La maladie liée aux immunoglobulines G4 (IgG4-RD) est un trouble fibro-inflammatoire chronique à médiation immunitaire qui se manifeste souvent par des masses tumorales et/ou une augmentation indolore de plusieurs organes. Le taux sérique d'IgG4 est souvent mais pas toujours élevé. Les symptômes dépendent des organes atteints. Le diagnostic nécessite généralement une biopsie. Le traitement repose sur les corticostéroïdes et parfois de rituximab.
L'IgG4 est le moins fréquent des 4 sous-types d'IgG. Sa fonction varie probablement selon le contexte; dans les maladies allergiques, on pense à un rôle immuno-inhibiteur de prévention des réactions anaphylactiques aux allergènes. Il a également été rapporté un rôle dans l'auto-immunité et les maladies malignes, mais sa fonction dans ces contextes est moins bien établie. L'IgG4-RD a un large éventail de manifestations qui varient selon les organes impliqués et qui sont unifiées par leurs signes histopathologiques et leur réponse au traitement.
La plupart des patients sont des hommes d'âge moyen à âgés, mais la maladie peut affecter des personnes de tout âge et de tout sexe.
Physiopathologie des maladies liées aux IgG4
Les manifestations cliniques de l'IgG4-RD sont habituellement des masses de type tumoral ou une hypertrophie des organes, qui résultent d'une infiltration tissulaire dense par des cellules immunitaires et de l'expansion de la matrice extra-cellulaire. Un ou plusieurs organes sont atteints; les 11 organes considérés comme typiques de l'IgG4-RD comprennent le pancréas, les voies biliaires, les glandes lacrymales, les tissus orbitaires, les glandes salivaires, les poumons, les reins, les tissus rétropéritonéaux, l'aorte, les méninges et la glande thyroïde.
La plupart des patients ont une atteinte multiviscérale au moment du diagnostic, mais ont tendance à avoir un phénotype dominant. Une étude a identifié des proportions approximativement égales des phénotypes cliniques suivants (1).
Maladie pancréato-hépato-biliaire
L'atteinte pancréatique se manifeste souvent par une pancréatite auto-immune (type 1, liée aux IgG4) et peut prendre la forme de
Une masse pancréatique obstructive, avec ictère indolore et hypertrophie pancréatique diffuse
Pancréatite aiguë avec des douleurs abdominales et des nausées
Pancréatite chronique insidieuse avec atrophie pancréatique, insuffisance pancréatique exocrine et/ou diabète sucré manifeste
Une cholangite sclérosante en lien avec les IgG4 peut survenir, habituellement chez les patients qui ont également une pancréatite auto-immune. Cette association est très évocatrice d'IgG4-RD.
Fibrose et/ou aortite rétropéritonéale
Les IgG4-RD sont probablement responsables de la plupart des cas de fibrose rétropéritonéale idiopathique. La fibrose est habituellement circonférentielle autour de l'aorte (péri-aortite) ou seulement sur la partie antérolatérale. La fibrose peut s'étendre en dessous des vaisseaux iliaques. La principale complication est la compression urétérale provoquant une hydronéphrose.
L'IgG4-RD peut également causer des aortites non infectieuses de l'aorte thoracique ou abdominale, qui se distingue de la fibrose rétropéritonéale par la présence d'un épaississement ou d'un rehaussement de la paroi aortique murale circonférentielle sur l'imagerie. L'absence de fièvre et de leucocytose et une présentation insidieuse (souvent fortuite) plutôt que aiguë, permettent de distinguer une aortite liée à l'IgG4 d'une aortite infectieuse. L'aortite est parfois compliquée d'un anévrisme aortique.
Maladie limitée à la tête et au cou
Les principales glandes salivaires (p. ex., parotides et/ou sous-maxillaires) et lacrymales sont fréquemment touchées. Les glandes présentent une hypertrophie bilatérale indolore, mais habituellement leur fonction n'est pas altérée. Des taux d'IgG4 élevés, une histopathologie caractéristique et un schéma temporel insidieux de la maladie permettent de différencier les IgG4-RD de ces organes de pathologies telles que le syndrome de Sjögren et de la sarcoïdose. Les IgG4-RD ne se manifestent pas par un début brutal ou une augmentationépisodique du volume des glandes salivaires ou lacrymales. Des sérologies spécifiques (anticorps anti-Ro/SSA, anti-La/SSB) permettent de distinguer les patients qui ont un syndrome de Sjögren qui présente un gonflement important des glandes parotides, sous-maxillaires et lacrymales. En outre, des granulomes non caséeux bien formés ou certaines manifestations d'organes, telles qu'une lymphadénopathie hilaire volumineuse, une uvéite antérieure, une arthrite inflammatoire ou un érythème noueux, peuvent permettre de distinguer la sarcoïdose d'IgG4-RD.
Les orbites peuvent être affectées. Les IgG4-RD représentent environ 25 à 50% des cas de maladie inflammatoire orbitaire (précédemment appelé pseudotumeur orbitaire), qui doit être distinguée de la granulomatose avec polyangéïte et d'une maladie maligne. Les IgG4-RD peuvent également provoquer une myosite orbitaire.
Syndrome de Mikulicz classique avec atteinte systémique
Le syndrome de Mikulicz lié aux IgG4 est une atteinte combinée des glandes lacrymales, parotides et sous-maxillaires, typiquement avec une atteinte bilatérale de chaque ensemble de glandes. Ces signes, associés à un taux sérique élevé d'IgG4, sont très diagnostiques d'IgG4-RD; cependant, les IgG4 sériques ne sont pas toujours élevées dans le syndrome de Mikulicz lié aux IgG4.
Autres phénotypes
Les poumons et les plèvre peuvent être impliqués, parfois avec une adénopathie hilaire et des nodules pulmonaires qui peuvent ressembler à une sarcoïdose. L'histopathologie est essentielle pour distinguer ces troubles. Une maladie pulmonaire interstitielle peut survenir et entraîner une détérioration significative de la fonction pulmonaire, ce qui est rare chez les patients qui n'ont pas de pneumopathie interstitielle.
L'atteinte rénale se manifeste le plus souvent par une néphrite tubulo-interstitielle, habituellement comme une insuffisance asymptomatique de la fonction rénale, nécessitant parfois une dialyse; de multiples masses rénales et une hypocomplémentémie sont souvent présentes. Une protéinurie, parfois de type néphrotique, peut apparaître, reflétant une glomérulopathie associée, mais les cylindres cellulaires et/ou l'hématurie sont rares.
De nombreux autres tissus peuvent être impliqués, dont la peau, la prostate, les méninges et les sinus. Il existe des preuves limitées d'une atteinte du cerveau, du tube digestif, de la rate, de la moelle osseuse ou des nerfs périphériques.
Référence pour la physiopathologie
Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
Étiologie des maladies liées aux IgG4
La cause de l'IgG4-RD est inconnue, mais elle est supposée impliquer l'auto-immunité en raison de sa nature chronique et insidieuse, du ciblage d'auto-protéines par les anticorps et la réponse à l'immunosuppression (1).
Référence pour l'étiologie
Perugino CA, Stone JH: IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nat Rev Rheumatol 16(12):702-714, 2020. doi: 10.1038/s41584-020-0500-7
Pathologie des maladies liées aux IgG4
L'IgG4-RD est caractérisée par un infiltrat lymphoplasmocytaire dense composé de lymphocytes T CD3+, de lymphocytes B activés et de plasmocytes avec un nombre disproportionné exprimant les IgG4 (habituellement > 40% de toutes les cellules exprimant les IgG) (1). Classiquement, l'inflammation évolue avec le temps vers la fibrose selon un motif caractéristique "storiforme" ou verticillaire. Les autres caractéristiques comprennent une phlébite oblitérante et un infiltrat éosinophile modéré. Il est important de noter que la composante éosinophile ne doit pas être plus importante que l'infiltrat lymphoplasmocytaire. L'histopathologie peut différer légèrement entre les tissus, p. ex., une fibrose storiforme typique est moins fréquemment observée dans les biopsies des glandes lacrymales, des parotides et pulmonaires.
Référence anatomopathologique
Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
Symptomatologie des maladies liées aux IgG4
Les manifestations générales fréquentes de l'IgG4-RD comprennent une lymphadénopathie et une perte de poids. La perte de poids est un symptôme particulièrement important en cas d'insuffisance pancréatique exocrine. La fièvre est très rare dans les IgG4-RD et doit inciter à envisager d'autres diagnostics.
D'autres manifestations sont spécifiques des organes atteints.
L'atteinte pancréatique peut être indolore, parfois avec ictère en cas d'obstruction par la masse pancréatique, ou elle peut provoquer des douleurs abdominales et des nausées en cas de pancréatite aiguë. Certains patients, probablement beaucoup plus que ce qui est rapporté, présentent des symptômes plus insidieux de pancréatite chronique et des symptômes d'insuffisance pancréatique exocrine (p. ex., flatulences, distension abdominale, stéatorrhée, dénutrition, perte de poids), et/ou d'insuffisance pancréatique endocrine (p. ex., hyperglycémie asymptomatique ou diabète sucré).
La fibrose rétropéritonéale se manifeste le plus souvent par des douleurs lombaires ou des hypochondres, mais est souvent asymptomatique et identifiée fortuitement sur l'imagerie abdominale.
L'aortite et la périaortite sont habituellement asymptomatiques et identifiées uniquement de manière fortuite par l'imagerie ou en postopératoire après une résection aortique effectuée pour corriger un anévrisme. L'aorte thoracique est plus fréquemment impliquée que l'aorte abdominale (1).
L'atteinte salivaire et des glandes lacrymales entraîne habituellement une augmentation de volume bilatérale indolore mais qui peut être assymétriques. La sécheresse de la bouche et/ou des yeux est rare.
L'atteinte orbitaire peut causer une proptose, une douleur orbitaire, un œdème périorbitaire ou une douleur lors des mouvements oculaires.
L'atteinte pulmonaire peut être asymptomatique ou provoquer une toux, une dyspnée ou une pleurésie.
Référence pour la symptomatologie
1. Nikiphorou E, Galloway J, Fragoulis GE: Overview of IgG4-related aortitis and periaortitis. A decade since their first description. Autoimmun Rev 19(12):102694, 2020. doi:10.1016/j.autrev.2020.102694
Diagnostic de la maladie liée aux IgG4
Biopsie
Taux sériques d'IgG4
Taux sériques de complément (C3 et C4)
Imagerie sélective
Le diagnostic d'IgG4-RD est suspecté chez les patients qui présentent l'un des phénotypes cliniques décrit ci-dessus. Les autres causes suivantes de manifestations similaires doivent être envisagées:
Atteinte salivaire et lacrymale: syndrome de Sjögren, sarcoïdose, infection par le VIH, infection par l'hépatite C, lymphome, tumeurs des glandes salivaires
Atteinte pulmonaire: sarcoïdose, granulomatose avec polyangéïte, fibrose pulmonaire idiopathique, cancer, tuberculose
Atteinte pancréatique: pancréatite aiguë ou chronique, cancer du pancréas
Atteinte aortique: artérite à cellules géantes, aortite idiopathique
Atteinte rétropéritonéale: lymphome, sarcome, granulomatose avec polyangéïte, maladie d'Erdheim-Chester
Lymphadénopathie: sarcoïdose, lymphome, maladie de Rosai-Dorfman, maladie d'Erdheim-Chester
Les critères de classification des IgG4-RD publiés en 2019, comprennent 32 critères d'exclusion qui peuvent permettre d'établir un diagnostic différentiel (1). Bien que ces critères ne soient pas conçus à des fins diagnostiques, ils offrent un cadre de réflexion sur la maladie, dont des suggestions de tests et d'interprétation des résultats.
Bien que le diagnostic d'IgG4-RD puisse être posé sans biopsie dans un sous-ensemble de patients dans un contexte clinique approprié (p. ex., syndrome de Mikulicz) lorsqu'il est associé à un taux sérique élevé d'IgG4, une biopsie est habituellement nécessaire pour distinguer les IgG4-RD d'autres causes de lésions tumorales et/ou de lymphadénopathie. L'immunocoloration par les IgG4 et les IgG ne doit être effectuée que s'il existe au moins 2 des 3 signes histopathologiques suivants: infiltrat lymphoplasmocytaire dense, fibrose storiforme et phlébite oblitérante. Un nombre accru de plasmocytes IgG4+ à la biopsie, à lui seul et même en grandes quantités, n'est pas spécifique et doit être associé à d'autres signes pour poser le diagnostic d'IgG4-RD. Un rapport IgG4/IgG+ à la biopsie > 40% est considéré comme indispensable pour le diagnostic histologique d'IgG4-RD, alors que le nombre diagnostique de cellules IgG4+ par champ à fort grossissement varie selon les organes et le type de biopsie (2). Par exemple, concernant les biopsies à cœur, ≥ 100 cellules IgG4+/champ à fort grossissement du microscope de la glande sous-maxillaire et ≥ 10 cellules IgG4+/champ à fort grossissement du microscope du pancréas sont très évocatrices d'IgG4-RD dans un contexte approprié.
Une imagerie en coupe transversale (TDM, IRM) doit être effectuée sur les zones cliniquement touchées (p. ex., des orbites, du thorax, de l'abdomen et du bassin). L'imagerie d'autres régions est souvent effectuée pour dépister les manifestations asymptomatiques (p. ex., fibrose rétropéritonéale).
Les taux sériques d'IgG4 sont élevés chez 80 à 90% des patients qui ont une IgG4-RD (3); les élévations peuvent aller de légères (1 à 2 fois la limite supérieure de la normale) à une élévation marquée (> 5 fois la limite supérieure de la normale) (4). Cependant, les élévations ne sont pas diagnostiques et doivent être interprétées dans le contexte d'autres données cliniques. De nombreux patients, en particulier ceux qui ont une atteinte d'un seul organe (p. ex., fibrose rétropéritonéale isolée), ont des taux normaux et l'élévation des IgG4 sériques n'est pas spécifique de l'IgG4-RD. Par exemple, les allergies chroniques sont une cause fréquente d'élévation légère des IgG4 sériques (c'est-à-dire, < 2 fois la limite supérieure de la normale).
D'autres tests qui peuvent être utiles comprennent
Analyse d'urine et créatininémie pour évaluer la fonction rénale. Une protéinurie peut être présente en cas d'atteinte rénale liée aux IgG4, alors qu'une hématurie, des cylindres de globules rouges et des globules rouges dysmorphiques suggèrent un diagnostic alternatif (p. ex., granulomatose avec polyangéïte).
L'amylase et la lipase sériques peuvent être élevées dans la maladie active avec atteinte pancréatique, alors que l'hémoglobine A1c peut être élevée et l'élastase des selles, la pré-albumine sérique et les vitamines A, E et D peuvent être réduites en cas de lésions et de dysfonctionnement pancréatiques.
Les taux sériques du complément C3 et C4 peuvent être plus bas dans la néphrite tubulo-interstitielle liée aux IgG4 et quelques autres phénotypes.
Les taux d'IgG totales et d'IgE totales sont souvent élevés et permettent de prédire la probabilité de rechute future et de suivre l'activité de la maladie.
La vitesse de sédimentation érythrocytaire est souvent élevée par rapport à l'hypergammaglobulinémie, alors que la protéine C réactive (CRP) est habituellement normale.
La recherche des anticorps anti-neutrophiles cytoplasmiques (ANCA), des anticorps anti-nucléaires (AAN) et des anticorps anti-Ro/SSA et anti-La/SSB peut permettre d'éliminer d'autres diagnostics en fonction des symptômes spécifiques du patient (p. ex., atteinte de la tête et du cou, atteinte pulmonaire).
Un taux d'IgG total élevé (hypergammaglobulinémie) ou un rapport globuline/albumine élevé indique l'activation des cellules sécrétant des anticorps qui est typique mais non spécifique de l'IgG4-RD. L'élévation des IgG totales reflète probablement l'accumulation d'auto-anticorps. Des élévations marquées du taux total d'IgE (souvent 5 à 10 fois la limite supérieure de la normale) sont fréquentes en cas d'IgG4-RD. Ces valeurs sont souvent nettement plus élevées que le taux d'IgE en cas d'asthme ou de maladie atopique chronique. Bien qu'un taux d'IgE total élevé soit un facteur prédictif indépendant d'IgG4-RD récurrente (5), très peu de lymphocytes B et de plasmocytes exprimant les IgE sont présents dans les tissus lésés, ce qui suggère que les IgE sériques sont plus probablement un épiphénomène immunologique que pathogène en soi.
Références pour le diagnostic
1. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al: The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol 72(1):7-19, 2020. doi:10.1002/art.41120
2. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
3. Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
4. Baker MC, Cook C, Fu X, et al: The positive predictive value of a very high serum IgG4 concentration for the diagnosis of IgG4-related disease. J Rheumatol 50(3):408-412, 2023. doi:10.3899/jrheum.220423
5. Wallace ZS, Mattoo H, Mahajan VS, et al: Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximab. Rheumatology (Oxford) 55(6):1000-1008, 2016. doi:10.1093/rheumatology/kev438
Traitement des maladies liées aux IgG4
Corticostéroïdes
Traitement ciblé des lymphocytes B par le rituximab
Le traitement de l'IgG4-RD vise à réduire l'inflammation, induire une rémission et préserver la fonction des organes. Généralement, les masses tumorales ou l'hypertrophie des organes doivent se normaliser après le traitement. Lorsque les organes ne se normalisent pas en réponse à 1 à 2 mois de fortes doses de corticostéroïdes ou 3 à 4 mois après un traitement de déplétion des lymphocytes B, cela indique généralement une fibrose irréversible, qui est fréquente en cas de fibrose rétropéritonéale, d'atteinte organique ancienne ou de diagnostic erroné.
Le traitement initial repose sur un corticostéroïde oral (p. ex., prednisone 30 à 40 mg 1 fois/jour), administré pendant 2 à 4 semaines puis réduit progressivement sur une période de 2 à 3 mois. Le rituximab est souvent utilisé comme épargneur de stéroïdes lorsque les patients sont de mauvais candidats aux corticostéroïdes (p. ex., ceux qui ont un diabète non contrôlé) et il peut être utilisé pour induire ou maintenir la rémission lorsque les patients ne tolèrent pas la diminution progressive des corticostéroïdes ou présentent une récidive de la maladie dans les 12 mois de l'arrêt des corticostéroïdes. Le rituximab est presque universellement efficace dans le traitement des IgG4-RD actives, mais il n'y a aucun essai randomisé (1).
Certains patients nécessitent des procédures chirurgicales, telles que la pose d'un stent, pour soulager l'obstruction mécanique des uretères ou des voies biliaires.
Les taux sériques d'IgG4 diminuent généralement sous traitement au fil des mois, mais souvent ne se normalisent jamais.
Référence pour le traitement
Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al: International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol 67(7):1688-99, 2015. doi: 10.1002/art.39132
Pronostic de la maladie liée aux IgG4
Comme pour la plupart des maladies à médiation immunitaire, il n'y a pas de guérison, mais l'IgG4-RD est très traitable. Lorsqu'une lésion d'organe se produit, elle est généralement due à des retards diagnostiques et au développement insidieux de l'atteinte des organes et aux lésions consécutives à une rémission induite par le traitement.
Points clés
La maladie liée aux IgG4 (IgG4-RD) est une maladie chronique à médiation immunitaire qui se manifeste souvent par une atteinte multiviscérale et des masses tumorales affectant le plus souvent le pancréas, les voies biliaires, les glandes lacrymales, les tissus orbitaires, les glandes salivaires, les poumons, les reins, les tissus rétropéritonéaux, l'aorte, les méninges et la glande thyroïde.
L'IgG4-RD ne provoque pas de fièvre et se manifeste généralement insidieusement.
Les taux sériques d'IgG4 sont habituellement élevés, mais ce signe n'est ni très sensible ni spécifique.
Le diagnostic repose le plus souvent sur une association de signes cliniques, radiologiques, histopathologiques et d'immunocoloration, en mettant l'accent sur le prélèvement de tissus.
Le traitement comprend des corticostéroïdes et souvent du rituximab.
