Les amyotrophies spinales comprennent plusieurs types de troubles héréditaires caractérisés par une raréfaction des muscles squelettiques en rapport avec une dégénérescence progressive des cellules de la corne ventrale de la moelle épinière et des noyaux moteurs du tronc cérébral. Les manifestations peuvent débuter chez le nourrisson ou l'enfant. Elles varient selon le type spécifique et peuvent comprendre une hypotonie; une hyporéflexie; des difficultés à la succion, à avaler et à respirer; étapes du développement non atteintes; et, dans plusieurs types graves, une mort très précoce. Le diagnostic repose sur les tests génétiques. Le traitement est un traitement de support.
Les amyotrophies spinales résultent habituellement de mutations autosomiques récessives qui affectent le gène survival motor neuron 1 (SMN1) situé sur le bras long du chromosome 5, provoquant le plus souvent une délétion homozygote de l'exon 7. Les atrophies musculaires spinales peuvent impliquer le système nerveux central et ce ne sont pas alors des affections uniquement du système nerveux périphérique. Le SMN2 est un gène modificateur; il est identique à 99% au gène SMN1 et est situé sur 5q; si présent en plusieurs copies, SMN2 peut modifier la gravité de la maladie et expliquer les différences phénotypiques entre les enfants atteints d'atrophies musculaires spinales. En outre, il existe des formes rares d'atrophies musculaires spinales qui ne sont pas dues à des mutations 5q.
Il existe cinq principaux types d'atrophie musculaire spinale.
Dans l'atrophie musculaire spinale de type 0, le début est prénatal; elle se manifeste par une diminution des mouvements fœtaux en fin de grossesse et une faiblesse et une hypotonie sévères à la naissance. Le nouveau-né atteint présente une diplégie faciale, une aréflexie, des anomalies cardiaques et parfois une arthrogrypose. La mort par insuffisance respiratoire survient dans les 6 premiers mois.
L'atrophie musculaire spinale de type 1 (atrophie musculaire spinale infantile ou maladie de Werdnig-Hoffmann) est également présente in utero et devient symptomatique vers l'âge de 6 mois. Les nourrissons atteints présentent une hypotonie (souvent notable à la naissance), une hyporéflexie, des fasciculations de la langue et des difficultés prononcées pour téter, déglutir et finalement pour respirer. La mort, habituellement due à une défaillance respiratoire, survient au cours de la première année dans 95% des cas et de toute façon avant l'âge de 4 ans.
Dans l'atrophie musculaire spinale de type 2 (forme intermédiaire, ou maladie de Dubowitz), les symptômes se manifestent habituellement entre l'âge de 3 et 15 mois; < 25% des enfants atteints apprennent à s'asseoir et aucun ne marche ou ne rampe. Les enfants ont des déficits musculaires et des fasciculations, lesquelles peuvent être difficiles à voir chez les jeunes enfants. Les réflexes ostéotendineux sont abolis. Une dysphagie peut exister. La plupart des enfants sont obligés d'avoir recours à une chaise roulante vers 2 ou 3 ans. Le trouble est souvent mortel, précocement, souvent en raison de complications respiratoires. Cependant, la progression peut s'arrêter spontanément, laissant les enfants avec une paralysie permanente mais stable et un grand risque de scoliose grave avec les complications inhérentes.
L'atrophie musculaire spinale de type 3 (forme juvénile, ou maladie de Wohlfart-Kugelberg-Welander) se manifeste habituellement entre l'âge de 15 mois et de 19 ans. Les signes sont comparables à ceux du type I, mais l'évolution est plus lente et l'espérance de vie est plus longue; certains enfants ont une espérance de vie normale. Certaines formes familiales peuvent être secondaires à des déficits enzymatiques spécifiques (p. ex., hexosaminidase). Les paralysies et l'atrophie musculaire symétriques progressent des zones proximales vers les zones distales et sont plus visibles au niveau des membres inférieurs, avec une atteinte initiale au niveau des quadriceps et des fléchisseurs de hanche. Ultérieurement, les bras sont touchés. L'espérance de vie est fonction de l'apparition de complications respiratoires.
L'atrophie musculaire spinale de type 4 (début tardif) peut être récessive, dominante ou liée à l'X, avec un début à l'âge adulte (30 à 60 ans) et une progression lente de la faiblesse et de la fonte musculaire principalement proximales. Il peut être difficile de différencier ce trouble d'une sclérose latérale amyotrophique avec atteinte préférentiellement du second motoneurone.
Diagnostic des atrophies musculaires spinales
Examens électrophysiologiques
Tests génétiques
Un amaigrissement musculaire inexpliqué et une asthénie, en particulier chez le nourrisson et chez l'enfant doivent faire suspecter le diagnostic d'atrophie musculaire spinale.
L'électromyographie (EMG) et une étude des conductions nerveuses doit être effectuée; les muscles innervés par les nerfs crâniens doivent être inclus. La conduction est normale, mais les muscles affectés, qui sont souvent cliniquement indemnes, sont dénervés.
Le diagnostic de certitude repose sur le test génétique, lequel met en évidence la mutation causale chez près de 95% des malades.
La biopsie musculaire est parfois effectuée pour exclure des causes traitables et déterminer si la cause est fatale. Enzymes sériques (p. ex., créatine kinase, aldolase) peuvent être légèrement augmentées.
Une amniocentèse, réalisée si l'anamnèse familiale est positive, est souvent diagnostique.
Traitement des atrophies musculaires spinales
Soins de support
Nusinersen, onasemnogene abeparvovec-xioi, ou risdiplam
Il n'existe pas de traitement curatif. Le traitement des atrophies musculaires spinales est principalement symptomatique.
La kinésithérapie, le port d'attelles et d'appareillages spéciaux peuvent être bénéfiques aux patients atteints d'une forme stabilisée ou lentement évolutive, en prévenant l'apparition d'une scoliose et de rétractions. Les dispositifs adaptatifs disponibles par le biais des kinésithérapeutes et des ergothérapeutes peuvent améliorer l'autonomie des enfants et leur propre prise en charge thérapeutique en leur permettant de se nourrir, d'écrire ou d'utiliser un ordinateur seuls.
Nusinersen est un oligonucléotide antisens qui module l'épissage de l'ARN prémessager du gène "survival motor neuron 2" (SMN2); ce médicament peut améliorer de façon marginale la fonction motrice et retarder l'invalidité et la mort.
L'onasemnogène abeparvovec-xioi peut être utilisé pour traiter les enfants qui ont < 2 ans et qui ont des mutations bi-alléliques de SMN1. Ce médicament utilise un vecteur dérivé d'un adénovirus pour délivrer un gène SMN aux cellules du motoneurone. Une dose unique et en une foie du médicament est administrée en 1 heure par perfusion IV. Dans une étude portant sur 15 enfants, certains ont franchi des étapes importantes, dont s'asseoir sans aide, se nourrir oralement, se retourner et marcher de façon autonome (1). Une lésion hépatique grave est un risque potentiel.
Le risdiplam, un modificateur de l'épissage du motoneurone 2 (SMN2), peut être utilisé pour traiter l'atrophie musculaire spinale chez les patients âgés de ≥ 2 mois. Il est administré sous forme orale ou par une sonde d'alimentation 1 fois/jour (2). La fièvre, la diarrhée et les éruptions cutanées ont été les effets indésirables les plus fréquents.
Références pour le traitement
1. Mendell JR,, Al-Zaidy S, Shell R, et al: Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377 (18):1713–1722, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1706198
2. Baranello G, Servais L, Day J, et al: P.353FIREFISH Part 1: 16-month safety and exploratory outcomes of risdiplam (RG7916) treatment in infants with type 1 spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 29 (supplement 1):S184, 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.515
Points clés
Si l'atrophie musculaire et la paralysie flasque des nourrissons et des enfants sont inexpliquées, les évaluer à la recherche d'atrophies musculaires spinales.
L'EMG montre une dénervation musculaire.
Utiliser les tests génétiques pour confirmer la présence et le type de l'atrophie musculaire spinale.
Adresser les patients aux kinésithérapeutes et ergothérapeutes, qui peuvent aider les patients à apprendre à fonctionner de façon plus indépendante.
Le nusinersen, l'onasemnogène ou le risdiplam peuvent améliorer légèrement la fonction motrice et retarder l'invalidité et la mort.
