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Néoplasies endocriniennes multiples, type 2 (NEM 2A)

(NEM2; adénomatose endocrinienne multiple de type 2; syndrome de Sipple)

Par

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Dernière révision totale avr. 2021| Dernière modification du contenu avr. 2021
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Ressources du sujet

La néoplasie endocrinienne multiple, type 2A (NEM 2A) est un syndrome héréditaire caractérisé par l'association d'un cancer médullaire de la thyroïde, d'un phéochromocytome d'une hyperplasie ou d'adénomes parathyroïdiens (causes d'hyperparathyroïdie) et parfois d'un lichen amyloïde cutané. Les signes cliniques dépendent des éléments glandulaires atteints. Le cancer médullaire de la thyroïde familial est une variante particulière des NEM 2A. Ce diagnostic nécessite des tests génétiques. Les examens hormonaux et d'imagerie aident à localiser les tumeurs, qui sont réséquées chirurgicalement lorsque cela est possible.

Références générales

  • 1. Wells SA Jr: Advances in the management of MEN2: From improved surgical and medical treatment to novel kinase inhibitors. Endocr Relat Cancer 25:T1–T13, 2018.

Symptomatologie de la NEM 2A

Thyroïde

Presque tous les patients ont un cancer médullaire de la thyroïde Cancer médullaire de la thyroïde Il existe 4 types généraux de cancer de la thyroïde. La plupart des cancers thyroïdiens se manifestent sous forme de nodules asymptomatiques. Rarement, des métastases ganglionnaires, pulmonaires... en apprendre davantage . La tumeur apparaît habituellement pendant l'enfance et commence par une hyperplasie des cellules C parafolliculaires thyroïdiennes. Les tumeurs sont fréquemment multicentriques.

Surrénale

Le phéochromocytome Phéochromocytome Le phéochromocytome est une tumeur surrénalienne développée aux dépens des cellules chromaffines et qui sécrète des catécholamines. Il provoque une HTA persistante ou paroxystique. Le diagnostic... en apprendre davantage se développe généralement dans les glandes surrénales. Le phéochromocytome est observé chez environ 40 à 50% des patients atteints dans une famille de NEM 2A et représente 30% des causes de décès dans certaines familles atteintes. Contrairement au phéochromocytome sporadique, la variante familiale qui survient dans le cadre du NEM 2A débute par une hyperplasie médullosurrénale et est multicentrique et bilatérale dans > 50% des cas. Les phéochromocytomes extrasurrénaliens sont rares. Les phéochromocytomes sont presque toujours bénins, mais certains tendent à récidiver localement.

La crise hypertensive Urgences hypertensives Une urgence hypertensive est une HTA grave avec des signes d'atteinte des organes cibles (principalement le cerveau, le système cardiovasculaire et les reins). Le diagnostic repose sur la mesure... en apprendre davantage secondaire au phéochromocytome est une présentation fréquente. L'HTA en cas de syndrome de NEM 2A avec phéochromocytome est plus souvent paroxystique que permanente contrairement aux cas sporadiques habituels. Les patients présentant des phéochromocytomes peuvent avoir des palpitations paroxystiques, de l’anxiété, des céphalées ou des sudations; nombre d'entre eux sont asymptomatiques.

Parathyroïde

Autres manifestations

Le lichen amyloïde cutané, lésion cutanée papuleuse prurigineuse, situé dans la région interscapulaire ou sur des surfaces des extenseurs, est observé chez certains membres de famille NEM 2A. Une maladie de Hirschsprung Maladie de Hirschsprung La maladie d'Hirschsprung est une anomalie congénitale de l'innervation de l'intestin distal, habituellement limitée au rectum et au côlon, aboutissant à une occlusion fonctionnelle partielle... en apprendre davantage Maladie de Hirschsprung est présente chez 2 à 5% des patients porteurs de NEM 2A.

Diagnostic de la NEM 2A

  • Suspicion clinique

  • Tests génétiques

  • Calcémie et hormone parathyroïdienne, métanéphrines plasmatiques libres et catécholamines urinaires

  • Localisation de phéochromocytome par IRM ou TDM

De nombreux cas sont détectés lors de la surveillance chez des membres de la famille de cas connus. La NEM 2A est également suspectée chez les patients présentant un phéochromocytome Phéochromocytome Le phéochromocytome est une tumeur surrénalienne développée aux dépens des cellules chromaffines et qui sécrète des catécholamines. Il provoque une HTA persistante ou paroxystique. Le diagnostic... en apprendre davantage bilatéral ou au moins 2 de ses manifestations endocriniennes caractéristiques. Le diagnostic est confirmé par un test génétique. Bien que seulement 25% des cancers médullaires de la thyroïde Cancer médullaire de la thyroïde Il existe 4 types généraux de cancer de la thyroïde. La plupart des cancers thyroïdiens se manifestent sous forme de nodules asymptomatiques. Rarement, des métastases ganglionnaires, pulmonaires... en apprendre davantage soient familiaux, des tests génétiques en cas de cancer médullaire de la thyroïde apparemment sporadique doivent être envisagés si les patients ont < 35 ans, si le cancer médullaire de la thyroïde est bilatéral ou multicentrique ou si l'on suspecte l'existence d'antécédents familiaux; certains experts recommandent des tests génétiques pour les mutations de la lignée germinale RET chez tous les patients qui ont un cancer médullaire de la thyroïde nouvellement diagnostiqué (1 Références pour le diagnostic La néoplasie endocrinienne multiple, type 2A (NEM 2A) est un syndrome héréditaire caractérisé par l'association d'un cancer médullaire de la thyroïde, d'un phéochromocytome d'une hyperplasie... en apprendre davantage Références pour le diagnostic ).

Le phéochromocytome pouvant être asymptomatique, son exclusion peut être difficile. Les tests les plus sensibles sont les mesures des métanéphrines plasmatiques libres et des catécholamines urinaires fractionnées (en particulier de l'adrénaline).

La tomodensitométrie ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) est utile pour localiser le phéochromocytome ou établir la présence de lésions bilatérales.

L'hyperparathyroïdie est diagnostiquée lors de la découverte de l'hypercalcémie, l'hypophosphatémie et de l'élévation des taux d'hormones parathyroïdiennes.

Dépistage

Le dépistage génétique effectué chez les membres de la famille des patients NEM 2A est à présent le test diagnostique de choix; la disponibilité de ces tests génétiques a rendu le dépistage biochimique du cancer médullaire de la thyroïde largement obsolète. Le mutation spécifique de RET prédit également des caractéristiques phénotypiques telles que l'agressivité du carcinome médullaire de la thyroïde et la présence d'autres endocrinopathies, elle est donc importante dans la prise en charge clinique; cependant, d'autres facteurs, tels qu'un âge plus précoce au début et un stade tumoral plus élevé au moment du diagnostic, peuvent être plus prédictifs de l'agressivité de la maladie (2 Références pour le diagnostic La néoplasie endocrinienne multiple, type 2A (NEM 2A) est un syndrome héréditaire caractérisé par l'association d'un cancer médullaire de la thyroïde, d'un phéochromocytome d'une hyperplasie... en apprendre davantage Références pour le diagnostic ). Le diagnostic génétique préimplantatoire Diagnostic génétique préimplantatoire Le bilan génétique fait partie des soins prénataux et est idéalement pratiqué avant la conception. La lourdeur de l'évaluation génétique choisie par une patiente est liée à la mise en balance... en apprendre davantage Diagnostic génétique préimplantatoire et le prélèvement prénatal de villosités choriales Prélèvement de villosités choriales Le bilan génétique fait partie des soins prénataux et est idéalement pratiqué avant la conception. La lourdeur de l'évaluation génétique choisie par une patiente est liée à la mise en balance... en apprendre davantage Prélèvement de villosités choriales , ou amniocentèse Amniocentèse Le bilan génétique fait partie des soins prénataux et est idéalement pratiqué avant la conception. La lourdeur de l'évaluation génétique choisie par une patiente est liée à la mise en balance... en apprendre davantage Amniocentèse , ont été utilisés pour le diagnostic prénatal.

Parmi les membres de la famille atteints, le dépistage annuel de l'hyperparathyroïdie et du phéochromocytome doit commencer au cours de la petite enfance et se poursuivre indéfiniment. Le dépistage de l'hyperparathyroïdie se fait par la mesure de la calcémie. Le dépistage du phéochromocytome comprend l'interrogatoire à la recherche de symptômes évocateurs, la mesure de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque et des examens complémentaires.

Références pour le diagnostic

  • 1. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al: American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid25 (6): 567–610, 2015.

  • 2. Voss RK, Feng L, Lee JE, et al: Medullary thyroid carcinoma in MEN2A: ATA moderate- or high-risk RET mutations do not predict disease aggressiveness. J Clin Endocrinol Metab 102(8):2807–2813, 2017.

Traitement de la NEM 2A

  • Exérèse chirurgicale des tumeurs identifiées

  • Thyroïdectomie préventive

Chez un patient se présentant avec un phéochromocytome associé à un cancer médullaire de la thyroïde ou à une hyperparathyroïdie, le phéochromocytome doit être enlevé en premier; même s’il est asymptomatique, il augmente de beaucoup le risque des autres interventions chirurgicales. La surrénalectomie laparoscopique, qui a une morbidité plus faible, est préférée à la laparotomie ouverte. Les phéochromocytomes bilatéraux étant fréquents, une chirurgie d'épargne surrénalienne peut être appropriée chez certains patients (1 Références pour le traitement La néoplasie endocrinienne multiple, type 2A (NEM 2A) est un syndrome héréditaire caractérisé par l'association d'un cancer médullaire de la thyroïde, d'un phéochromocytome d'une hyperplasie... en apprendre davantage  Références pour le traitement ).

La chirurgie pour cancer médullaire de la thyroïde doit comprendre une thyroïdectomie totale et la dissection des ganglions lymphatiques du compartiment central, avec une dissection supplémentaire des ganglions lymphatiques si elle est indiquée en fonction de l'imagerie préopératoire. L'évaluation post-chirurgicale de la maladie résiduelle ou récidivante doit comprendre la mesure de la calcitonine sérique et l'imagerie par échographie du cou et, lorsque cela est indiqué, TDM ou IRM du cou et de la poitrine, scintigraphie osseuse ou tomographie par émission de positrons (PET).

Une fois que le cancer médullaire de la thyroïde a métastasé, les inhibiteurs de tyrosine kinase, dont le cabozantinib et le vandétanib, peuvent allonger la survie sans progression. Des essais cliniques d'autres inhibiteurs de tyrosine kinase dans les cancers médullaires de la thyroïde métastatique sont en cours. La chimiothérapie et la radiothérapie sont en général inefficaces pour prolonger la survie mais peuvent ralentir la progression de la maladie. Une radiothérapie externe adjuvante postopératoire doit être envisagée chez les patients à haut risque de récidive locale et chez ceux à risque d'obstruction des voies respiratoires. Certaines études ont montré une survie prolongée grâce à l'immunothérapie (p. ex., vaccins dérivés de tumeur, transfectants de cellules tumorales) et à la radio-immunothérapie (p. ex., anticorps monoclonaux couplés à des radio-isotopes).

Lorsque les tests génétiques chez un enfant ont identifié une mutation de RET, une thyroïdectomie prophylactique est recommandée. Selon la nature de la mutation, une thyroïdectomie prophylactique peut être indiquée dès les premiers mois de vie. Le cancer médullaire de la thyroïde peut être guéri ou prévenu par une thyroïdectomie précoce.

La détresse psychologique semble être fréquente et chronique en cas de NEM 2. Les facteurs contributifs comprennent une faible quantité d'informations sur la maladie, des enfants porteurs de la mutation, le nombre de chirurgies et la présence de comorbidités; une évaluation psychologique pour identifier et traiter les sujets atteints est recommandée (2 Références pour le traitement La néoplasie endocrinienne multiple, type 2A (NEM 2A) est un syndrome héréditaire caractérisé par l'association d'un cancer médullaire de la thyroïde, d'un phéochromocytome d'une hyperplasie... en apprendre davantage  Références pour le traitement ).

Références pour le traitement

  • 1. Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study. Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.

  • 2. Rodrigues KC, Toledo RA, Coutinho FL, et al: Assessment of depression, anxiety, quality of life, and coping in long-standing multiple endocrine neoplasia type 2 patients. Thyroid 27(5):693–706, 2017.

Points clés du NEM 2A

  • La plupart des patients qui ont une néoplasie endocrinienne multiple de type 2A ont un carcinome médullaire de la thyroïde, débutant généralement dans l'enfance.

  • D'autres manifestations sont celles de l'excès d'hormones, en particulier l'hypertension due au phéochromocytome et l'hypercalcémie due à une hyperparathyroïdie.

  • Les patients doivent subir un test génétique de recherche des mutations du proto-oncogène RET et un bilan clinique de recherche d'autres tumeurs du syndrome.

  • Les tumeurs sont excisées lorsque cela est possible, en commençant par tout phéochromocytome.

  • La thyroïdectomie préventive est recommandée.

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