Una trasfusione di sangue è più sicura quando il gruppo sanguigno del sangue trasfuso corrisponde al gruppo sanguigno e al fattore Rh del ricevente (in altre parole, quando i gruppi sanguigni sono compatibili). Ecco perché, prima di eseguire una trasfusione, le banche del sangue effettuano un test chiamato tipizzazione e prova di compatibilità crociata del sangue del donatore e di quello del ricevente. Questo test minimizza le possibilità di una reazione pericolosa o possibilmente fatale.

Il sangue del ricevente, inoltre, viene controllato alla ricerca di determinati anticorpi diretti contro i globuli rossi, che possono causare una reazione verso il sangue trasfuso.

In caso di emergenza, tuttavia, è sempre possibile trasfondere globuli rossi di tipo O. I soggetti con questo gruppo sanguigno sono infatti noti come donatori universali. I soggetti di gruppo sanguigno di tipo AB possono ricevere globuli rossi di qualsiasi gruppo e sono quindi considerati riceventi universali.

I riceventi con Rh negativo devono ricevere sangue da donatori Rh negativi (salvo in situazioni di emergenza potenzialmente letali), ma i riceventi con sangue Rh positivo possono ricevere sangue Rh positivo o Rh negativo.