Les reins sont les principaux organes d'excrétion des substances solubles dans l'eau. Le système biliaire contribue à l'excrétion dans la mesure où le médicament n'est pas réabsorbé par le tube digestif. Généralement, la contribution de l'intestin, de la salive, de la sueur, du lait maternel et des poumons pour l'excrétion est faible, si l'on excepte l'expiration des anesthésiques volatils. L'excrétion dans le lait maternel peut affecter le nourrisson allaité (voir tableau Médicaments contre-indiqués chez la mère durant l'allaitement).
Le métabolisme hépatique augmente souvent la polarité des médicaments et la solubilité dans l'eau. Les métabolites sont alors plus facilement excrétés.
(Voir aussi Revue générale de la pharmacocinétique.)
Excrétion rénale
La filtration rénale représente le mode d'élimination de la plupart des médicaments. Environ 1/5 du plasma atteignant le glomérule est filtré à travers les pores de l’endothélium glomérulaire; presque toute l'eau et la plupart des électrolytes sont réabsorbés passivement et activement dans la circulation au niveau des tubules rénaux. Cependant, les composés polaires, qui comprennent la plupart des métabolites médicamenteux, ne peuvent rediffuser dans la circulation et sont excrétés, à moins qu'il existe un mécanisme de transport spécifique pour leur réabsorption (p. ex., comme c'est le cas pour le glucose, l'acide ascorbique et les vitamines B). Avec le vieillissement, excrétion rénale de médicaments diminue (voir tableau Effet du vieillissement sur le métabolisme et l'élimination des médicaments); à 80 ans, la clairance est généralement réduite à la moitié de ce qu'elle était à 30 ans. L'excrétion rénale des médicaments peut également changer en fonction de pathologies différentes. Chez les patients en phase critique, une lésion rénale peut diminuer temporairement l'excrétion rénale du médicament; en revanche, une augmentation de la clairance rénale (p. ex., chez les patients en phase critique qui peuvent être plus jeunes et avoir une fonction rénale intacte) peut augmenter l'excrétion rénale des médicaments, entraînant des concentrations plasmatiques infra-thérapeutiques de certains médicaments, en particulier des antimicrobiens, chez l'enfant et l'adulte (pour une revue, voir [1]).
Les principes de passage transmembranaire régissent l'absorption rénale des médicaments. Les médicaments liés aux protéines plasmatiques restent dans la circulation sanguine; seul le médicament non lié est contenu dans le filtrat glomérulaire. Les formes non ionisées des médicaments et leurs métabolites tendent à être facilement réabsorbés à partir des liquides tubulaires.
Le pH urinaire, qui varie entre 4,5 et 8,0, peut considérablement affecter la réabsorption et l'excrétion d'un médicament, car le pH urinaire détermine l'état d'ionisation d'un acide ou d'une base faibles (voir Diffusion passive). L'acidification des urines augmente la réabsorption et diminue l'excrétion des acides faibles et, au contraire, diminue la réabsorption des bases faibles. L'alcalinisation de l'urine produit l'effet opposé. Dans certains cas de surdosage, ces principes sont utilisés pour augmenter l’excrétion des bases ou des acides faibles; p. ex., l'urine est alcalinisée afin d'augmenter l'excrétion de l'acide acétylsalicylique. L'importance avec laquelle les variations du pH urinaire modifient la vitesse d'élimination des médicaments dépend de la contribution de la voie rénale par rapport à l'élimination totale, de la polarité de la forme non ionisée et de l'importance de l'ionisation de la molécule.
La sécrétion tubulaire active dans le tubule proximal joue un rôle important dans l'élimination de nombreux médicaments. Ce processus nécessite un apport d'énergie et peut être bloqué par des inhibiteurs métaboliques. Lorsque la concentration d’un médicament est élevée, les transports sécrétoires peuvent être saturés (transport maximum); chaque substance ayant un maximum de transport caractéristique.
Des mécanismes de transport distincts entrent en jeu pour les anions et les cations. Normalement, le système sécrétoire des anions élimine les métabolites conjugués avec la glycine, un sulfate inorganique ou l'acide glucuronique. Les anions sont en compétition les uns avec les autres pour la sécrétion. Cette compétition peut être utilisée en thérapeutique; p. ex., le probénécide bloque la sécrétion tubulaire normalement rapide de pénicilline, avec pour conséquence des concentrations plasmatiques élevées et durables de pénicilline. Dans le système de transport des cations, les cations ou les bases organiques (p. ex., pramipéxole, dofétilide) sont sécrétés par les tubules rénaux; ce processus peut être inhibé par la cimétidine, le triméthoprime, la prochlorpérazine, le mégestrol, ou le kétoconazole.
Référence pour l'excrétion
1. Bilbao-Meseguer I, Rodríguez-Gascón A, Barrasa H, et al: Augmented renal clearance in critically ill patients: A systematic review. Clin Pharmacokinet 57(9):1107-1121, 2018. doi:10.1007/s40262-018-0636-7
Excrétion biliaire
Certains médicaments ainsi que leurs métabolites sont excrétés en grandes quantités dans la bile. Parce qu'ils sont transportés dans l'épithélium biliaire contre un gradient de concentration, un transport actif sécrétoire est indispensable. Lorsque les concentrations plasmatiques en médicament sont élevées, le transport sécrétoire peut atteindre une limite supérieure (transport maximum). Les substances qui ont des propriétés physicochimiques similaires peuvent entrer en compétition pour l'excrétion.
Les médicaments ayant un poids moléculaire > 300 g/mole et présentant des groupes polaires et des groupes lipophiles seront préférentiellement excrétés dans la bile; les molécules plus petites ne sont généralement excrétées qu'en quantités négligeables. La conjugaison, en particulier avec l'acide glucuronique, favorise l'excrétion biliaire.
Dans le cycle entérohépatique, un médicament sécrété dans la bile est réabsorbé dans la circulation au niveau de l'intestin. L'excrétion biliaire n'élimine les médicaments de l'organisme que dans la mesure où le cycle entéro-hépatique est incomplet, quand une partie du médicament sécrété n'est pas réabsorbée par les intestins.
