Les récepteurs sont des macromolécules impliquées dans la signalisation chimique des signaux inter- et intracellulaires; ils peuvent être situés sur la membrane de surface cellulaire ou dans le cytoplasme (voir tableau Quelques types de récepteurs protéiques physiologiques et pharmacologiques). Les récepteurs activés agissent en régulant de façon directe ou indirecte des processus biochimiques cellulaires (p. ex., conductance ionique, phosphorylation des protéines, transcription de l'ADN, activité enzymatique).
Les molécules (p. ex., médicaments, hormones, neurotransmetteurs) qui se lient à un récepteur sont appelées ligands. La liaison peut être spécifique et réversible ou irréversible. Un ligand peut activer ou inactiver un récepteur; l'activation peut augmenter ou diminuer une fonction cellulaire particulière. Chaque ligand peut interagir avec plusieurs sous-types de récepteurs. Très peu de médicaments, voire aucun, sont d'une spécificité absolue pour un récepteur ou un sous-type de récepteur, mais la plupart agissent de manière relativement sélective. La sélectivité correspond au degré d'interaction d'un médicament sur un site donné par rapport à d'autres sites; la sélectivité est une notion très dépendante de la liaison physicochimique du médicament aux récepteurs cellulaires. (Voir aussi Revue générale de la pharmacodynamie.)
La capacité d'un médicament à interagir avec un récepteur donné est liée à l'affinité du médicament (probabilité que le médicament occupe un récepteur à un moment donné) et à son efficacité intrinsèque (activité intrinsèque, degré avec lequel un ligand active un récepteur et aboutit à une réponse cellulaire). L'affinité et l'activité intrinsèque d'un médicament sont déterminées par sa structure chimique.
L'effet pharmacologique est également déterminé par le temps de persistance du complexe médicament-récepteur (temps de résidence). La durée de vie du complexe médicament-récepteur est affectée par des processus dynamiques (changements de conformation) qui contrôlent le taux d'association et de dissociation du médicament avec sa cible. Un temps de résidence plus long, explique un effet pharmacologique prolongé. Les médicaments ayant des durées de résidence longues comprennent le finastéride et le darunavir. Un temps de résidence plus long peut être un inconvénient potentiel s'il prolonge la toxicité d'un médicament. Dans le cas de certains récepteurs, l'occupation transitoire par le médicament produit l'effet pharmacologique souhaité, alors qu'une occupation prolongée induite une intoxication.
Les fonctions physiologiques (p. ex., contraction, sécrétion) sont généralement régulées par des mécanismes multiples médiés par des récepteurs, et se déroulant en plusieurs étapes (p. ex., liaison au récepteur, multiples substances seconds messagers intracellulaires) qui peuvent être interposées entre la première interaction moléculaire médicament-récepteur et l'ultime réaction du tissu ou de l'organe. Ainsi, plusieurs molécules médicamenteuses différentes peuvent souvent être utilisées pour produire une même réponse thérapeutique souhaitée.
La capacité à se lier à un récepteur est soumise à l'influence de facteurs extérieurs, ainsi qu'à des mécanismes régulateurs intracellulaires. La densité des récepteurs de base et l'efficacité des mécanismes de stimulus-réponse varient d'un tissu à l'autre. Les médicaments, l'âge, les mutations génétiques et les troubles métaboliques ou organiques peuvent augmenter (régulation positive) ou diminuer (régulation négative) le nombre et l'affinité de liaison aux récepteurs. Par exemple, la clonidine régule négativement les récepteurs alpha-2; ainsi, le retrait rapide de la clonidine peut provoquer une crise hypertensive. Un traitement chronique par des bêta-bloqueurs régule positivement la densité des récepteurs bêta; ainsi, une HTA sévère ou un accès de tachycardie peuvent être provoqués par un sevrage brutal. Les régulations positives et négatives des récepteurs affectent l'adaptation aux médicaments (p. ex., désensibilisation, tachyphylaxie, tolérance, résistance acquise, hypersensibilité au décours de l'arrêt d'un médicament).
Les ligands se lient à des sites moléculaires bien précis, appelés sites de liaison, situés sur les macromolécules des récepteurs. Le site de liaison d'un médicament peut être le même ou différent de celui d'un agoniste endogène (hormone ou neurotransmetteur). Les agonistes qui se lient sur des sites adjacents ou différents sont parfois appelés agonistes allostériques. Les médicaments peuvent également se lier, de façon non spécifique, c'est-à-dire, au niveau de sites moléculaires non désignés comme récepteurs (p. ex., protéines plasmatiques). Les médicaments qui se lient au niveau de ces sites non spécifiques, comme dans le cas de la liaison à des protéines sériques, ne peuvent ensuite plus se lier au récepteur et ainsi le médicament est inactivé. Seul le médicament libre est disponible pour se lier aux récepteurs et ainsi produire un effet.
Agonistes et antagonistes
Les agonistes activent les récepteurs pour induire la réponse désirée. Les agonistes conventionnels augmentent la proportion des récepteurs activés. Les agonistes inverses stabilisent le récepteur dans sa conformation inactive et agissent de manière similaire à celle des antagonistes compétitifs. De nombreux neurotransmetteurs (p. ex., acétylcholine, histamine, noradrénaline), médicaments (p. ex., morphine, phényléphrine et isoprotérénol, benzodiazépines, barbituriques) et hormones ont une activité agoniste.
Les antagonistes empêchent l'activation du récepteur. La prévention de l'activation a certains effets. Les antagonistes diminuent la fonction cellulaire s'ils bloquent l'action d'une substance qui normalement augmente la fonction cellulaire. Les antagonistes diminuent la fonction cellulaire s'ils bloquent l'action d'une substance qui normalement augmente la fonction cellulaire.
Les antagonistes peuvent être classés en antagonistes réversibles et irréversibles. Les antagonistes réversibles se dissocient aisément de leur récepteur; les antagonistes irréversibles forment une liaison chimique stable, permanente ou presque, avec leur récepteur (p. ex., par alkylation). Les antagonistes pseudo-irréversibles se dissocient lentement de leurs récepteurs.
Dans l'antagonisme compétitif, la fixation de l'antagoniste sur le récepteur empêche la liaison de l'agoniste à ce même récepteur.
Dans l'antagonisme non compétitif, l'agoniste et l'antagoniste peuvent se lier simultanément, mais le lien de l'antagoniste réduit ou inhibe l'action de l'agoniste.
Dans l'antagonisme compétitif réversible, l'agoniste et l'antagoniste forment des liens de brève durée avec le récepteur et un état stationnaire est obtenu entre agoniste, antagoniste et récepteur. Un tel antagonisme peut être renversé en augmentant la concentration de l'agoniste. Par exemple, quand la naloxone (un antagoniste aux récepteurs opiacés, structurellement semblable à la morphine), est administrée peu de temps avant ou après la morphine, les effets de la morphine sont bloqués. Cependant, l'antagonisme compétitif de la naloxone peut être surmonté en administrant plus de morphine.
Les analogues structuraux des molécules agonistes possèdent souvent des propriétés agonistes et antagonistes; ces substances sont appelées agonistes partiels (à faible-efficacité) ou agonistes-antagonistes. Par exemple, la pentazocine active les récepteurs opiacés mais bloque leur activation par d'autres opiacés. Ainsi, la pentazocine induit les effets d'un opiacé mais réduit les effets d'un autre opiacé s'il est administré alors que la pentazocine est encore liée. Un médicament qui agit comme un agoniste partiel sur un tissu peut agir comme un agoniste complet sur un autre tissu.
