Amylose

L'AL est provoquée par la surproduction d'une chaîne légère d'immunoglobuline amyloïdogène chez des patients qui ont un trouble plasmocytaire monoclonal ou un autre trouble lymphoprolifératif des cellules B. Les chaînes légères peuvent également former des dépôts de tissus non fibrillaire (c'est-à-dire, maladie par dépôt de chaînes légères). Rarement, les chaînes lourdes d'immunoglobulines forment des fibrilles amyloïdes (appelée amyloïdose AH).

Les sites fréquents des dépôts amyloïdes sont la peau, les nerfs, le cœur, le tube digestif (dont la langue), les reins, le foie, la rate et les vaisseaux sanguins. Il existe habituellement une plasmocytose médullaire modérée similaire à celle du myélome multiple, bien que la plupart des patients n'aient pas de véritable myélome multiple Myélome multiple Le myélome multiple est caractérisé par une prolifération médullaire plasmocytaire qui synthétise une Ig monoclonale et qui infiltre et détruit le tissu osseux adjacent. Les manifestations fréquentes... en apprendre davantage (avec lésions osseuses lytiques, hypercalcémie, cylindres tubulaires rénaux et anémie). Cependant, environ 10 à 20% des patients présentant un myélome multiple développent également une amylose AL (light chain).

L'amylose familiale est causée par l'héritage d'un gène codant pour une protéine sérique mutée à forte capacité d'agrégation, habituellement une protéine abondamment produite par le foie.

Les protéines sériques susceptibles de provoquer une amylose familiale comprennent la transthyrétine (TTR), l'apolipoprotéine A-I et A-II, le lysozyme, le fibrinogène, la gelsoline, et la cystatine C. Une forme récemment identifiée, qui est supposée être familiale, est causée par le serum protein leukocyte chemotactic factor 2 (LECT2); cependant, la mutation spécifique du gène hérité de ce dernier type n'a pas été clairement démontrée.

L'amylose provoquée par la transthyrétine (ATTR) est le type le plus fréquent d'amylose familiale. Plus de 130 mutations du gène TTR ont été associées à l'amylose. La mutation la plus répandue, V30M, est fréquente au Portugal, en Suède, au Brésil et au Japon, et une mutation V122I est présente chez environ 4% des Noirs américains et des Caraïbes. La pénétrance de la maladie et l'âge d'apparition sont très variables, mais sont cohérentes au sein des familles et des groupes ethniques.

L'amylose ATTR (amylose provoquée par la transthyrétine) entraîne une neuropathie périphérique Neuropathies végétatives Les neuropathies végétatives sont des troubles des nerfs périphériques comprenant une hyperactivité des fibres autonomes. (Voir aussi Revue générale du système nerveux végétatif.) Les neuropathies... en apprendre davantage sensitive et végétative, une maladie rénale chronique Maladie rénale chronique La maladie rénale chronique est une détérioration ancienne et progressive de la fonction rénale. Les symptômes se développent lentement et aux stades avancés comprennent une anorexie, des nausées... en apprendre davantage et une cardiomyopathie Revue générale des cardiomyopathies Une cardiomyopathie est un trouble primitif du muscle cardiaque. Elle diffère des troubles cardiaques structurels tels qu'une coronaropathie, une valvulopathie ou une cardiopathie congénitale... en apprendre davantage . Un syndrome du canal carpien Syndrome du canal carpien Le syndrome du canal carpien résulte de la compression du nerf médian dans sa traversée du canal carpien au niveau du poignet. Les symptômes comprennent des douleurs et des paresthésies dans... en apprendre davantage précède généralement d'autres manifestations de la maladie neurologique. Des dépôts vitrés peuvent se développer en raison de la production de TTR mutant par l'épithélium rétinien, ou bien des dépôts leptoméningés peuvent se développer à mesure que le plexus choroïde produit un TTR mutant.

L'ATTRwt (wild-type ATTR; précédemment appelée amyloïdose systémique sénile ou SSA [senile systemic amyloidosis]) est provoquée par l'agrégation et le dépôt de TTR (transthyrétine) de type sauvage, principalement dans le cœur.

L'ATTRwt (wild-type ATTR; précédemment appelée amyloïdose systémique sénile ou SSA [senile systemic amyloidosis]) est de plus en plus reconnue comme une cause de la cardiomyopathie infiltrante Cardiomyopathie restrictive La cardiomyopathie restrictive est caractérisée par des parois ventriculaires non compliantes qui gênent le remplissage diastolique; l'un (le plus souvent le ventricule gauche) ou les deux ventricules... en apprendre davantage chez l'homme âgé. Dans l'ensemble, 16% des patients qui ont une sténose aortique Rétrécissement aortique Le rétrécissement aortique est la diminution de la surface de la valvule aortique créant un obstacle à l'éjection du sang par le ventricule gauche dans l'aorte au cours de la systole. Les causes... en apprendre davantage et qui subissent un remplacement valvulaire aortique transcathéter et 13% des patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée Insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée L'insuffisance cardiaque est un syndrome de dysfonctionnement ventriculaire. L’insuffisance ventriculaire gauche entraîne une dyspnée d’effort et une asthénie et l’insuffisance ventriculaire... en apprendre davantage ont une cardiomyopathie amyloïde ATTRwt. Les manifestations au niveau des tissus mous de l'amyloïde ATTRwt, dont le syndrome du canal carpien, la rupture du tendon bicipital, les déchirures de la coiffe des rotateurs et la sténose spinale, peuvent précéder de plusieurs années l'expression clinique de la cardiomyopathie infiltrante.

Les facteurs génétiques et épigénétiques menant à l'ATTRwt (wild-type ATTR; précédemment appelée amyloïdose systémique sénile ou SSA [senile systemic amyloidosis]) sont inconnus. Des patients souffrant d'ATTRwt (wild-type ATTR; précédemment appelée amyloïdose systémique sénile ou SSA [senile systemic amyloidosis]) et d'amylose AL (light chain), qui peuvent causer une cardiomyopathie et des gammapathies monoclonales amyloïdogènes, pouvant être présents chez les patients de ce groupe d'âge, il est essentiel de caractériser avec précision l'amyloïde afin que les patients qui ont une ATTRwt ne soient pas traités de manière inadéquate par la chimiothérapie (qui est utilisée dans l'amylose AL [light chain]).

Cette forme peut être secondaire à plusieurs pathologies infectieuses, inflammatoires ou malignes et elle est liée à une agrégation des isoformes des réactants de phase aiguë de l'amyloïde sérique.

Les infections responsables fréquentes sont les suivantes

Les pathologies inflammatoires prédisposantes comprennent les suivantes

Les cytokines inflammatoires (p. ex., l'interleukine (IL)-1, Tumor necrosis factor [TNF], IL-6) produites dans ces troubles ou de façon ectopique par les cellules tumorales augmentent la synthèse hépatique de l'amyloïde A sérique.

L'amylose AA (amyloïde A) touche préférentiellement les reins, la rate, le foie, les glandes surrénales et les ganglions lymphatiques. Les atteintes du cœur, ou nerfs périphériques et du système nerveux végétatif sont rares et surviennent tardivement dans l'évolution de la maladie.

L'amyloïdose localisée à l'extérieur du cerveau est le plus souvent causée par des dépôts de chaînes légères d'immunoglobuline clonales; dans le cerveau la protéine amyloïde bêta prédomine.

Les dépôts amyloïdes localisés touchent généralement les voies respiratoires et les tissus pulmonaires, la vessie et les uretères, la peau, les seins et les yeux. Plus rarement, d'autres protéines produites localement provoquent une amylose, telles que des isoformes kératiniques qui peuvent former des dépôts localement dans la peau. Les chaînes légères d'immunoglobuline clonales produites par le tissu lymphoïde associé à la muqueuse dans le tractus gastro-intestinal, les voies respiratoires et la vessie peuvent mener à une amylose AL (light chain) localisée dans ces organes.

Les dépôts de protéine amyloïde bêta dans le cerveau contribuent à la maladie d'Alzheimer Maladie d'Alzheimer La maladie d'Alzheimer entraîne une détérioration cognitive progressive et est caractérisée par des dépôts de peptide bêta-amyloïde, et des enchevêtrements neurofibrillaires dans le cortex cérébral... en apprendre davantage ou à l'angiopathie amyloïde cérébrovasculaire. D'autres protéines produites dans le système nerveux central peuvent mal se replier, s'agréger, et léser les neurones, conduisant à des maladies neurodégénératives (p. ex., la maladie de Parkinson Maladie de Parkinson La maladie de Parkinson est une affection dégénérative, lentement évolutive, caractérisée par des tremblements de repos, une rigidité musculaire, des mouvements lents et diminués (bradykinésie)... en apprendre davantage , la maladie de Huntington Maladie de Huntington La maladie de Huntington est une maladie autosomique dominante caractérisée par une chorée, des symptômes neuropsychiatriques et une détérioration cognitive progressive, débutant habituellement... en apprendre davantage ).

Le diagnostic d'amylose est fait par la démonstration de dépôts fibrillaires dans un organe impliqué. L'aspiration de la graisse abdominale sous-cutanée détecte les dépôts amyloïdes chez environ 80% des patients qui ont une amylose AL (light chain), 50% dans l'AF mais dans moins de 25% des patients qui ont une ATTRwt (wild-type ATTR; précédemment appelée amyloïdose systémique sénile ou SSA [senile systemic amyloidosis]). Si le résultat de la biopsie du tissu adipeux est négatif, un organe cliniquement atteint doit être biopsié. La sensibilité diagnostique des biopsies rénales et cardiaques est presque de 100% lorsque ces organes sont cliniquement atteints. Les coupes de tissus sont colorées au rouge Congo et examinées en lumière polarisée afin de mettre en évidence la biréfringence caractéristique. Des fibrilles de 10 nm non divergentes peuvent également être reconnues en microscopie électronique sur les biopsies cardiaques ou rénales.

La scintigraphie utilisant des traceurs qui se fixent sur l'os permet de diagnostiquer la cardiomyopathie amyloïde ATTR sans biopsie cardiaque, à condition que l'amylose AL ait été exclue.

Après que l'amylose aura été confirmée par biopsie, le type est déterminé par une variété de techniques. Dans certains types d'amylose, l'immunohistochimie ou l'immunofluorescence peuvent être diagnostiques, mais des résultats faux positifs sont possibles. D'autres techniques utiles comprennent le séquençage du gène AF et l'identification biochimique par spectrométrie de masse (la méthode la plus sensible et spécifique).

Si une amylose AL (light chain) est suspectée, les patients doivent être évalués à la recherche d'un trouble plasmocytaire sous-jacent en effectuant une mesure quantitative des chaînes légères d'immunoglobulines sériques libres, une détection qualitative sérique ou urinaire des chaînes légères monoclonales par électrophorèse avec immunofixation (l'électrophorèse des protéines sériques et l'électrophorèse des protéines urinaires sont peu sensibles dans le cas des patients atteints d'amylose AL [light chain]), et une biopsie de la moelle osseuse avec cytométrie de flux ou une immunohistochimie pour établir la clonalité des plasmocytes.

Les patients qui ont des plasmocytes clonaux de > 10% doivent être testés pour vérifier s'ils répondent aux critères du myélome multiple Diagnostic Le myélome multiple est caractérisé par une prolifération médullaire plasmocytaire qui synthétise une Ig monoclonale et qui infiltre et détruit le tissu osseux adjacent. Les manifestations fréquentes... en apprendre davantage , avec dépistage de lésions osseuses lytiques, de l'anémie, de l'insuffisance rénale, et de l'hypercalcémie.

Les patients sont examinés à la recherche d'une atteinte d'organes en commençant par les tests non invasifs:

L'atteinte cardiaque peut être suggérée par un hypovoltage sur l'ECG (provoqué par un épaississement du ventricule), et/ou des troubles du rythme. Si une atteinte cardiaque est suspectée en raison de symptômes, de signes ECG, ou de biomarqueurs cardiaques, une échocardiographie est effectuée pour mesurer la relaxation diastolique et la fonction systolique et pour dépister une hypertrophie biventriculaire. Dans les cas ambigus, une IRM cardiaque peut être effectuée pour détecter un rehaussement au gadolinium sous-endocardique persistant, un signe caractéristique. Les progrès des scintigraphies cardiaques au pyrophosphate de technétium ont amélioré la détection de la cardiopathie amyloïde ATTR et peuvent éviter de recourir à des biopsies cardiaques à condition que les examens sanguins excluent l'amylose AL (1, 2 Références pour le diagnostic L'amylose regroupe différentes pathologies qui ont pour point commun le dépôt extracellulaire de fibrilles insolubles composées de protéines mal agrégées. Le dépôt des protéines peut être soit... en apprendre davantage ).

Les soins de support sont dirigés vers le système d'organe atteint:

L'hypotension orthostatique s'améliore souvent avec des doses élevées de la midodrine; ce médicament peut causer une rétention urinaire chez les hommes âgés, mais la complication médicamenteuse de l'hypertension de décubitus est rarement un problème dans cette population. Les bas de contention peuvent également être utiles, et la fludrocortisone peut être utilisée chez le patient qui n'a pas d'œdème périphérique, d'anasarque ou d'insuffisance cardiaque.

Pour l'amylose AL:

La plupart des médicaments utilisés pour le myélome multiple Traitement Le myélome multiple est caractérisé par une prolifération médullaire plasmocytaire qui synthétise une Ig monoclonale et qui infiltre et détruit le tissu osseux adjacent. Les manifestations fréquentes... en apprendre davantage ont été utilisés dans l'amylose AL; le choix du médicament, la dose et le calendrier doivent souvent être modifiés lorsque la fonction des organes est altérée.

La chimiothérapie par un agent alkylant (p. ex., le melphalan, le cyclophosphamide) associée à des corticostéroïdes a été le premier traitement faire apparaître un bénéfice. Le melphalan IV à haute dose associé à une autogreffe de cellules souches Transplantation de cellules-souches hématopoïétiques La greffe de cellules souches hématopoïétiques est une technique en pleine évolution qui offre des perspectives de guérison aux hémopathies malignes ( leucémies, lymphomes, myélomes) et à d'autres... en apprendre davantage peut être très efficace chez des patients sélectionnés (1 Références pour le traitement L'amylose regroupe différentes pathologies qui ont pour point commun le dépôt extracellulaire de fibrilles insolubles composées de protéines mal agrégées. Le dépôt des protéines peut être soit... en apprendre davantage ).

Les inhibiteurs du protéasome (p. ex., le bortézomib) et les immunomodulateurs (p. ex., le lénalidomide) peuvent également être efficaces. Des protocoles séquentiels et d'association sont à l'étude.

L'amylose AL localisée peut être traitée par radiothérapie externe à faible dose car les plasmocytes sont très radiosensibles.

Pour l'amylose ATTR:

La transplantation hépatique Transplantation hépatique La transplantation hépatique est le 2e type le plus fréquent de transplantation d'organe solide. (Voir aussi Revue générale des transplantations.) Les indications de la transplantation hépatique... en apprendre davantage qui remplace le site primitif de synthèse de la protéine mutante par un nouvel organe qui produit de la TTR normale, peut être efficace dans le cas de certaines mutations de la TTR si effectuée précocement dans l'évolution de la maladie sans atteinte cardiaque. La transplantation plus tard au cours de la maladie conduit souvent à une cardiomyopathie et à une neuropathie amyloïde évolutive due à un mauvais repliement et au dépôt de protéine TTR de type sauvage sur des dépôts amyloïdes préexistants.

Plusieurs médicaments se sont révélés stabiliser les tétramères de TTR circulants (transthyrétine) dans le plasma, ce qui inhibe le mauvais repliement de TTR et la formation de fibrilles et ralentit efficacement la progression de la maladie neurologique, tout en préservant la qualité de vie. Ces stabilisants du TTR (transthyrétine) comprennent le diflunisal, un anti-inflammatoire générique qui est largement disponible et le tafamidis (2, 3 Références pour le traitement L'amylose regroupe différentes pathologies qui ont pour point commun le dépôt extracellulaire de fibrilles insolubles composées de protéines mal agrégées. Le dépôt des protéines peut être soit... en apprendre davantage ).

Le silençage génique de la TTR (transthyrétine) par un ARN anti-sens ou un ARN interférant pour bloquer la traduction du TTR ARNm en protéine réduit efficacement les taux de TTR sériques, améliore l'évolution neurologique chez environ 50% des patients et semble en mesure de réparer les nerfs lésés chez certains patients (4, 5 Références pour le traitement L'amylose regroupe différentes pathologies qui ont pour point commun le dépôt extracellulaire de fibrilles insolubles composées de protéines mal agrégées. Le dépôt des protéines peut être soit... en apprendre davantage ). Deux médicaments d'extinction génique, le patisiran et l'inotersen, sont disponibles.

Dans l'ATTRwt (wild-type ATTR; précédemment appelée amyloïdose systémique sénile ou SSA [senile systemic amyloidosis]):

La stabilisation de la TTR par le tafamidis chez les patients atteints de cardiomyopathie amyloïde ATTR a permis de réduire la mortalité toutes causes confondues et les hospitalisations pour cause cardiovasculaire (3 Références pour le traitement L'amylose regroupe différentes pathologies qui ont pour point commun le dépôt extracellulaire de fibrilles insolubles composées de protéines mal agrégées. Le dépôt des protéines peut être soit... en apprendre davantage ).

Contrairement à l’amylose héréditaire ATTR, la transplantation hépatique n’est pas efficace chez les patients atteints d’ATTRwt car la protéine amyloïdogène est une TTR structurellement normale.

Pour l'amylose AA (amyloïde A) causée par la fièvre méditerranéenne familiale, la colchicine 0,6 mg par voie orale 1 ou 2 fois/jour est efficace.

Pour les autres types d'AA (amyloïde A), le traitement est dirigé contre l'infection, la maladie inflammatoire, ou le cancer sous-jacents.

La colchicine ou des médicaments anti-IL1, anti-IL6 ou anti-TNF peuvent être utilisés pour interrompre la signalisation des cytokines, diminuant ainsi le processus inflammatoire menant à la production hépatique d'amyloïde A sérique.