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Protoporphyrie érythropoïétique et protoporphyrie liée à l'X

Par

Herbert L. Bonkovsky

, MD, Wake Forest University School of Medicine;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Dernière révision totale déc. 2020| Dernière modification du contenu déc. 2020
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La protoporphyrie érythropoïétique est due à un déficit héréditaire de l'activité de l'enzyme ferrochélatase. La protoporphyrie liée à l'X (XLPP) est due à une augmentation héréditaire de l'activité de l'acide delta-aminolévulinique synthétase-2. Les enzymes qui provoquent à la fois la protoporphyrie érythropoïétique et la protoporphyrie liée à l'X se situent dans la voie de biosynthèse de l'hème (voir tableau Substrats et enzymes de la voie de biosynthèse de l'hème). La protoporphyrie érythropoïétique et la protoporphyrie liée à l'X sont cliniquement presque identiques. Elles se manifestent généralement au cours de la petite enfance sous la forme de douleurs cutanées à type de brûlures ou par un prurit même après une courte exposition au soleil. Les calculs biliaires sont plus fréquents avec l’âge, et une affection hépatique chronique survient dans environ 10% des cas. Le diagnostic repose sur les symptômes et sur l'augmentation des taux de protoporphyrine dans les globules rouges et le plasma. La prévention consiste à éviter les déclencheurs (p. ex., la lumière solaire, l'alcool, le jeûne) et peut-être l'utilisation de bêta-carotène oral. Les symptômes cutanés aigus peuvent être soulagés avec des bains froids ou des serviettes humides, des antalgiques et des corticostéroïdes oraux et/ou topiques. Les patients souffrant d'insuffisance hépatique peuvent devoir être transplantés, mais la transplantation hépatique est non curative parce que la principale source de production de protoporphyrine en excès est la moelle osseuse.

Comme la protoporphyrie liée à l'X est très semblable à la protoporphyrie érythropoïétique, elle est parfois considérée comme une variante de cette dernière.

Étiologie

La protoporphyrie érythropoïétique qui représente environ 90% des présentations phénotypiques de la protoporphyrie érythropoïétique est due à une carence héréditaire en ferrochélatase (FECH). Le mode de transmission est autosomique récessif; ainsi, les manifestations cliniques ne se produisent que chez les sujets qui sont porteurs de 2 allèles FECH défectueux, ou plus fréquemment, un allèle sauvage défectueux et un allèle à faible expression.

La protoporphyrie liée à l'X, qui comprend les 10% de cas restants, résulte de mutations gain de fonction qui augmentent l'activité de l'erythroid-specific delta-aminolévulinate synthase dans la moelle osseuse; l'hérédité est liée à l'X. Le phénotype des femmes hétérozygotes peut aller d'asymptomatique à celui des hommes atteints.

La prévalence de la protoporphyrie érythropoïétique est d'environ 1/75 000. La protoporphyrine s'accumule dans la moelle osseuse et dans les globules rouges, est libérée dans le plasma et se dépose dans la peau ou est excrétée par le foie dans la bile. Environ 10% des patients développent une maladie hépatique chronique; quelques-uns de ces patients développent une cirrhose, qui peut évoluer vers l'insuffisance hépatique. Une complication très fréquente sont les calculs biliaires de pigments dus à de fortes excrétions de protoporphyrine.

Symptomatologie

La gravité des symptômes de la protoporphyrie érythropoïétique et de la protoporphyrie liée à l'X varie beaucoup, même parmi les patients d'une même famille. La plupart des patients développent des symptômes à la petite enfance. Une brève exposition au soleil peut causer de graves douleurs, des brûlures, un érythème et un œdème de la peau exposée. Généralement, le nourrisson ou le jeune enfant crie pendant des heures après une courte exposition au soleil. Parfois, l'œdème et l'érythème cutanés peuvent être subtils ou absents, et la protoporphyrie érythropoïétique et la protoporphyrie liée à l'X peuvent rester non diagnostiquées plus longtemps que toutes les autres porphyries.

Manifestations cutanées de la protoporphyrie érythropoïétique
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Protoporphyrie érythropoïétique

Dans la protoporphyrie érythropoïétique, les anomalies cutanées chroniques comprennent un épaississement et une lichénification de la peau de la face dorsale de la main.

Des croûtes peuvent se développer autour des lèvres et sur le dos des mains après une exposition solaire prolongée. Cependant, les bulles et les cicatrices, typiques de la porphyrie cutanée tardive, de la coproporphyrie héréditaire, et de la porphyrie érythropoïétique congénitale (voir tableau Quelques porphyries moins fréquentes), ne se produisent pas.

Si la protection de la peau est négligée de façon chronique, une peau rugueuse, épaissie et cartonnée (lichénification) peut se développer, en particulier sur les articulations. Des sillons linéaires péribuccaux (aspect de museau de carpe) peuvent se développer. Les patients qui ont une protoporphyrie liée à l'X ont souvent une photosensibilité et une maladie hépatique plus graves que ceux qui ont une protoporphyrie érythropoïétique.

Si elle n'est pas reconnue, la protoporphyrie érythropoïétique et la protoporphyrie liée à l'X peuvent entraîner des problèmes psychosociaux parce que les enfants refusent inexplicablement d'aller à l'extérieur. La peur ou l'anticipation de la douleur peuvent être si pénibles que l'enfant devient nerveux, tendu, agressif ou peut même développer des sentiments de détachement de l'environnement ou des idées suicidaires.

Diagnostic

  • Mesure des protoporphyrines dans les globules rouges et le plasma

  • Tests génétiques pour les mutations génétiques de FECH ou d'ALAS 2

La protoporphyrie érythropoïétique ou la protoporphyrie liée à l'X doivent être suspectées chez l'enfant et l'adulte en cas de photosensibilité cutanée douloureuse et qui ne présente pas de bulles ou de cicatrices. Les calculs biliaires chez un enfant doivent déclencher des tests diagnostiques de la protoporphyrie érythropoïétique et de la protoporphyrie liée à l'X. Il n'y a habituellement pas d'antécédent familial.

Le diagnostic est confirmé par la découverte de concentrations élevées de protoporphyrine érythrocytaire et plasmatique. La protoporphyrine des globules rouges doit également être fractionnée pour déterminer les proportions de protoporphyrine exemptes de métal et de protoporphyrine zinc. Dans la protoporphyrie érythropoïétique, la proportion des concentrations érythrocytaires en protoporphyrine qui est exempte de métal est presque toujours > 85%. La présence de > 15% de protoporphyrine de zinc suggère une protoporphyrie liée à l'X.

Si mesurés, les taux de coproporphyrine plasmatique et de porphyrines urinaires sont normaux. La protoporphyrine dans les selles peut être élevée, mais le taux de coproporphyrine est normal.

Les porteurs potentiels parmi les apparentés peuvent être identifiés par des concentrations érythrocytaires en protoporphyrine élevées et par des examens génétiques si une mutation a été identifiée chez le cas index.

Traitement

  • Ne pas s'exposer au soleil sans utiliser de vêtements et d'écran solaire de protection

  • Afamélanotide pour la prévention des événements phototoxiques et le soulagement des symptômes

  • Traitement symptomatique des brûlures cutanées avec des compresses froides, des AINS et des corticostéroïdes topiques et/ou oraux

  • Parfois bêta-carotène pour la prévention

  • Prise en charge des complications hépatobiliaires

Le traitement de la protoporphyrie érythropoïétique et de la protoporphyrie liée à l'X est similaire. Les patients qui ont une protoporphyrie érythropoïétique ou une protoporphyrie liée à l'X doivent éviter de s'exposer au soleil; des vêtements de protection, des chapeaux et des écrans solaires à l'oxyde de zinc ou au dioxyde de titane doivent être utilisés.

L'afamélanotide, un congénère à longue durée d'action de l'hormone stimulante des mélanocytes, qui peut être administré 1 fois tous les 60 jours sous forme d'implant sous-cutané, diminue la photosensibilité, permet une exposition prolongée à la lumière et améliore la qualité de vie (1).

Le bêta-carotène par voie orale, un antioxydant, réduit la photosensibilité. Cependant, l'adhésion du patient au bêta-carotène est souvent médiocre parce qu'il ne contrôle pas les symptômes et provoque également une pigmentation orange de la peau ainsi il est souvent essayé mais habituellement n'est pas poursuivi. La dose de bêta-carotène dépend de l'âge du patient (voir tableau Doses de bêta-carotène dans la protoporphyrie érythropoïétique).

Les médicaments qui déclenchent les porphyries aiguës ne doivent pas être évités (voir Drug Database for Acute Porphyria ou l'American Porphyria Foundation drug database).

Les symptômes cutanés aigus peuvent être soulagés avec des bains froids ou des serviettes humides, des antalgiques et des corticostéroïdes oraux et/ou topiques. Les symptômes peuvent prendre jusqu'à une semaine pour disparaître. Si ces mesures sont inefficaces (p. ex., en cas d'augmentation de la photosensibilité et des concentrations de porphyrine, d'ictère progressif), l'administration d'hématine et/ou l'hypertransfusion érythrocytaire (c'est-à-dire, aboutissant à des taux d'hémoglobine supérieurs à la normale) peuvent réduire la surproduction de protoporphyrine. L'administration d'acides biliaires favorise l'excrétion biliaire de protoporphyrine. La cholestyramine orale ou le charbon ont été utilisés pour interrompre la circulation entérohépatique de la protoporphyrine et augmenter les excrétions fécales.

En cas de maladie hépatique décompensée au stade terminal, une transplantation hépatique est nécessaire. Comme dans le cas de la porphyrie aiguë intermittente, les patients qui ont une érythroporphyrie érythropoïétique ne sont pas éligibles pour les "standardized Model for End-Stage Liver Disease (MELD)-exception points". Cependant, la transplantation hépatique ne corrige pas le défaut métabolique sous-jacent et une hépatopathie liée à la protoporphyrie érythropoïétique se développe souvent sur le foie transplanté.

La transplantation de cellules-souches hématopoïétiques est curative dans les protoporphyries érythropoïétiques, mais elle n'est pas systématiquement effectuée parce que les risques l'emportent généralement sur les avantages. La stratégie de transplantation des cellules souches hématopoïétiques après une transplantation hépatique guérit l'érythroporphyrie érythropoïétique et évite qu'une récidive de l'érythroporphyrie érythropoïétique ne lèse l'allogreffe, mais le calendrier optimal de cette stratégie n'a pas été établi. Les patients doivent être protégés contre la lumière lors de la transplantation hépatique ou au cours de toute autre chirurgie longue pour éviter de graves lésions phototoxiques des organes internes. Les sources de lumière doivent être recouvertes de filtres disponibles dans le commerce qui bloquent les longueurs d'onde de ~380 à 420 nm. L'endoscopie, la laparoscopie et une brève chirurgie abdominale (< 1,5 heures) ne provoquent pas habituellement de lésions phototoxiques.

Pièges à éviter

  • Les lumières de la salle d'opération peuvent causer une lésion phototoxique des organes internes en cas de protoporphyrie érythropoïétique.

Tableau
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Doses de bêta-carotène dans la protoporphyrie érythropoïétique et la protoporphyrie liée à l'X

Âge du patient (ans)

Dose (orale)

1–4

60–90 mg 1 fois/jour

5–8

90–120 mg 1 fois/jour

9–12

120–150 mg 1 fois/jour

13–16

150–180 mg 1 fois/jour

> 16

Jusqu'à 300 mg 1 fois/jour*

* Pour maintenir des taux sériques d'environ 600–800 mcg/dL (environ 11–15 micromoles/L).

Des consultations médicales régulières propices à l'information du patient, aux discussions et au conseil génétique sont essentielles, de même que les bilans cliniques. La fonction hépatique et les taux de globules rouges et de protoporphyrine plasmatique doivent être vérifiés chaque année. En cas de bilan hépatique anormal, le patient doit être évalué par un hépatologue; une biopsie du foie peut être nécessaire pour classer par stade le degré de fibrose. Les patients qui ont une maladie chronique du foie connue doivent subir un dépistage échographique tous les 6 mois pour vérifier le carcinome hépatocellulaire.

Les taux de vitamine D doivent être vérifiés parce que la carence est fréquente (les patients ont tendance à éviter l'exposition au soleil); des suppléments sont administrés si les taux sont bas.

Tous les patients qui présentent une protoporphyrie érythropoïétique et protoporphyrie liée à l'X doivent être vaccinés contre l'hépatite A et l'hépatite B, et il leur est conseillé d'éviter l'alcool.

Références pour le traitement

Points clés

  • La protoporphyrie érythropoïétique provoque des douleurs sévères, des brûlures, un érythème et un œdème de la peau exposée, même après une brève exposition au soleil; les symptômes ne sont pas provoqués par les médicaments qui déclenchent d'autres porphyries.

  • Une cirrhose se développe dans environ 10% des cas, évoluant parfois vers l'insuffisance hépatique.

  • Mesurer les protoporphyrines dans les globules rouges et le plasma.

  • Prévenir les symptômes en évitant l'exposition au soleil et parfois en prenant des médicaments (p. ex., bêta-carotène, afamélanotide).

  • L'hématine et/ou l'hypertransfusion de globules rouges peuvent réduire la surproduction protoporphyrine.

  • La protoporphyrie liée à l'X (XLPP) est cliniquement semblable à la protoporphyrie érythropoïétique, mais la photosensibilité et la maladie hépatique sont plus sévères que dans la protoporphyrie érythropoïétique.

  • Un indice utile de protoporphyrie liée à l'X est une forte proportion de protoporphyrine des globules rouges qui est de la protoporphyrine de zinc.

  • La prise en charge de la protoporphyrie érythropoïétique est similaire à celle de la protoporphyrie érythropoïétique.

Plus d'information

Ce qui suit sont des ressources en anglais qui peuvent être utiles. S'il vous plaît noter que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de ces ressources.

  • American Porphyria Foundation: vise à éduquer et à soutenir les patients et les familles touchés par les porphyries et à soutenir la recherche sur le traitement et la prévention des porphyries

  • American Porphyria Foundation: Safe/unsafe Database: fournit une liste à jour des médicaments disponibles aux États-Unis pour aider les médecins à prescrire en cas de porphyrie

  • European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias

  • The Drug Database for Acute Porphyrias: fournit une liste à jour des médicaments disponibles en Europe pour aider les médecins à prescrire en cas de porphyrie

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