I sedativi comprendono benzodiazepine, barbiturici e farmaci correlati. Alte dosi possono causare diminuzione del livello di coscienza e depressione respiratoria, che può richiedere intubazione e ventilazione meccanica. I consumatori cronici possono avere una sindrome da astinenza con agitazione e convulsioni, quindi la dipendenza viene gestita con la lenta riduzione, con o senza sostituzione (ossia, con pentobarbital o fenobarbitale).
L'efficacia terapeutica di sedativi è ormai consolidata, ma la loro utilità nell'alleviare lo stress e l'ansia è probabilmente anche il motivo per cui sono così spesso oggetto d'abuso. Ansiolitici e sedativi oggetto d'abuso comprendono benzodiazepine, barbiturici e altri farmaci assunti come ipnoinducenti.
Fisiopatologia dell'intossicazione da sedativi
Le benzodiazepine e i barbiturici si legano ai recettori dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA)-A, aumentano l'affinità del recettore per il GABA e promuovono gli effetti inibitori dei neurotrasmettitori.
Effetti cronici
I pazienti che assumono elevati dosaggi di sedativi spesso presentano difficoltà di pensiero, lentezza dell'eloquio (con un certo grado di disartria), diminuzione della comprensione, disturbi della memoria, compromissione del giudizio, riduzione del tempo di attenzione e labilità emotiva. In pazienti sensibili, la dipendenza psicologica dal farmaco si può sviluppare rapidamente. L'entità della dipendenza fisica è correlata alla dose e alla durata dell'uso. Per esempio, il pentobarbital in dosi di 200 mg/die assunto per molti mesi può non indurre una tolleranza significativa, ma 300 mg/die per > 3 mesi o 500-600 mg/die per 1 mese possono indurre una sindrome di astinenza quando il farmaco viene sospeso.
Tolleranza e tachifilassi si sviluppano in modo irregolare e incompleto; quindi, anche in consumatori abituali possono persistere considerevoli disturbi comportamentali, dell'umore e cognitivi in base al dosaggio e agli effetti farmacodinamici della sostanza. Esistono alcune tolleranze crociate tra alcol e sedativi, in particolare per i farmaci che agiscono sui recettori GABA-A. (I barbiturici e l'alcol sono simili per quanto riguarda la dipendenza e i sintomi di astinenza e per l'intossicazione cronica che producono.) Nei consumatori cronici si sviluppa nel corso di settimane o mesi una dipendenza fisiologica.
Gravidanza
Una teratogenicità è stata associata all'uso di benzodiazepine durante la gravidanza, ma l'evidenza è inconcludente. L'uso prolungato di barbiturici durante la gravidanza può causare astinenza da barbiturici nel neonato. L'uso di benzodiazepine nel periodo perinatale può anche causare sindrome da astinenza neonatale o tossicità (p. es., apnea, ipotermia, ipotonia). Il fenobarbitale aumenta il rischio di malformazioni congenite nel feto (1). Il meprobamato, un ansiolitico non benzodiazepinico, può anche causare una sindrome di astinenza neonatale.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1.Veroniki AA, Cogo E, Rios P, et al: Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: A systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med 15 (1):95, 2017. doi: 10.1186/s12916-017-0845-1
Sintomatologia dell'intossicazione da sedativi
Tossicità o overdose acute
I segni di un'intossicazione da sedativi sono riduzione dei riflessi tendinei profondi, nistagmo laterale fine, lieve diminuzione della vigilanza con nistagmo grossolano o rapido, atassia, eloquio impacciato e instabilità posturale.
La crescente tossicità può causare nistagmo dei movimenti oculari in avanti, miosi, sonnolenza, atassia marcata con cadute, confusione, stupor, depressione respiratoria e, infine, il decesso. L'overdose di una benzodiazepina raramente causa ipotensione, e questi farmaci non causano aritmie.
Astinenza
Quando l'assunzione di dosi terapeutiche di sedativi viene sospesa o ridotta al di sotto di un livello critico può derivarne una lieve sindrome da astinenza autolimitante. Dopo solo poche settimane di utilizzo, i tentativi di interrompere l'assunzione del farmaco possono esacerbare l'insonnia e produrre agitazione, incubi, risvegli frequenti e stati di tensione nelle prime ore del mattino.
Lo svezzamento delle benzodiazepine è simile all'astinenza da alcol ed è talvolta pericoloso per la vita. I sintomi possono comprendere tachipnea, tachicardia, tremori, iperreflessia, confusione e convulsioni. I pazienti che assumono benzodiazepine ad azione breve sviluppano astinenza entro 1-2 giorni dall'ultima dose. L'insorgenza della sospensione delle benzodiazepine a lunga durata d'azione è di diversi giorni o una settimana dopo la sospensione. L'astinenza nella sua forma più grave può manifestarsi nei pazienti che usavano farmaci ad assorbimento rapido e a rapido declino dei livelli ematici (p. es., alprazolam, lorazepam, triazolam). I sintomi di astinenza da benzodiazepine possono fluttuare e l'intensità dei sintomi può non diminuire in maniera lineare. Molti soggetti che abusano di benzodiazepine sono stati o sono forti bevitori e una sindrome ritardata di astinenza da benzodiazepine può complicare l'astinenza alcolica.
La sindrome da astinenza dai barbiturici è anche simile all'astinenza da alcol. Nelle persone che assumono cronicamente grandi dosi di barbiturici, così come in quelli che li interrompono bruscamente o ne riducono il dosaggio, può verificarsi una sindrome da astinenza potenzialmente pericolosa per la vita simile al delirium tremens. Talvolta, persino dopo una sospensione gestita adeguatamente nel corso di 1-2 settimane, si possono verificare delle convulsioni. In assenza di trattamento, la sospensione di un barbiturico a breve durata d'azione può causare quanto segue:
Entro le prime 12-20 h: agitazione crescente, tremori e debolezza
Entro il 2o giorno: tremori più importanti, a volte un aumento dei riflessi tendinei profondi e debolezza maggiore
Durante il 2° e 3° giorno: convulsioni (nel 75% dei pazienti che assumevano ≥ 800 mg/die), a volte progressione allo stato epilettico e alla morte
Dal 2o al 5o giorno: delirium, insonnia, confusione, allucinazioni terrificanti visive e uditive e spesso iperpiressia e disidratazione
Diagnosi dell'intossicazione da sedativi
Di solito una diagnosi clinica
La diagnosi di intossicazione da sedativi generalmente è clinica. I livelli di farmaco possono essere misurati per alcuni farmaci (p. es., fenobarbitale), ma in genere i laboratori ospedalieri non possono misurare i livelli della maggior parte dei sedativi. Le benzodiazepine e i barbiturici sono generalmente compresi nei routinari screening tossicologici immunochimici qualitativi sulle urine. Tuttavia, la rilevazione di droghe su tali test di screening può non riflettere la condizione del paziente e di solito non altera la gestione clinica; anche se i risultati sono positivi, se i pazienti non hanno una chiara anamnesi di ingestione sedativa, bisogna escludere anche le altre possibili cause di sintomi dei pazienti.
Trattamento dell'intossicazione da sedativi
Terapia di supporto
Raramente flumazenil per le benzodiazepine
A volte alcalinizzazione delle urine e/o carbone attivo per i barbiturici
Tossicità o overdose
L'intossicazione acuta generalmente non richiede altro che una terapia di supporto, che comprende il monitoraggio delle vie aeree, della respirazione e dello stato cardiovascolare. Se l'ingestione è avvenuta entro 1 h, il riflesso faringeo è conservato, e il paziente può proteggere le vie aeree; possono essere somministrati 50 g di carbone attivo per ridurre ulteriormente l'assorbimento; tuttavia, non è stato dimostrato che questo intervento riduca la morbilità o la mortalità e non è più raccomandata rutinariamente. Tuttavia, il carbone attivo multidose è suggerito per migliorare l'eliminazione a causa della circolazione enteroepatica di fenobarbitale, anche se mancano studi a sostegno di esiti clinici positivi. Raramente si rendono necessari l'intubazione e la ventilazione meccanica.
L'antagonista del recettore per le benzodiazepine flumazenil può far regredire la sedazione e la depressione respiratoria secondaria a sovradosaggio di benzodiazepine. La dose è di 0,2 mg EV somministrati in 30 secondi; 0,3 mg possono essere somministrati dopo 30 secondi, seguiti da 0,5 mg ogni 1 min per un totale di 3 mg. Tuttavia, la sua utilità clinica non è ben definita, perché la maggior parte dei soggetti che va in overdose di benzodiazepine guarisce solo con la terapia di supporto e, occasionalmente, il flumazenil scatena delle crisi convulsive.
Controindicazioni al flumazenil comprendono l'uso prolungato di benzodiazepine (perché il flumazenil può scatenare una sindrome da astinenza), una sottostante epilessia, la presenza di spasmi o di altre anomalie motorie, una concomitante overdose di un farmaco epilettogeno (in particolare di antidepressivi triciclici) e aritmie cardiache. Poiché molte di queste controindicazioni sono generalmente sconosciute nell'overdose, il flumazenil viene riservato ai pazienti con depressione respiratoria nel corso di una procedura medica (ossia, quando la storia medica è chiaramente nota).
Se viene diagnosticato un sovradosaggio da fenobarbitale, l'alcalinizzazione dell'urina con sodio bicarbonato può favorirne l'escrezione. Alcuni studi riportano il successo del trattamento del sovradosaggio da fenobarbitale ad alte dosi mediante emodialisi (1).
L'alcalinizzazione urinaria si ottiene aggiungendo 150 mEq (150 mmol) di bicarbonato di sodio diluito in 1 litro D5W ed infuso a una velocità di 1 a 1,5 litri per ora. Il pH urinario deve essere mantenuto il più vicino possibile a 8 per un'alcalinizzazione efficace.
Sospensione e disintossicazione
Una grave sindrome da astinenza acuta da sedativi richiede il ricovero in ospedale per monitorare precisamente i sintomi di astinenza, preferibilmente in un'unità di terapia intensiva, con l'uso di dosi appropriate di benzodiazepine EV. Le benzodiazepine orali possono essere utilizzate se i sintomi di astinenza sono lievi.
Un approccio per il trattamento della dipendenza da sedativi consiste nel sospendere il farmaco seguendo uno schema rigoroso mentre si tengono sotto monitoraggio i segni astinenziali. Spesso è meglio passare a un farmaco a lunga durata d'azione, che è più facile da scalare. I tempi di riduzione della dose dipendono dalla presenza e dalla gravità dei sintomi di astinenza.
Riferimento relativo al trattamento
1. Hoyland K, Hoy M, Austin R, et al: Successful use of haemodialysis to treat phenobarbital overdose. BMJ Case Rep 2013: bcr2013010011, 2013. doi: 10.1136/bcr-2013-010011
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Findtreatment.gov: lista di fornitori US con licenza per il trattamento del disturbo da uso di sostanza.
