Circa l'1% degli adulti negli Stati Uniti, di età > 40 anni, è affetto da morbo di Paget, con una predominanza maschile di 3:2. La prevalenza aumenta con l'età. Tuttavia, la prevalenza globale sembra essere in diminuzione. La malattia è particolarmente frequente in Europa (fatta eccezione per la Scandinavia), Australia e Nuova Zelanda.
Eziologia
Circa il 10% dei pazienti con il morbo di Paget ha mutazioni del gene SQSTM1 (sequestosoma-1), con conseguente aumento dell'attività del fattore nucleare kappa-B, che aumenta l'attività degli osteoclasti (1). Sono state identificate diverse altre mutazioni associate alla malattia di Paget, molte delle quali colpiscono la via di segnalazione dell'attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B, che è fondamentale per la generazione e l'attività degli osteoclasti. È stata proposta un'eziologia virale, come il morbillo perché, alla microscopia elettronica, sono state osservate inclusioni nucleari negli osteoclasti malati simili a quelle osservate nelle cellule infettate da paramyxovirus. Anche se una causa virale non è stata stabilita, si ipotizza che in pazienti geneticamente predisposti un virus non ancora identificato inneschi l'attività anomala degli osteoclasti.
Riferimenti relativi all'eziologia
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1. Laurin N, Brown JP, Morissette J, Raymond V: Recurrent mutation of the gene encoding sequestosome 1 (SQSTM1/p62) in Paget disease of bone. Am J Hum Genet 70:1582–1588, 2002. doi: 10.1086/340731.
Fisiopatologia
Può essere colpito qualsiasi osso. Le ossa più comunemente colpite sono il bacino, il femore e il cranio. Altre ossa meno comunemente coinvolte sono tibia, vertebre, clavicola e omero.
Il turnover osseo è accelerato nelle sedi colpite. Le lesioni pagetiche sono metabolicamente attive e altamente vascolarizzate. Gli osteoclasti eccessivamente attivi si presentano di solito grandi e contengono numerosi nuclei. Anche la fase di riparazione osteoblastica è iperattiva, con produzione di un tessuto grossolano formato da spesse lamelle e trabecole. Questa struttura anomala indebolisce l'osso, malgrado l'osso appaia di dimensioni maggiori e le zone della sclerosi ossea.
Complicanze
La complicanza più frequente della malattia delle ossa di Paget è
L'osteoartrosi si verifica in fino al 50% dei pazienti e si sviluppa nelle articolazioni adiacenti alle ossa coinvolte. La frattura patologica è anche comune a causa della presenza di aree focali di osso indebolito.
L'osso ipertrofico può comprimere nervi e altre strutture che passano attraverso piccoli forami. Può svilupparsi una stenosi vertebrale o una compressione del midollo spinale.
Le complicazioni rare comprendono la trasformazione in osteosarcoma fino all'1% dei pazienti. Le ossa altamente vascolarizzate possono sanguinare eccessivamente durante gli interventi di chirurgia ortopedica. Molto raramente, l'ipercalcemia si sviluppa in pazienti che sono immobili; tuttavia, l'ipercalcemia nei pazienti ambulatoriali suggerisce la coesistenza di iperparatiroidismo. È stata segnalata insufficienza cardiaca ad alta gittata a causa di lesioni estese o numerose.
Sintomatologia
La malattia di Paget dell'osso è solitamente asintomatica. Nel caso compaiano, essi si sviluppano insidiosamente, con dolore, rigidità, affaticamento e deformità ossea. Il dolore osseo è sordo, profondo e occasionalmente intenso, talora accentuato di notte. Il dolore può anche derivare da una neuropatia compressiva o dall'artrosi. Se è coinvolto il cranio, possono comparire cefalee e compromissione uditiva.
I segni possono comprendere l'allargamento del cranio bitemporalmente e frontalmente (sporgenza frontale), le vene dilatate del cuoio capelluto, la sordità neurologica a una o entrambe le orecchie o le vertigini e il mal di testa. Possono comparire deformità per incurvamento delle ossa lunghe o per artrosi. La malattia può esordire con una frattura patologica. L'osteosarcoma spesso è indicata da un dolore progressivamente ingravescente.
Diagnosi
La malattia di Paget può essere sospettata in un paziente quando sono presenti:
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Dolore osseo inspiegabile o deformità
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Reperti RX suggestivi di malattia
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Inspiegabile aumento della fosfatasi alcalina sierica in test di laboratorio effettuati per altri motivi, in particolare se la gamma-glutamil-transpeptidasi è normale
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Ipercalcemia che si sviluppa nei periodi di allettamento, in particolare tra i pazienti anziani
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Sarcoma osseo nei pazienti anziani
Qualora si sospetti il morbo di Paget, devono essere eseguite RX standard (diretta) ed esami di laboratorio tra cui la fosfatasi alcalina sierica, il calcio e il fosfato. La conferma RX di malattia è necessaria per stabilire la diagnosi. I caratteristici reperti delle RX sono:
Possono essere presenti microfratture da stress laterali di tibia o femore.
La scintigrafia ossea con radionuclidi, utilizzando fosfonati marcati con tecnezio, deve essere eseguita all'inizio dell'iter diagnostico per determinare l'entità del coinvolgimento osseo.
I rilievi di laboratorio specifici comprendono un incremento della fosfatasi alcalina sierica (accresciuta attività anabolica dell'osso) ma livelli abitualmente normali di gamma-glutamil transpeptidasi e PO4 sierico. Il calcio sierico è solitamente normale, ma può aumentare a causa dell'immobilizzazione o dell'iperparatiroidismo. Se la fosfatasi alcalina non è elevata o non è chiaro se il suo aumento sia di origine ossea (ossia, se la gamma-glutamil transpeptidasi aumenta proporzionalmente alla fosfatasi alcalina) si può richiedere l'isoenzima osseo della fosfatasi alcalina. I marker sierici del turnover osseo, come il propeptide del procollagene di tipo 1 N-terminale intatto e i cross-link del C-telopeptide, possono essere elevati (1). In qualche caso, una maggiore attività catabolica dell'osso, misurata attraverso indicatori urinari di turnover del collagene osseo (p. es., i cross-link piridinolinici), aiuta a confermare l'incremento del turnover osseo.
Riferimento di diagnosi
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1. Shankar S, Hosking DJ: Biochemical assessment of Paget's disease of bone. J Bone Miner Res 21 Suppl 2:P22–P27, 2006. doi: 10.1359/jbmr.06s204.
Trattamento
Il trattamento di supporto alla malattia ossea di Paget comprende analgesici o FANS per il dolore. Gli apparecchi ortopedici aiutano a correggere l'andatura patologica causata dall'incurvamento degli arti inferiori. Alcuni pazienti necessitano di chirurgia ortopedica (p. es., la sostituzione dell'anca o del ginocchio o la decompressione del midollo spinale). Si deve incoraggiare l'attività fisica di sollevamento pesi e deve essere evitato l'allettamento.
La forma asintomatica localizzata della malattia può non richiedere trattamento.
Terapia farmacologica
La terapia farmacologica sopprime l'attività osteoclastica. È indicata:
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Per prevenire o ritardare la progressione delle complicanze (p. es., l'ipoacusia, la deformità, l'artrosi, la paraparesi o la paraplegia correlate al morbo di Paget vertebrale o altri deficit neurologici, soprattutto in un soggetto che risulti scarsamente idoneo all'intervento chirurgico)
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Per trattare il dolore chiaramente correlato al processo pagetico e non di altra origine (p. es., l'artrosi).
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Per prevenire o minimizzare il sanguinamento che può verificarsi durante gli interventi chirurgici ortopedici
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Per sopprimere l'attività osteoclastica quando la fosfatasi alcalina sierica (di origine ossea) è > 2 volte rispetto ai livelli normali, anche in assenza di sintomi
Benché la progressione della malattia possa essere ritardata, i difetti già esistenti (p. es., le deformità, l'artrosi, l'ipoacusia, la compressione di strutture nervose) non sono reversibili.
Sono disponibili vari bifosfonati, che rappresentano i farmaci di elezione ( Terapia farmacologica per morbo di Paget). Gli amino-bifosfonati (bifosfonati con un atomo di azoto in più), in particolare lo zoledronato, riducono in maniera più efficace i marker di attività della malattia e forniscono una risposta più prolungata (1). Gli amino-bifosfonati sono la terapia di prima linea per la malattia ossea di Paget, mentre i bifosfonati semplici (bifosfonati senza un atomo di azoto in più) sono la terapia di seconda linea.
La calcitonina di salmone sintetica è un'alternativa ai bifosfonati per pazienti che sono intolleranti o resistenti a questi. Per i pazienti con controindicazioni ai bifosfonati, i case report suggeriscono che il denosumab può anche essere un'alternativa ai bifosfonati (2).
Essendo aumentato il turnover osseo, i pazienti devono garantire un adeguato apporto di calcio e vitamina D, e gli integratori sono spesso necessari.
Terapia farmacologica per morbo di Paget
Riferimenti relativi al trattamento
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1. Reid IR, Lyles K, Su G, et al: A single infusion of zoledronic acid produces sustained remissions in Paget disease: Data to 6.5 years. J Bone Miner Res 26(9):2261–2270, 2011. doi: 10.1002/jbmr.438.
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2. Reid IR, Sharma S, Kalluru R, Eagleton C: Treatment of Paget's disease of bone with denosumab: Case report and literature review. Calcif Tissue Int 99(3):322–325, 2016. doi: 10.1007/s00223-016-0150-6.
Punti chiave
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La malattia di Paget dell'osso è un'alterazione comune e spesso asintomatica, in particolare tra adulti più anziani.
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Le complicanze possono includere artrosi, fratture, compressione neurale, osteosarcoma e raramente ipercalcemia.
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Le complicanze del trattamento con bifosfonati della malattia ossea di Paget comprendono iperparatiroidismo e ipocalcemia.
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La conferma è assicurata solitamente dalle radiografie che mostrano aspetti come la sclerosi ossea, la grossolana trabecolazione corticale o l'ispessimento corticale, e l'incurvamento o ingrossamento dell'osso.
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Trattamento di prima linea è lo zoledronato o un altro amino-bisfosfonato (alendronato, pamidronato o risedronato).
