance della creatinina ridotta

  • Quelli con perdita di sodio (p. es., a causa di febbre, vomito, diarrea, o uso di diuretici)

I diuretici tiazidici, gli ACE-inibitori e i FANS diversi dall'aspirina possono contribuire all'iperlitiemia. I livelli ematici di litio devono essere misurati ogni 6 mesi ed ogni volta che la dose è modificata.

Gli effetti avversi frequenti a lungo termine del litio comprendono

  • Ipotiroidismo, in particolare quando vi è una storia familiare di ipotiroidismo

  • Danno renale coinvolgente il tubulo distale che compare dopo ≥ 15 anni di trattamento al litio

Perciò, i livelli di ormone stimolante la tiroide devono essere controllati quando viene iniziato il litio e in seguito una volta all'anno se c'è un'anamnesi familiare di disfunzione tiroidea o ogni due anni per tutti gli altri pazienti. I livelli devono essere misurati anche quando i sintomi suggeriscono una disfunzione tiroidea (anche quando c'è una mania ricorrente), in quanto l'ipotiroidismo può attenuare l'effetto degli stabilizzatori dell'umore. Azotemia e creatininemia devono essere misurate al tempo zero, 2 o 3 volte durante i primi 6 mesi, e poi 1 o 2 volte/anno. La dose cumulativa è un fattore di rischio per il danno renale, quindi deve essere utilizzata la dose minima efficace per un'adeguata profilassi (1–3).

Riferimenti per il litio

  • 1. Presne C, Fakhouri F, Noël LH, et al: Lithium-induced nephropathy: Rate of progression and prognostic factors. Kidney Int 64 (2):585–592, 2003. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00096.x.

  • 2. Pawar AS, Kattah AG: Lithium-induced nephropathy. N Engl J Med 378 (11):1042, 2018. doi: 10.1056/NEJMicm1709438.

  • 3. McKnight RF, Adida M, Stockton S, et al: Lithium toxicity profile: A systematic review and meta-analysis. Lancet 379 (9817):721-728, 2012. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61516-X.

Anticonvulsivanti

Gli anticonvulsivanti che agiscono come stabilizzatori dell'umore, soprattutto il valproato, e la carbamazepina, sono spesso utilizzati per stati acuti di mania e per stati misti (mania e depressione). La lamotrigina è efficace per le fluttuazioni dell'umore e la depressione. L'esatto meccanismo di azione degli anticonvulsivanti nel disturbo bipolare è sconosciuto, ma può coinvolgere i meccanismi dell'acido gamma-aminobutirrico e in via finale i sistemi di segnale di membrana mediati dalla proteina G. I loro vantaggi principali sul litio comprendono un margine terapeutico più largo e la mancanza di tossicità renale.

Per il valproato, si somministra una dose di carico di 20-30 mg/kg, quindi da 250 a 500 mg per via orale 3 volte/die (la formulazione a rilascio prolungato può essere utilizzata); i livelli ematici target sono compresi tra 50 e 125 μg/mL (347 e 867 micromol/L). Questo approccio non produce più effetti negativi di quanto non faccia la titolazione graduale. Gli effetti avversi comprendono nausea, mal di testa, sedazione, vertigini e aumento di peso; le rare reazioni avverse gravi comprendono epatotossicità e pancreatite.

Con la carbamazepina non deve essere usata una dose di carica; si deve iniziare con 200 mg per via orale 2 volte/die e aumentare gradualmente in incrementi di 200 mg/die fino ai livelli obiettivo di 4-12 μg/mL (17 e 51 micromol/L; massimo 800 mg 2 volte/die). Gli effetti avversi comprendono nausea, vertigini, sedazione, e instabilità. Effetti molto gravi comprendono aplasia midollare e agranulocitosi.

La lamotrigina si inizia a 25 mg per via orale per 2 settimane, poi 50 mg/die per 2 settimane, poi 100 mg/die per 1 settimana, e quindi può essere aumentata di 50 mg ogni settimana, se necessario fino a 200 mg 1 volta/die. Il dosaggio è più basso per i pazienti che assumono valproato e più alto per i pazienti che assumono carbamazepina. La lamotrigina può causare eruzioni cutanee e, raramente, la potenzialmente fatale sindrome di Stevens-Johnson, in particolare se il dosaggio viene aumentato più rapidamente di quanto raccomandato. Durante il trattamento con lamotrigina, i pazienti devono essere incoraggiati a riferire ogni nuova eruzione cutanea, orticaria, febbre, ingrossamento delle ghiandole linfatiche, infiammazioni della bocca e degli occhi, e gonfiore delle labbra o della lingua.

Antipsicotici

La psicosi maniacale acuta è sempre più gestita con antipsicotici di 2a generazione, per esempio

  • Risperidone (di solito da 2 a 3 mg per via orale 2 volte/die)

  • Olanzapina (in genere da 5 a 10 mg per via orale 2 volte/die)

  • Quetiapina (da 200 a 400 mg per via orale 2 volte/die)

  • Ziprasidone (da 40 a 80 mg per via orale 2 volte/die)

  • Aripiprazolo (10-30 mg per via orale 1 volta/die)

  • Cariprazina (da 1,5 a 3,0 mg 1 volta/die)

  • Lurasidone (da 20 a 120 mg 1 volta/die)

Inoltre, l'evidenza suggerisce che questi farmaci possono aumentare gli effetti degli stabilizzatori dell'umore dopo la fase acuta.

Sebbene ciascuno di questi farmaci possa avere effetti avversi extrapiramidali e causare acatisia, il rischio è più basso con farmaci più sedativi come quetiapina e olanzapina. Effetti avversi meno immediati comprendono l'aumento di peso sostanziale e lo sviluppo della sindrome metabolica (che si manifesta con aumento di peso, eccesso di grasso addominale, insulino-resistenza e dislipidemia); il rischio può essere inferiore con gli antipsicotici di 2a generazione meno sedativi, aripiprazolo e ziprasidone.

Nel caso di pazienti psicotici estremamente iperattivi con scarsa assunzione di cibo e acqua, un antipsicotico somministrato IM con sostegno delle funzioni vitali, in aggiunta al litio o a un anticonvulsivante, può essere appropriato.

Antidepressivi

Antidepressivi specifici (p. es, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) vengono talvolta aggiunti per la depressione grave, ma la loro efficacia è controversa; essi non sono generalmente raccomandati come unica terapia per gli episodi depressivi, anche se ci sono prove che un inibitore della ricaptazione della serotonina (in particolare la sertralina) possa essere sicuro ed efficace come monoterapia per la depressione bipolare di tipo 2 (1).

Tabella
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Antidepressivi

Farmaco

Dose iniziale*

Range di dosaggio terapeutico

Precauzioni

Inibitori della ricaptazione della serotonina

Causano sintomi† discontinui se interrotti bruscamente (meno probabile con la fluoxetina)

Citalopram

20 mg 1 volta/die

20-40 mg

Potenziali più bassi di interazione tra farmaci perché determina un effetto minore sugli isoenzimi del citocromo P-450

Rischio di prolungamento dell'intervallo QT che limita il dosaggio a ≤ 40 mg/die

Escitalopram

10 mg 1 volta/die

10-20 mg

Potenziali più bassi di interazione tra farmaci perché determina un effetto minore sugli isoenzimi del citocromo P-450

Fluoxetina

10 mg 1 volta/die

20-60 mg

Ha un'emivita molto lunga

Minori probabilità di causare sintomi† da sospensione

Unico antidepressivo di dimostrata efficacia nei bambini

Fluvoxamina

50 mg 1 volta/die

100-200 mg

Può causare un aumento clinicamente significativo dei livelli ematici di teofillina, warfarin e clozapina

Ha una potenziale interazione tra i suoi metaboliti attivi e gli antidepressivi eterociclici, la carbamazepina, gli antipsicotici, o gli antiaritmici tipo 1C

Ha un profilo del citocromo P-450 simile alla fluoxetina

Paroxetina

20 mg 1 volta/die

25 mg (rilascio continuo) 1 volta/die

20-50 mg

25-62,5 mg a rilascio continuo

Ha una potenziale interazione tra i suoi metaboliti attivi e gli antidepressivi eterociclici, la carbamazepina, gli antipsicotici, o gli antiaritmici tipo 1C

Ha un profilo del citocromo P-450 simile alla fluoxetina

Tra gli inibitori della ricaptazione della serotonina, può provocare l'aumento di peso più significativo

Sertralina

50 mg 1 volta/die

50-200 mg

Tra gli inibitori della ricaptazione della serotonina, ha la più alta incidenza di feci non formate

Vilazodone

10 mg per via orale 1 volta/die per 7 giorni, quindi aumentare a 20 mg/die per 7 giorni

10-40 mg (titolato a 5-10 mg ogni 7 giorni)

Può aumentare il rischio di sanguinamento se il farmaco viene assunto con aspirina, altri FANS, o altri farmaci che influenzano la coagulazione

Non deve essere interrotto bruscamente; ridurre gradualmente il dosaggio

Modulatori della serotonina (5-HT2 bloccanti)

Causano sintomi† di astinenza se interrotti bruscamente

Mirtazapina

15 mg 1 volta/die

15-45 mg

Causa aumento di peso e sedazione

Ha meno effetti avversi sulla sfera sessuale rispetto agli inibitori della ricaptazione della serotonina e agli inibitori della ricaptazione della noradrenalina- serotonina

Trazodone

50 mg 3 volte/die

150-300 mg

Può causare priapismo e sedazione

Inibitori della ricaptazione di serotonina- noradrenalina

Causano sintomi† di astinenza se interrotti bruscamente

Desvenlafaxina

50 mg 1 volta/die

50-100 mg

Può aumentare la pressione arteriosa o la frequenza cardiaca (controllare la pressione arteriosa prima di iniziare il farmaco e monitorare la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca durante l'assunzione)

Duloxetina

20 mg 2 volte/die

60-120 mg

Modesto aumento dose-dipendente della pressione arteriosa sistolica e diastolica

Può causare lieve ritenzione urinaria nei maschi

Minore potenziale di interazione tra farmaci per un effetto minore sugli isoenzimi del citocromo P-450

Levomilnacipran

20 mg 1 volta/die per 2 giorni, poi 40 mg 1 volta/die

40-120 mg (aumentare la dose con incrementi di 40 mg/die ad intervalli di ≥ 2 giorni, non superare i 120 mg/die)

Può aumentare la pressione arteriosa o la frequenza cardiaca (controllare la pressione arteriosa prima di iniziare il farmaco e monitorare la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca durante l'assunzione)

Può aumentare il rischio di sanguinamento se il farmaco viene assunto con aspirina, altri FANS, o anticoagulanti

Può influenzare esitazione o ritenzione urinaria (è necessaria cautela nei pazienti con disturbi urinari ostruttivi, interrompere il farmaco se si sviluppano sintomi)

Venlafaxina

25 mg 3 volte/die

37,5 mg (rilascio sostenuto) 1 volta/die

75-375 mg

72-225 mg a rilascio sostenuto

Modesto aumento dose-dipendente nella pressione arteriosa diastolica

Doppio effetto sul reuptake della noradrenalina e della 5-idrossitriptamina a circa 150 mg

Raramente, aumento della pressione arteriosa sistolica (non dose-dipendente)

Se interrotta, deve essere scalata lentamente

Minore potenziale di interazione tra farmaci per un effetto minore sugli isoenzimi del citocromo P-450

Vortioxetina

5-10 mg 1 volta/die

10-20 mg

Può aumentare il rischio di sanguinamento se il farmaco viene assunto con aspirina, altri FANS o altri farmaci che influenzano la coagulazione o l'emostasi

Inibitore della ricaptazione della noradrenalina- dopamina

Bupropione

100-900 mg 2 volte/die

150 mg a rilascio prolungato 1 volta/die

150 mg a rilascio prolungato 1 volta/die

200-450 mg

Controindicato in pazienti affetti da bulimia o soggetti a convulsioni

Può interagire con gli antidepressivi eterociclici, aumentando il rischio di convulsioni

Può causare una perdita di memoria recente dose-dipendente

Eterociclici

Controindicato nei pazienti con malattia coronarica, certe aritmie, glaucoma ad angolo chiuso, ipertrofia prostatica benigna, o ernia iatale esofagea

Possono causare ipotensione ortostatica che può condurre a cadute e fratture, potenziare l'effetto dell'alcol e aumentare il livello ematico di antipsicotici

Causano sintomi† di astinenza se interrotti bruscamente

Con sovradosaggio significativo, potenzialmente letale

Amitriptilina

50 mg 1 volta/die

150-300 mg

Causa aumento di peso

Amoxapina

50 mg 2 volte/die

150-400 mg

Può causare effetti avversi extrapiramidali

Clomipramina

25 mg 1 volta/die

100-250 mg

Abbassa la soglia convulsiva a dosi > 250 mg/die

Desipramina

25 mg 1 volta/die

150-300 mg

Doxepina

25 mg 1 volta/die

150-300 mg

Causa aumento di peso

Imipramina

25 mg 1 volta/die

150-300 mg

Può causare sudorazione profusa e incubi

Maprotilina

75 mg 1 volta/die

150-225 mg

Aumento del rischio di convulsioni con aumento rapido del dosaggio per dosi elevate

Nortriptilina

25 mg 1 volta/die

50-150 mg

Efficace entro la finestra terapeutica

Protriptilina

5 mg 3 volte/die

15-60 mg

Ha una lunga emivita (74 h)

Trimipramina

50 mg 1 volta/die

150-300 mg

Causa aumento di peso

Inibitori delle monoamino ossidasi

Possibile sindrome serotoninergica se somministrati con un inibitore della ricaptazione della serotonina

Possibili crisi ipertensive se assunti con altri antidepressivi, simpaticomimetici o altri farmaci selettivi, o alcuni cibi e bevande

Con sovradosaggio significativo, potenzialmente letale

Isocarbossazide

10 mg 2 volte/die

30-60 mg

Fenelzina

15 mg 3 volte/die

45-90 mg

Selegilina, transdermica

6 mg 1 volta/die

12 mg

Può causare reazioni nel sito di applicazione e insonnia

Tranilcipromina

10 mg 2 volte/die

30-60 mg

Ha effetti stimolanti di tipo anfetamino-simile e modesto potenziale di abuso

Antidepressivo melatoninergico

Agomelatina (antagonista del recettore 5-HT2C)

25 mg 1 volta/die prima di coricarsi

25-50 mg

Deve essere immediatamente interrotta se i sintomi o i segni di un potenziale danno epatico si sviluppano o se le aminotransferasi sieriche aumentano di > 3 volte il limite superiore della norma

*Tutti i farmaci sono somministrati per via orale eccetto la selegilina, somministrata per via transdermica.

†I sintomi da sospensione comprendono nausea, brividi, dolori muscolari, vertigini, ansia, irritabilità, insonnia e affaticamento.

CYP450 = cytochrome P-450 system; 5-HT = 5-hydroxytryptamine ( serotonin), IMAO = inibitori delle monoaminossidasi.

Riferimento per gli antidepressivi

  • Gitlin MJ: Antidepressants in bipolar depression: An enduring controversy. Int J Bipolar Disord 6:25, 2018. doi: 10.1186/s40345-018-0133-9.

Precauzioni durante la gravidanza

L'uso di litio durante la gravidanza è stato associato a un aumentato rischio di malformazioni cardiovascolari (in particolare anomalia di Ebstein). Tuttavia, il rischio assoluto di questa particolare malformazione è piuttosto basso. L'assunzione di litio durante la gravidanza sembra aumentare il rischio relativo di qualsiasi anomalia congenita di circa 2 volte, un rischio simile a quello da 2 a 3 volte associato all'uso di carbamazepina o lamotrigina, ed è sostanzialmente più basso del rischio associato all'uso di valproato.

Con il valproato, il rischio di difetti del tubo neurale o altre malformazioni congenite appare essere 2-7 volte maggiore rispetto ad altri anticonvulsivanti di uso comune. Il valproato aumenta il rischio di difetti del tubo neurale, difetti cardiaci congeniti, anomalie genitourinarie, anomalie muscolo-scheletriche, e labbro leporino o palatoschisi. Inoltre, gli esiti cognitivi (p. es., punteggi QI) nei bambini di donne che hanno assunto valproato durante la gravidanza sono peggiori di quelli con altri anticonvulsivanti; il rischio sembra essere dose-dipendente. Il valproato inoltre sembra aumentare il rischio di disturbo da deficit di attenzione/iperattività e di disturbi dello spettro autistico (1).

L'ampio studio dell'uso di antipsicotici di 1a generazione e di antidepressivi triciclici durante la gravidanza iniziale non ha evidenziato motivi di preoccupazione. Lo stesso sembra essere vero per gli inibitori della ricaptazione della serotonina, eccetto la paroxetina. I dati sui rischi per il feto degli antipsicotici di 2a generazione sono ancora scarsi, anche se questi farmaci vengono sempre più ampiamente utilizzati per tutte le fasi del disturbo bipolare.

L'uso di farmaci (in particolare inibitori della ricaptazione della serotonina e litio) prima del parto può avere effetti post-partum sui neonati.

Le decisioni sul trattamento sono complicate dal fatto che con una gravidanza non pianificata, effetti teratogeni potrebbero già aver luogo prima che i medici vengano a conoscenza del problema. Deve essere considerata la consultazione con uno psichiatra perinatale. In tutti i casi, discutere i rischi e i benefici del trattamento con i pazienti è importante.

Riferimenti relativi alle precauzioni durante la gravidanza

  • 1. Tomson T, Battino D, Perucca E: Valproic acid after five decades of use in epilepsy: Time to reconsider the indications of a time-honoured drug. Lancet Neurol 15 (2): 210–218, 2016. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00314-2.

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