Un neurone génère et propage un potentiel d'action le long de son axone, puis transmet ce signal à travers une synapse en libérant des neurotransmetteurs, lesquels déclenchent une réaction dans un autre neurone ou une cellule effectrice (p. ex., cellules musculaires, la plupart des cellules exocrines et endocrines). Les neurotransmetteurs permettent aux neurones de communiquer entre eux. Les neurotransmetteurs libérés se lient aux récepteurs d'un autre neurone. Les neurones qui libèrent des neurotransmetteurs sont appelés neurones présynaptiques. Les neurones qui reçoivent des signaux de neurotransmetteurs sont appelés neurones post-synaptiques. Le signal peut stimuler ou inhiber la cellule cible, en fonction du neurotransmetteur et du récepteur impliqués. D'autres facteurs, dont les médicaments et les troubles, affectent la communication entre les neurones en modulant la production et les actions des neurotransmetteurs, dont
Leur libération, recapture et dégradation
Le nombre et la fonction des récepteurs post-synaptiques des neurotransmetteurs
Parfois, les signaux entre les neurones se produisent dans le sens inverse (appelé neurotransmission rétrograde). Dans de tels cas, les dendrites (les branches qui reçoivent un neurone) situés sur les neurones post-synaptiques libèrent des neurotransmetteurs qui affectent les récepteurs des neurones présynaptiques. La transmission rétrograde peut empêcher les neurones présynaptiques de libérer des neurotransmetteurs supplémentaires et permettre de contrôler le niveau d'activité et de communication entre les neurones.
Dans le système nerveux central, les interconnexions sont complexes. Une impulsion d'un neurone à un autre peut passer d'un
Axone au corps cellulaire
Axone à dendrite
Corps cellulaire à corps cellulaire
Dendrite à dendrite
Un neurone peut recevoir simultanément plusieurs influx, excitateurs ou inhibiteurs, d'autres neurones et intégrer simultanément des influx de diverses fréquences.
Propagation
La propagation du potentiel d'action le long d'un axone est de type électrique, provoquée par des échanges d'ions sodium et potassium à travers la membrane axonale. Un neurone spécifique génère le même potentiel d'action après chaque stimulus, en le conduisant à une vitesse fixe le long de l'axone. La vitesse dépend du diamètre de l'axone et de son degré de myélinisation et varie de 1 à 4 m/s pour les petites fibres amyéliniques jusqu'à 75 m/s pour les grosses fibres myélinisées. La vitesse de propagation est plus élevée pour les fibres myélinisées car la gaine de myéline contient, à intervalle régulier, des interruptions (les nœuds de Ranvier) où l'axone est exposé. L'impulsion électrique se propage d'un nœud à l'autre, sautant par-dessus les fragments myélinisés de l'axone. Ainsi, les maladies affectant la gaine de myéline (p. ex., sclérose en plaques, syndrome de Guillain-Barré syndrome) perturbent la propagation de l'influx, provoquant divers symptômes neurologiques.
Transmission
La transmission de l'influx nerveux est de nature chimique et est provoquée par la libération de neurotransmetteurs spécifiques à la terminaison du nerf (terminal). Les neurotransmetteurs diffusent à travers la fente synaptique et se lient brièvement aux récepteurs spécifiques sur le neurone adjacent ou la cellule effectrice. Selon le récepteur, la réponse peut être excitatrice ou inhibitrice. Habituellement, les neurones ne se touchent pas; au lieu de cela, ils communiquent par la transmission de neurotransmetteurs à travers les synapses. Dans certaines conditions, les neurones proches peuvent communiquer en utilisant des impulsions électriques à travers une gap jonction.
Le corps cellulaire du neurone fabrique des enzymes synthétisant la plupart des neurotransmetteurs lesquels sont conservés dans les vésicules au niveau de la terminaison nerveuse (voir figure Neurotransmission). Le nombre de molécules dans une vésicule (habituellement plusieurs milliers) est un quantum. Un potentiel d’action qui atteint la terminaison ouvre les canaux calciques de l’axone; l’entrée de calcium libère des molécules de neurotransmetteurs de nombreuses vésicules par fusion de la membrane de la vésicule à la membrane de la terminaison nerveuse. La fusion membranaire génère une solution de continuité à travers laquelle les molécules sont expulsées via exocytose dans la fente synaptique.
Un type particulier de synapse, la synapse électrique, n’implique pas de neurotransmetteurs; les canaux ioniques se lient directement au cytoplasme des neurones présynaptiques et post-synaptiques. Ce type de transmission est le plus rapide.
Signaux excitateurs et inhibiteurs
La réaction déclenchée par la libération du neurotransmetteur peut exciter ou activer le neurone postsynaptique ou inhiber ou bloquer son activité. Les neurones postsynaptiques reçoivent de multiples signaux de neurotransmetteurs et électriques de nombreux neurones. Le neurone récepteur finalement additionne les entrées, et si d'autres signaux d'excitation sont reçus, le neurone se déclenche et envoie des signaux à d'autres neurones. Si la somme des signaux est inhibitrice, le neurone ne se déclenche pas et ne modifie pas l'activité des autres neurones. Cette addition de réponses est appelée sommation. Les neurotransmetteurs facilitent ainsi une communication rapide entre les neurones en modifiant le seuil de déclenchement du potentiel d'action.
D'autres formes de sommation comprennent
Sommation spatiale: lorsque plusieurs impulsions sont reçues au niveau de différents endroits du neurone et le neurone les additionne alors
Somme temporelle: lorsque les impulsions sont reçues dans un court laps de temps et sont ensuite additionnées
Pour qu'un neurone produise un signal et déclenche un potentiel d'action, il doit atteindre un potentiel de seuil. Le potentiel seuil est produit par une augmentation nette de l'afflux de sodium dans la cellule lors des échanges d'ions sodium et potassium. Lorsque suffisamment de sodium pénètre dans la cellule, le seuil est atteint; lorsque le seuil est atteint, un potentiel d'action est déclenché; il voyage le long de la membrane du neurone. Le seuil doit être atteint pour qu'un potentiel d'action soit généré.
Neurotransmission
Les potentiels d'action ouvrent les canaux calciques axonaux (non montrés). Le Ca++ active la libération de neurotransmetteurs par les vésicules qui les stockent. Les molécules de neurotransmetteurs remplissent la fente synaptique. Certains se lient à des récepteurs post-synaptiques, initiant une réponse. Les autres sont récupérés et stockés par l'axone ou diffusent dans les tissus alentours. |
La quantité de neurotransmetteurs dans la terminaison est généralement indépendante de l'activité nerveuse et est maintenue relativement constante en modifiant le largage de précurseurs des neurotransmetteurs ou l'activité d'enzymes impliquées dans la synthèse ou la destruction de neurotransmetteurs. La stimulation des récepteurs présynaptiques peut réduire la synthèse de neurotransmetteurs présynaptiques, et leur inhibition peut l'augmenter.
L'interaction neurotransmetteur-récepteur doit être interrompue rapidement pour mettre fin à l'action continue du neurotransmetteur et/ou permettre une activation rapide et répétée des récepteurs. L'un des événements suivants peut se produire au niveau des neurotransmetteurs qui ont interagi avec les récepteurs:
Ils peuvent être rapidement réincorporés vers l'intérieur des terminaisons nerveuses présynaptiques par l'intermédiaire d'un processus actif dépendant de l'ATP (recapture) pour recyclage ou destruction.
Ils peuvent être éliminés par les enzymes à proximité des récepteurs.
Ils peuvent se diffuser dans la région environnante et être éliminés.
Les neurotransmetteurs captés par les terminaisons nerveuses sont reconditionnés dans des granules ou des vésicules dans la terminaison axonale pour être réutilisés.
Le dysfonctionnement de ces processus peut entraîner des maladies cliniques. Par exemple, la perte de mémoire dans la maladie d'Alzheimer est supposée impliquer une insuffisance du neurotransmetteur acétylcholine dans les synapses, ce qui intervient dans la fixation de nouveaux souvenirs. Certains médicaments (p. ex., donépézil, galanthamine, rivastigmine) bloquent l'enzyme acétylcholinestérase (qui décompose l'acétylcholine) et augmentent ainsi la quantité d'acétylcholine dans la synapse. Par conséquent, la mémoire peut s'améliorer.
Certains types de neurones uniques peuvent libérer deux ou plusieurs neurotransmetteurs différents (appelée cotransmission), p. ex., l'acétylcholine et le glutamate. Plusieurs neurotransmetteurs peuvent agir sur un seul neurone postsynaptique ou affecter plusieurs neurones post-synaptiques. La cotransmission permet une communication complexe entre les neurones pour contrôler différents événements dans le système nerveux central et le système nerveux périphérique.
Les neurotransmetteurs peuvent également faciliter des modifications à plus long terme qui impliquent des voies supplémentaires telles que des modifications de l'activité des gènes et des protéines.
Récepteurs
Les récepteurs des neurotransmetteurs sont des complexes protéiques enchâssés dans la membrane cellulaire. Leur nature détermine si un neurotransmetteur donné est excitateur ou inhibiteur. Les récepteurs qui sont continuellement stimulés par les neurotransmetteurs ou les médicaments perdent leur sensibilité (régulation négative); ceux qui ne sont pas stimulés par leurs neurotransmetteurs spécifiques ou qui sont bloqués de manière chronique par des médicaments deviennent hypersensibles (hausse de l’amplitude des réponses, régulation positive). La régulation positive ou négative des récepteurs conditionne fortement le développement de la tolérance et la dépendance physique. Ces concepts sont particulièrement importants pour les transplantations d'organes ou de tissus, lorsque la dénervation prive les récepteurs de leurs neurotransmetteurs; par conséquent, les organes transplantés peuvent devenir hypersensibles à la stimulation neurale. Les symptômes de sevrage peuvent être expliqués au moins en partie par un phénomène de rebond dû à la modification de l'affinité ou de la densité du récepteur.
La plupart des neurotransmetteurs agissent principalement sur les récepteurs post-synaptiques, mais certains récepteurs sont situés sur les neurones présynaptiques et assurent une surveillance étroite de la libération du neurotransmetteur.
Une famille de récepteurs, appelée récepteurs ionotropiques (p. ex., N-méthyl-d-glutamate, kinate-quisqualate, acétylcholine nicotinique, glycine et acide gamma-aminobutyrique [GABA]) consiste en des canaux ioniques qui s'ouvrent quand ils se lient au neurotransmetteur, ce qui entraîne une réponse très rapide. Dans l'autre famille, celle des récepteurs métabotropiques (p. ex., les récepteurs de la sérotonine, les récepteurs alpha- et bêta-adrénergiques et dopaminergiques), les neurotransmetteurs interagissent avec les protéines G et activent une autre molécule (2e messager tel que l’AMPc) qui catalyse une chaîne d’événements par l’intermédiaire de la phosphorylation de protéines et/ou de la mobilisation de calcium; les modifications cellulaires médiées par les 2e messagers sont plus lentes et permettent un ajustement plus précis de la réponse ionotropique du neurotransmetteur. Il existe beaucoup plus de neurotransmetteurs qui activent des récepteurs spécifiques que de seconds messagers.
Principaux neurotransmetteurs et récepteurs
Au moins 100 substances peuvent agir comme neurotransmetteurs; environ 18 sont d’une importance majeure. Plusieurs sont présents sous des formes légèrement différentes. Les neurotransmetteurs peuvent être regroupés en différentes classes, telles que
Petites molécules (p. ex., glutamate, acide gamma-aminobutyrique, glycine, adénosine, acétylcholine, sérotonine, histamine, noradrénaline)
Neuropeptides (p. ex., endorphines)
Molécules gazeuses (p. ex., oxyde nitrique, monoxyde de carbone)
Endocannabinoïdes
Glutamate et aspartate
Ces acides aminés (glutamate et aspartate) sont les principaux neurotransmetteurs excitateurs dans le système nerveux central. Ils sont présents dans le cortex cérébral, dans le cervelet et dans la moelle épinière. Dans les neurones, la synthèse de l'oxyde nitrique (NO) augmente en réponse au glutamate. Un excès de glutamate peut être toxique, entraînant une augmentation du calcium intracellulaire, des radicaux libres et de l'activité des protéinases. Ces neurotransmetteurs sont impliqués dans la tolérance au traitement opiacé et dans l'hyperalgésie.
Les récepteurs à glutamate (stimulés par le glutamate et moins fortement par l'aspartate) sont classés parmi les récepteurs NMDA (N-méthyl-d-aspartate) et les récepteurs non NMDA. La phencyclidine (PCP, également connue sous le nom de poudre d'ange) et la mémantine (utilisée pour le traitement de la maladie d'Alzheimer) se lient à des récepteurs NMDA.
Acide gamma-aminobutyrique
L'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Il s'agit d'un acide aminé, formé de l'acide glutamique et qui est décarboxylé par la glutamate décarboxylase. Après interaction avec ses récepteurs, le GABA est recapté par un processus actif dans les terminaisons nerveuses, puis métabolisé. La glycine, dont l’action est proche de celle du GABA, existe principalement dans les interneurones (cellules de Renshaw) de la moelle épinière et dans les circuits qui mettent au repos les muscles antagonistes.
Les récepteurs du GABA sont classés en récepteurs GABA-A (activant les canaux chlore et récepteurs) GABA-B (favorisant la formation de l'AMPc). Les récepteurs du GABAA représentent le site d'action de nombreux médicaments neuroactifs, en particulier les benzodiazépines, les antiépileptiques récents, les barbituriques, la picrotoxine et le muscimol. L'alcool se lie également aux récepteurs GABA-A. Les récepteurs GABA-B sont activés par le baclofène, lequel est utilisé pour traiter la spasticité (p. ex., dans la sclérose en plaques).
Sérotonine
La sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5-HT) est produite par les noyaux du raphé médian, par les neurones du pont et de la partie haute du tronc cérébral. Le tryptophane est hydroxylé par la tryptophane hydroxylase en 5-hydroxytryptophane, puis décarboxylé en sérotonine. Les taux de sérotonine sont régulés par la captation du tryptophane et par la monoamine-oxydase intraneuronale (MAO) qui décomposent la sérotonine. Pour finir, la sérotonine est excrétée dans les urines sous forme d'acide 5-hydroxy-indole-acétique ou 5-HIAA.
Les récepteurs sérotoninergiques (5-HT) (comprenant au moins 15 sous-types), sont classés en 5-HT1 (avec 4 sous-types), 5-HT2, et 5-HT3. Les agonistes sélectifs des récepteurs de la sérotonine (p. ex., le sumatriptan) peuvent interrompre les crises de migraine. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) peuvent également être utilisés pour traiter plusieurs troubles de santé mentale (p. ex., dépression, anxiété, trouble obsessionnel compulsif, trouble de stress post-traumatique).
Acétylcholine
L'acétylcholine représente le plus important neurotransmetteur des motoneurones bulbospinaux, des fibres préganglionnaires végétatifs, des fibres post-ganglionnaires cholinergiques (parasympathiques) et de nombreux neurones du système nerveux central (p. ex., noyaux gris centraux, cortex moteur). Elle est synthétisée à partir de la choline et de l'acétyl CoA grâce à la choline acétyltransférase et son action est rapidement inhibée par hydrolyse locale en choline et acétate par l'intermédiaire de l'acétylcholinestérase. Les taux d'acétylcholine sont régulés par la choline acétyltransférase et par la capture de choline. Les taux de ce neurotransmetteur sont diminués dans la maladie d'Alzheimer.
Les récepteurs cholinergiques sont classés comme N1 nicotiniques (dans le muscle squelettique et les jonctions neuromusculaires) ou N2 (dans le système nerveux central et périphérique, y compris dans le système nerveux parasympathique et sympathique et la médullosurrénale) ou muscariniques M1 à M5 (largement distribués dans le SNC). Les récepteurs M1 sont présents dans le système nerveux végétatif, le striatum, le cortex et l’hippocampe; les récepteurs M2 sont présents dans le système nerveux végétatif, le cœur, le muscle lisse intestinal, le rhombencéphale et le cervelet.
Dopamine
La dopamine interagit avec les récepteurs sur certains nerfs périphériques et de nombreux neurones centraux dans la substance noire (p. ex., dans le mésencéphale, dans l'aire tegmentale ventrale et dans l'hypothalamus). Un acide aminé, la tyrosine, est repris par les neurones dopaminergiques et transformé par la tyrosine hydroxylase en 3,4 dihydroxyphényl-alanine (dopa), qui est décarboxylée par la décarboxylase des l-aminoacides aromatiques, en dopamine. Après libération et interaction avec les récepteurs, la dopamine est réincorporée dans la terminaison nerveuse (recapture) grâce un processus actif de recapture. La tyrosine hydroxylase et la MAO (qui décompose la dopamine) régulent les taux de dopamine dans les terminaisons nerveuses.
Les récepteurs dopaminergiques sont classés de D1 à D5. Les récepteurs D3 et D4 jouent un rôle dans le contrôle de la pensée (en limitant les symptômes négatifs de la schizophrénie); l'activation des récepteurs D2 contrôle le système extrapyramidal. Cependant, l’affinité du récepteur ne prédit pas la réponse fonctionnelle (activité intrinsèque). Par exemple, le ropinirole, qui a une affinité élevée pour le récepteur D3, a une activité intrinsèque par l'activation des récepteurs D2.
Noradrénaline
La noradrénaline est le neurotransmetteur de la plupart des fibres sympathiques post-ganglionnaires et de nombreux neurones centraux (p. ex., dans le locus caeruleus et dans l'hypothalamus). La tyrosine, un précurseur, est convertie en dopamine, qui est hydroxylée par la dopamine bêta-hydroxylase en noradrénaline. Après libération et interaction avec les récepteurs, la noradrénaline est dégradée par la catécholO-méthyltransférase (COMT) et la noradrénaline restante est recaptée de manière active par la terminaison nerveuse, où elle est dégradée par la MAO. La tyrosine hydroxylase, la dopamine bêta-hydroxylase et la MAO régulent les taux intraneuronaux de noradrénaline.
Les récepteurs adrénergiques sont classés comme alpha-1 (post-synaptique dans le système nerveux sympathique), alpha-2 (présynaptique dans le système sympathique et post-synaptiques dans le cerveau), bêta-1 (dans le cœur), ou bêta-2 (dans d'autres structures à innervation sympathique).
Endorphines et enképhalines
Les endorphines et les enképhalines sont des opiacés.
Les endorphines sont des polypeptides de large diamètre activant de nombreux neurones centraux (p. ex., dans l'hypothalamus, l'amygdale, le thalamus et le locus caeruleus). Le corps cellulaire contient un polypeptide de grande taille, la pro-opiomélanocortine, qui est le précurseur des alpha-, bêta- et gama-endorphines. La Pro-opiomélanocortine est transportée dans l’axone et coupée en fragments; l’un d'entre eux est la bêta-endorphine, contenue dans les neurones qui projettent vers la substance grise péri-aqueductale, les structures limbiques et les principaux neurones du cerveau contenant de la catécholamine. Après libération et interaction avec les récepteurs, la bêta-endorphine est hydrolysée par les peptidases.
Les enképhalines comprennent la mét-enképhaline et la leu-enképhaline qui sont des petits peptides présents dans de nombreux neurones centraux (p. ex., du globus pallidus, du thalamus, du noyau caudé et de la substance grise centrale). Leur précurseur, la proenképhaline, est produit dans le corps cellulaire, puis scindé en peptides actifs par une peptidase spécifique. Ces substances sont également localisées dans la moelle épinière, où elles agissent comme des neuromodulateurs des signaux de la douleur. Les neurotransmetteurs des signaux de la douleur dans la partie postérieure de la corne de la moelle épinière sont le glutamate et de la substance P. Les enképhalines diminuent la quantité de neurotransmetteurs libérée et hyperpolarisent la membrane post-synaptique (la rendant plus réfractaire), réduisant la génération de potentiels d'action et la perception de la douleur au niveau du gyrus post-central. Après libération et réaction avec des récepteurs peptidergiques, les enképhalines sont hydrolysées en peptides et acides aminés inactifs et de plus petite taille. Une inactivation rapide des enképhalines exogènes ne permet pas à ces substances d'être utiles en clinique. Des molécules plus stables (p. ex., la morphine) sont utilisées comme antalgiques comme alternative.
Les récepteurs de l'endorphine-enképhaline (opiacé) sont classés en mu-1 et mu-2 (impliqués dans l'intégration sensorimotrice et l'analgésie), en delta-1 et delta-2 (impliqués dans l'intégration motrice, les fonctions cognitives et l'analgésie), et kappa-1, kappa-2, et kappa-3 (touchant la régulation de l'équilibre hydrique, l'analgésie et les apports alimentaires). Les récepteurs sigma actuellement classés comme non opiacés, localisés principalement dans l'hippocampe, se lient à la PCP. De nouvelles données suggèrent la présence de beaucoup plus de sous-groupes de récepteurs, avec des implications pharmacologiques. Les composants du précurseur moléculaire de la protéine récepteur peuvent être reconfigurés au moment de la synthèse du récepteur afin de produire plusieurs variants du récepteur (p. ex., 27 variants du récepteur mu des opiacés). De plus, 2 récepteurs peuvent s'associer sous forme de dimère (dimérisation) pour former un nouveau récepteur.
Autres neurotransmetteurs
Les dynorphines sont un groupe de 7 peptides comportant des séquences d'acides aminés communes. Ce sont, comme les enképhalines, des opiacés.
La substance P est un peptide présent dans les neurones centraux (noyau de la glande pinéale, substance noire, noyaux gris centraux, bulbe et hypothalamus) et est à forte concentration dans les ganglions radiculaires dorsaux. Sa libération est déclenchée par de puissants stimuli douloureux afférents. Elle module la réponse neuronale à la douleur et de l’humeur; elle module les nausées et les vomissements par l'activation des récepteurs NK1A, récepteurs localisés dans le tronc cérébral.
L'oxyde nitrique (NO), un gaz instable, est le médiateur de nombreux processus neuronaux. Il est fabriqué à partir d'arginine par la NO synthétase. Ainsi, les neurotransmetteurs qui augmentent la concentration intracellulaire en calcium (p. ex., substance P, glutamate, acétylcholine) stimulent la synthèse du NO dans les neurones qui expriment la NO synthétase. Le NO peut être un messager intracellulaire; il peut diffuser à l’extérieur d’une cellule dans un 2e neurone et produire des réponses physiologiques (p. ex., potentialisation à long terme [renforcement de certaines réponses présynaptiques et post-synaptiques, une forme d’apprentissage]) ou augmenter la neurotoxicité du glutamate (médiée par les récepteurs NMDA) (p. ex., dans la maladie de Parkinson, l'accident vasculaire cérébral ou la maladie d'Alzheimer). Le NO affecte d'autres neurotransmetteurs (p. ex., le GABA et l'acétylcholine) en modifiant l'afflux de calcium dans les cellules ce qui augmente la libération d'autres neurotransmetteurs.
D'autres neurotransmetteurs gazeux supplémentaires comprennent le monoxyde de carbone (CO) et le sulfure d'hydrogène (H2S). Ces transmetteurs sont produits dans les cellules de l'organisme (y compris le cerveau). Le CO endogène est généré par le métabolisme de l'hème et peut participer à des processus tels que la fièvre, l'inflammation, la survie cellulaire et le contrôle de la dilatation des vaisseaux sanguins. Plusieurs enzymes sont impliquées dans la production d'H2S, qui est supposée être nécessaire au cerveau pour former et conserver des souvenirs.
Des substances dont le rôle dans la neurotransmission est moins clairement établi comprennent l'histamine, la vasopressine, le vasoactive intestinal peptide, la carnosine, la bradykinine, la cholécystokinine, la bombezine, la somatostatine, le facteur de libération de la corticotrophine, la neurotensine et probablement l'adénosine.
Les endocannabinoïdes sont des neurotransmetteurs endogènes à base lipidique qui modulent des fonctions cérébrales, endocriniennes et immunitaires.
Troubles associés à une défaillance de la neurotransmission
Les troubles ou les substances qui modifient la production, la libération, la réception, la dégradation ou la recapture des neurotransmetteurs ou qui changent le nombre et l'affinité des récepteurs, peuvent provoquer des symptômes et des troubles neurologiques ou des maladies (voir tableau Exemples de troubles associés à une défaillance de la neurotransmission). Les médicaments qui modifient la neurotransmission peuvent soulager le nombre de ces troubles (p. ex., maladie de Parkinson, dépression).
