धमनी की दीवार कई परतों से बनी होती है। अस्तर या भीतरी परत (एंडोथीलियम) आमतौर पर चिकनी और टूट-फूट से रहित होती है। एथरोस्क्लेरोसिस तब शुरू होती है जब अस्तर में चोट लग जाती है या रोग हो जाता है। फिर मोनोसाइट नामक कुछ श्वेत रक्त कोशिकाएं और टी कोशिकाएं सक्रिय हो जाती हैं और रक्त की धारा से निकल कर धमनी के अस्तर से होते हुए धमनी की दीवार में चली जाती हैं। अस्तर के अंदर, वे फोम कोशिकाओं में रूपांतरित हो जाती हैं, जो वे कोशिकाएं हैं जो फैट की सामग्री, मुख्य रूप से कोलेस्ट्रॉल को एकत्र करती हैं।

समय के साथ, अरेखित मांसपेशी कोशिकाएं बीच की परत से धमनी के अस्तर में चली जाती हैं और वहाँ पर विभाजित होती हैं। वहाँ संयोजी और लचीले ऊतक की सामग्री के साथ-साथ कोशिकाओं का मलबा, कोलेस्ट्रॉल क्रिस्टल, और कैल्शियम भी जमा हो सकता है। फैट से लदी कोशिकाओं, अरेखित मांसपेशी कोशिकाओं, और अन्य सामग्री का यह जमाव एथरोमा या एथरोस्क्लेरोटिक प्लाक नामक धब्बेदार डिपॉजिट का निर्माण करता है। उनके बढ़ने के दौरान, कुछ प्लाक धमनी की दीवार को मोटा बना देते है और धमनी के मार्ग में उभरने लगते हैं। ये प्लाक धमनी को संकरा बना सकते हैं या अवरुद्ध कर सकते हैं, जिससे रक्त का प्रवाह कम या बंद हो जाता है। अन्य प्लाक धमनी को बहुत ज्यादा अवरुद्ध नहीं करते हैं लेकिन फट कर खुल सकते हैं, जिससे खून का थक्का बन सकता है जो धमनी को अचानक अवरुद्ध कर देता है।