L'IgG4 est le moins fréquent des 4 sous-types d'IgG. Sa fonction varie probablement selon le contexte; dans les maladies allergiques, on pense à un rôle immuno-inhibiteur de prévention des réactions anaphylactiques aux allergènes. Il a également été rapporté un rôle dans l'auto-immunité et les maladies malignes, mais sa fonction dans ces contextes est moins bien établie. L'IgG4-RD donne un large éventail de manifestations qui sont unifiées par leurs signes histopathologiques et leur réponse au traitement.
La plupart des patients sont des hommes d'âge moyen à âgés, mais la maladie peut affecter des personnes de tout âge et de tout sexe.
Physiopathologie des maladies liées aux IgG4
Les manifestations cliniques de l'IgG4-RD sont habituellement des masses de type tumoral ou une hypertrophie des organes, qui résultent d'une infiltration tissulaire dense par des cellules immunitaires et de l'expansion de la matrice extra-cellulaire. Un ou plusieurs organes sont atteints; les 11 organes considérés comme typiques de l'IgG4-RD comprennent le pancréas, les voies biliaires, les glandes lacrymales, les glandes parotides, les glandes sous-maxillaires, les poumons, les reins, les tissus rétropéritonéaux, l'aorte, les méninges et la glande thyroïde.
La plupart des patients ont une atteinte multiviscérale au moment du diagnostic, mais ont tendance à avoir un phénotype dominant. Une étude de 2019 (1 Référence pour la physiopathologie La maladie liée aux immunoglobulines G4 (IgG4-RD) est un trouble fibro-inflammatoire chronique à médiation immunitaire qui se manifeste souvent par des masses tumorales et/ou une augmentation... en apprendre davantage ) a identifié des proportions approximativement égales des phénotypes cliniques suivants.
Maladie pancréato-hépato-biliaire
L'atteinte pancréatique se manifeste souvent par une pancréatite auto-immune (type 1, liée aux IgG4) et peut prendre la forme de
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Une masse pancréatique obstructive, avec ictère indolore et hypertrophie pancréatique diffuse
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Pancréatite aiguë Pancréatite aiguë La pancréatite aiguë est l'inflammation aiguë du pancréas (et parfois des tissus adjacents). Les causes les plus fréquentes sont les calculs biliaires et la consommation d'alcool. La pancréatite... en apprendre davantage
avec des douleurs abdominales et des nausées -
Pancréatite chronique Pancréatite chronique La pancréatite chronique est une inflammation chronique du pancréas qui entraîne des lésions permanentes structurelles associées à une sclérose et des sténoses canalaires, suivie d'une atteinte... en apprendre davantage inflammé et insidieuse avec insuffisance pancréatique exocrine et/ou diabète sucré manifeste
Une cholangite sclérosante Cholangite sclérosante La cholangite sclérosante primitive est un syndrome cholestatique chronique caractérisé par une inflammation irrégulière, une sclérose et des sténoses des voies biliaires extra-hépatiques et... en apprendre davantage en lien avec les IgG4 peut survenir, habituellement chez les patients qui ont également une pancréatite auto-immune. Cette association est très évocatrice d'IgG4-RD.
Fibrose et/ou aortite rétropéritonéale
Les IgG4-RD sont probablement responsables de la plupart des cas de fibrose rétropéritonéale idiopathique. La fibrose est habituellement circonférentielle autour de l'aorte (péri-aortite) ou seulement sur la partie antérolatérale. La fibrose peut s'étendre en dessous des vaisseaux iliaques. La principale complication est la compression urétérale provoquant une hydronéphrose.
L'IgG4-RD peut également causer des aortites Aortite L'aortite est une inflammation de l'aorte, entraînant parfois un anévrisme ou une occlusion. L'aortite est rare mais elle peut mettre en jeu le pronostic vital. Son incidence rapportée est de... en apprendre davantage 
non infectieuses de l'aorte thoracique ou abdominale, qui se distingue de la fibrose rétropéritonéale par la présence d'un épaississement ou d'un rehaussement de la paroi aortique murale circonférentielle sur l'imagerie. L'aortite est parfois compliquée d'un anévrisme aortique Revue générale des anévrismes de l'aorte Les anévrismes sont des dilatations anormales des artères dues à une faiblesse de la paroi artérielle. Les causes fréquentes sont l'HTA, l'athérosclérose, les infections, les traumatismes et... en apprendre davantage 
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Maladie limitée à la tête et au cou
Les principales glandes salivaires (p. ex., parotides et/ou sous-maxillaires) et lacrymales sont fréquemment touchées. Les glandes présentent une hypertrophie bilatérale indolore, mais habituellement leur fonction n'est pas altérée. Des taux d'IgG4 élevés et une histopathologie caractéristique permettent de différencier les IgG4-RD de ces organes de pathologies telles que le syndrome de Sjögren Syndrome de Sjögren Le syndrome de Sjögren est une maladie chronique assez fréquente, auto-immune, systémique, de cause inconnue. Il est caractérisé par la sécheresse de la bouche, des yeux et d'autres muqueuses... en apprendre davantage 
et de la sarcoïdose Sarcoïdose La sarcoïdose est une maladie inflammatoire caractérisée par une infiltration d’un ou plusieurs organes et tissus par des granulomes sans nécrose caséeuse; l'étiologie en est inconnue. Les poumons... en apprendre davantage 
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Les orbites peuvent être affectées. Les IgG4-RD représentent environ 25 à 50% des cas de maladie inflammatoire orbitaire Maladies orbitaires inflammatoires La maladie inflammatoire orbitale est une inflammation bénigne expansive impliquant les tissus orbitaires. La pseudotumeur orbitaire inflammatoire peut affecter chacune ou toutes les structures... en apprendre davantage (précédemment appelé pseudotumeur orbitaire). Les IgG4-RD peuvent également provoquer une myosite orbitaire.
Syndrome de Mikulicz classique avec atteinte systémique
Autres phénotypes
Les poumons et les plèvre peuvent être impliqués, parfois avec une adénopathie hilaire et des nodules pulmonaires qui peuvent ressembler à une sarcoïdose Sarcoïdose La sarcoïdose est une maladie inflammatoire caractérisée par une infiltration d’un ou plusieurs organes et tissus par des granulomes sans nécrose caséeuse; l'étiologie en est inconnue. Les poumons... en apprendre davantage . L'histopathologie est essentielle pour distinguer ces troubles. Une maladie pulmonaire interstitielle Revue générale des maladies pulmonaires interstitielles Les pneumopathies interstitielles diffuses sont un groupe hétérogène de maladies qui sont caractérisées par un épaississement du septum alvéolaire, une prolifération de fibroblastes, un dépôt... en apprendre davantage peut survenir et entraîner une détérioration significative de la fonction pulmonaire, ce qui est rare chez les patients qui n'ont pas de pneumopathie interstitielle.
L'atteinte rénal se manifeste le plus souvent par une néphrite tubulo-interstitielle Néphrite tubulo-interstitielle La néphrite tubulo-interstitielle est une lésion primitive des tubules rénaux et de l'interstitium qui induit une réduction de la fonction rénale. La forme aiguë est le plus souvent due à des... en apprendre davantage 
, habituellement comme une insuffisance asymptomatique de la fonction rénale, nécessitant parfois une dialyse. Une protéinurie, parfois de type néphrotique, peut apparaître, reflétant une glomérulopathie associée, mais les cylindres cellulaires et/ou l'hématurie sont rares. De multiples masses rénales et une hypocomplémentémie sont habituellement présentes.
De nombreux autres tissus peuvent être impliqués, dont la peau, la prostate, les méninges et les sinus. Il existe des preuves limitées d'une atteinte du cerveau, du tube digestif, de la rate, de la moelle osseuse ou des nerfs périphériques.
Référence pour la physiopathologie
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Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
Étiologie des maladies liées aux IgG4
La cause de l'IgG4-RD est inconnue, mais elle est supposée impliquer l'auto-immunité en raison de sa nature chronique et insidieuse, le ciblage des auto-protéines par les anticorps (1 Référence pour l'étiologie La maladie liée aux immunoglobulines G4 (IgG4-RD) est un trouble fibro-inflammatoire chronique à médiation immunitaire qui se manifeste souvent par des masses tumorales et/ou une augmentation... en apprendre davantage ), et la réactivité à l'immunosuppression.
Référence pour l'étiologie
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Perugino CA, AlSalem SB, Mattoo H, et al: Identification of galectin-3 as an autoantigen in patients with IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol 143(2):736-745.e6, 2019. doi:10.1016/j.jaci.2018.05.011
Pathologie des maladies liées aux IgG4
L'IgG4-RD est caractérisée par un infiltrat lymphoplasmocytaire dense composé de lymphocytes T CD3+, de lymphocytes B activés et de plasmocytes avec un nombre disproportionné exprimant les IgG4 (habituellement > 40% de toutes les cellules exprimant les IgG) (1 Référence anatomopathologique La maladie liée aux immunoglobulines G4 (IgG4-RD) est un trouble fibro-inflammatoire chronique à médiation immunitaire qui se manifeste souvent par des masses tumorales et/ou une augmentation... en apprendre davantage ). Classiquement, l'inflammation évolue avec le temps vers la fibrose selon un motif caractéristique "storiforme" ou verticillaire. Les autres caractéristiques comprennent une phlébite oblitérante et un infiltrat éosinophile modéré. Il est important de noter que la composante éosinophile ne doit pas être plus importante que l'infiltrat lymphoplasmocytaire. La plupart des patients ont également des taux sériques élevés d'IgG4, mais certains ont des taux normaux.
Référence anatomopathologique
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Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
Symptomatologie des maladies liées aux IgG4
Les manifestations générales fréquentes de l'IgG4-RD comprennent une lymphadénopathie Lymphadénopathie L'adénopathie correspond à une augmentation palpable de ≥ 1 ganglion lymphatique. Le diagnostic est clinique. Le traitement est celui du trouble initial. (Voir aussi Revue générale du système... en apprendre davantage 
et une perte de poids. La perte de poids est particulièrement fréquente en cas d'atteinte de plusieurs organes et/ou d'insuffisance pancréatique exocrine. La fièvre est très rare dans les IgG4-RD et doit inciter à envisager d'autres diagnostics.
D'autres manifestations sont spécifiques des organes atteints.
L'atteinte pancréatique peut être indolore, parfois avec ictère en cas d'obstruction par la masse pancréatique, ou elle peut provoquer des douleurs abdominales et des nausées en cas de pancréatite aiguë Pancréatite aiguë La pancréatite aiguë est l'inflammation aiguë du pancréas (et parfois des tissus adjacents). Les causes les plus fréquentes sont les calculs biliaires et la consommation d'alcool. La pancréatite... en apprendre davantage . Certains patients présentent des symptômes plus insidieux de pancréatite chronique Pancréatite chronique La pancréatite chronique est une inflammation chronique du pancréas qui entraîne des lésions permanentes structurelles associées à une sclérose et des sténoses canalaires, suivie d'une atteinte... en apprendre davantage et des symptômes d'insuffisance pancréatique exocrine (p. ex., flatulences, distension abdominale, stéatorrhée, dénutrition, perte de poids), et/ou d'insuffisance pancréatique endocrine (p. ex., hyperglycémie asymptomatique ou diabète sucré).
La fibrose rétropéritonéale se manifeste le plus souvent par des douleurs lombaires ou des hypochondres, mais est souvent asymptomatique et identifiée fortuitement sur l'imagerie abdominale. L'aortite est presque toujours asymptomatique et n'est identifiée qu'incidemment par l'imagerie ou en post-opératoire après résection aortique.
L'atteinte salivaire et des glandes lacrymales entraîne habituellement une augmentation de volume bilatérale indolore. La sécheresse de la bouche et/ou des yeux est rare.
L'atteinte orbitaire peut causer une proptose Exophtalmie Cette photo montre, une légère exophtalmie de l'œil gauche d'une femme (proptosis), provoqué par un méningiome. L'exophtalmie est une protrusion du globe oculaire hors de l'orbite. Exophtalmie... en apprendre davantage 
, une douleur orbitaire, un œdème périorbitaire ou une douleur lors des mouvements oculaires.
L'atteinte pulmonaire peut être asymptomatique ou provoquer une toux, une dyspnée ou une pleurésie.
Diagnostic de la maladie liée aux IgG4
Le diagnostic d'IgG4-RD est suspecté chez les patients qui présentent l'un des phénotypes cliniques décrit ci-dessus Symptomatologie La maladie liée aux immunoglobulines G4 (IgG4-RD) est un trouble fibro-inflammatoire chronique à médiation immunitaire qui se manifeste souvent par des masses tumorales et/ou une augmentation... en apprendre davantage . Les autres causes suivantes de manifestations similaires doivent être envisagées:
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Atteinte salivaire et lacrymale: syndrome de Sjögren Syndrome de Sjögren Le syndrome de Sjögren est une maladie chronique assez fréquente, auto-immune, systémique, de cause inconnue. Il est caractérisé par la sécheresse de la bouche, des yeux et d'autres muqueuses... en apprendre davantage
, sarcoïdose Sarcoïdose La sarcoïdose est une maladie inflammatoire caractérisée par une infiltration d’un ou plusieurs organes et tissus par des granulomes sans nécrose caséeuse; l'étiologie en est inconnue. Les poumons... en apprendre davantage , VIH Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est due à 1 de 2 rétrovirus similaires (VIH-1 et VIH-2) qui détruisent les lymphocytes CD4+ et perturbent le fonctionnement de l'immunité... en apprendre davantage 
, hépatite C Hépatite C, aiguë L'hépatite C est provoquée par un virus à ARN souvent transmis par voie parentérale. Elle provoque parfois les symptômes typiques de l'hépatite virale, dont une anorexie, une sensation de malaise... en apprendre davantage , lymphome Revue générale des lymphomes Les lymphomes représentent un groupe hétérogène de tumeurs affectant les systèmes réticulo-endothélial et lymphoïde. Les principaux types sont le lymphome hodgkinien et le lymphome non hodgkinien... en apprendre davantage -
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Atteinte aortique: artérite à cellules géantes Artérite à cellules géantes L'artérite à cellules géantes touche principalement l'aorte thoracique, ses premières branches à destinée cervicale et les branches extracrâniennes des artères carotides. Des signes de la pseudo-polyarthrite... en apprendre davantage
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Atteinte rétropéritonéale: lymphome Revue générale des lymphomes Les lymphomes représentent un groupe hétérogène de tumeurs affectant les systèmes réticulo-endothélial et lymphoïde. Les principaux types sont le lymphome hodgkinien et le lymphome non hodgkinien... en apprendre davantage , sarcome, granulomatose avec polyangéïte Granulomatose avec polyangéïte La granulomatose avec polyangéïte est caractérisée par une inflammation granulomateuse, une vascularite des petits et moyens vaisseaux et une glomérulonéphrite nécrosante focale, souvent avec... en apprendre davantage
, maladie d'Erdheim-Chester -
Lymphadénopathie: sarcoïdose Sarcoïdose La sarcoïdose est une maladie inflammatoire caractérisée par une infiltration d’un ou plusieurs organes et tissus par des granulomes sans nécrose caséeuse; l'étiologie en est inconnue. Les poumons... en apprendre davantage
, lymphome Revue générale des lymphomes Les lymphomes représentent un groupe hétérogène de tumeurs affectant les systèmes réticulo-endothélial et lymphoïde. Les principaux types sont le lymphome hodgkinien et le lymphome non hodgkinien... en apprendre davantage , maladie de Rosai-Dorfman Maladie de Rosai-Dorfman La maladie de Rosai-Dorfman est un trouble rare caractérisé par l'accumulation d'histiocytes et des lymphadénopathies importantes, en particulier dans le cou et la tête. (Voir aussi Revue générale... en apprendre davantage , maladie d'Erdheim-Chester
Récemment, des critères de classification des IgG4-RD ont été publiés (1 Références pour le diagnostic La maladie liée aux immunoglobulines G4 (IgG4-RD) est un trouble fibro-inflammatoire chronique à médiation immunitaire qui se manifeste souvent par des masses tumorales et/ou une augmentation... en apprendre davantage ), dont 32 critères d'exclusion, la présence desquels doit faire éliminer le diagnostic d'IgG4-RD. Bien que ces critères ne soient pas conçus à des fins diagnostiques, ils offrent un cadre de réflexion sur la maladie, dont des suggestions de tests et d'interprétation des résultats.
Bien que le diagnostic d'IgG4-RD puisse être posé sans biopsie dans un sous-ensemble de patients dans un contexte clinique approprié (p. ex., syndrome de Mikulicz) lorsqu'il est associé à un taux sérique élevé d'IgG4, une biopsie est habituellement nécessaire pour distinguer les IgG4-RD d'autres causes de lésions tumorales et/ou de lymphadénopathie. L'immunocoloration par les IgG4 et les IgG ne doit être effectuée que s'il existe au moins 2 des 3 signes histopathologiques suivants: infiltrat lymphoplasmocytaire dense, fibrose storiforme et phlébite oblitérante. Un nombre accru de plasmocytes IgG4+ à la biopsie, à lui seul, n'est pas spécifique et doit être associé à d'autres signes pour poser le diagnostic d'IgG4-RD.
Une imagerie en coupe transversale (TDM, IRM) doit être effectuée sur les zones cliniquement touchées (p. ex., des orbites, du thorax, de l'abdomen et du bassin). L'imagerie d'autres régions est souvent effectuée pour dépister les manifestations asymptomatiques (p. ex., fibrose rétropéritonéale).
Les taux sériques d'IgG4 ne sont élevés que chez 60 à 70% des patients qui présentent une IgG4-RD; les élévations ne sont pas diagnostiques et doivent être interprétées avec prudence. Les allergies chroniques sont une cause fréquente d'élévation légère des IgG4 sériques.
D'autres tests qui peuvent être utiles comprennent
Un taux d'IgG total élevé (hypergammaglobulinémie) ou un rapport globuline/albumine élevé indique l'activation des cellules sécrétant des anticorps qui est typique mais non spécifique de l'IgG4-RD. L'élévation des IgG totales reflète probablement l'accumulation d'auto-Ac. Des élévations marquées du taux total d'IgE (souvent 5 à 10 fois la limite supérieure de la normale) sont fréquentes en cas d'IgG4-RD. Ces valeurs sont souvent nettement plus élevées que le taux d'IgE chez les patients asthmatiques ou atopiques chroniques; leur relation avec la physiopathologie des IgG4-RD reste inconnue, bien qu'un taux d'IgE total élevé soit un facteur prédictif indépendant de la rechute des IgG4-RD (2 Références pour le diagnostic La maladie liée aux immunoglobulines G4 (IgG4-RD) est un trouble fibro-inflammatoire chronique à médiation immunitaire qui se manifeste souvent par des masses tumorales et/ou une augmentation... en apprendre davantage ).
Références pour le diagnostic
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Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al: The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol 72(1):7-19, 2020. doi:10.1002/art.41120
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Wallace ZS, Mattoo H, Mahajan VS, et al: Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximab. Rheumatology (Oxford) 55(6):1000-1008, 2016. doi:10.1093/rheumatology/kev438
Pronostic de la maladie liée aux IgG4
Traitement des maladies liées aux IgG4
Le traitement de l'IgG4-RD vise à réduire l'inflammation, induire une rémission et préserver la fonction des organes. Généralement, les masses tumorales ou l'hypertrophie des organes doivent se normaliser après le traitement. Lorsque les organes ne se normalisent pas, cela indique habituellement une fibrose irréversible, fréquente en cas de fibrose rétropéritonéale.
Le traitement initial repose sur un corticostéroïde oral (p. ex., prednisone 30 à 40 mg 1 fois/jour), administré pendant 2 à 4 semaines puis réduit progressivement sur une période de 2 à 3 mois. Le rituximab est souvent utilisé comme épargneur de stéroïdes lorsque les patients sont de mauvais candidats aux corticostéroïdes (p. ex., ceux qui ont un diabète non contrôlé) et il peut être utilisé pour induire ou maintenir la rémission lorsque les patients ne tolèrent pas la diminution progressive des corticostéroïdes ou présentent une récidive de la maladie dans les 12 mois de l'arrêt des corticostéroïdes. Le rituximab est presque universellement efficace dans le traitement des IgG4-RD actives (1 Références pour le traitement La maladie liée aux immunoglobulines G4 (IgG4-RD) est un trouble fibro-inflammatoire chronique à médiation immunitaire qui se manifeste souvent par des masses tumorales et/ou une augmentation... en apprendre davantage ).
Certains patients nécessitent des procédures chirurgicales, telles que la pose d'un stent, pour soulager l'obstruction mécanique des uretères ou des voies biliaires.
Références pour le traitement
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Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A, et al: Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, open-label trial. Ann Rheum Dis 74(6):1171-1177, 2015. doi:10.1136/annrheumdis-2014-206605
Points clés de la maladie liée aux IgG4
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La maladie liée aux IgG4 (IgG4-RD) est une maladie chronique à médiation immunitaire qui se manifeste souvent par une atteinte multiviscérale et des masses tumorales affectant le plus souvent le pancréas, les voies biliaires, les glandes lacrymales, les glandes salivaires principales, les poumons, les reins, les tissus rétropéritonéaux et l'aorte.
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L'IgG4-RD ne provoque pas de fièvre et se manifeste généralement insidieusement.
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Les taux sériques d'IgG4 sont habituellement élevés, mais ce signe n'est ni très sensible ni spécifique.
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Le diagnostic repose le plus souvent sur une association de signes cliniques, radiologiques, histopathologiques et d'immunocoloration, en mettant l'accent sur le prélèvement de tissus.
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Le traitement comprend des corticostéroïdes et souvent du rituximab.
