Troubles du métabolisme des acides aminés ramifiés

Ce groupe de troubles autosomiques récessifs provoqués par une carence en une ou plusieurs sous-unités d'une déshydrogénase active dans la 2e étape du catabolisme des acides aminés ramifiés. Bien que très rare, l'incidence est significative (peut-être 1/200 naissance) dans les populations Mennonite.

Les manifestations cliniques comprennent une odeur des liquides corporels qui ressemble à celle du sirop d'érable (particulièrement forte pour le cérumen) et des manifestations sévères au cours des premiers jours de la vie, commençant par des vomissements et une léthargie et évoluant vers des convulsions, un coma et la mort si la maladie n'est pas traitée. Les patients qui présentent des formes plus modérées de la maladie peuvent n'avoir des symptômes qu'en période d'agression (p. ex., infections, chirurgie).

Les signes biochimiques sont une cétonémie sévère et une acidose. Le diagnostic de la maladie des urines à odeur de sirop d'érable repose sur la découverte de taux d'acides aminés ramifiés plasmatiques élevés (en particulier la leucine) et confirmé par des tests génétiques. (Voir aussi examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.)

Le traitement de la maladie des urines à odeur de sirop d'érable par dialyse péritonéale ou hémodialyse peut être nécessaire, associé à l'hydratation IV et à la nutrition (dont une restriction protéique et de fortes doses de dextrose). Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'un œdème cérébral et d'une pancréatite aiguë.

La prise en charge à long terme est un régime pauvre en acides aminés ramifiés; cependant, de petites quantités sont nécessaires pour un fonctionnement métabolique normal. La thiamine est un cofacteur de la décarboxylation et certains patients répondent favorablement à la thiamine à haute dose (jusqu'à 200 mg par voie orale 1 fois/jour). Un plan d'urgence pour gérer une maladie aiguë qui peut provoquer une crise métabolique doit être en place. La transplantation hépatique est curative.

La 3e étape du métabolisme de la leucine est la conversion de l'isovaléryl-CoA en 3-méthylcrotonyl-CoA, une étape de déshydrogénation. Un déficit de cette déshydrogénase induit une acidémie isovalérique, également appelée syndrome des "pieds en sueur ", du fait de l'accumulation d'acide isovalérique qui émet une odeur semblable à celle de la sueur.

Les manifestations cliniques de la forme aiguë se produisent dans les premiers jours de la vie avec une prise alimentaire insuffisante, des vomissements et une détresse respiratoire puisque les nourrissons développent une profonde acidose métabolique à trou anionique élevé, une hypoglycémie et une hyperammoniémie. Un blocage de la moelle osseuse survient fréquemment. Une forme chronique et intermittente de la maladie peut ne se manifester qu'après plusieurs mois ou années.

Le diagnostic de l'acidémie isovalérique est établi par la détection de taux élevés d'acide isovalérique et de ses métabolites dans le sang ou l'urine. (Voir aussi examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.)

Le traitement de l'acidémie isovalérique en phase aiguë repose sur l'hydratation IV et la nutrition (dont de fortes doses de dextrose) et de mesures visant à favoriser l'élimination rénale de l'acide isovalérique par conjugaison avec la glycine. Si ces mesures sont insuffisantes, l'exsanguinotransfusion et la dialyse péritonéale peuvent être nécessaires. Le traitement à long terme consiste à restreindre l'apport alimentaire en leucine et à poursuivre la prise de suppléments de glycine et de carnitine. Le pronostic est excellent sous traitement.

Un déficit en propionyl-CoA carboxylase, l'enzyme responsable du métabolisme de l'acide propionique en méthylmalonate, entraîne une accumulation d'acide propionique.

La maladie débute dans les premiers jours ou les premières semaines de la vie par une prise alimentaire insuffisante, des vomissements et une détresse respiratoire dus à une profonde acidose métabolique à trou anionique augmenté, une hypoglycémie et une hyperammoniémie. Des convulsions peuvent survenir et une aplasie médullaire est fréquente. Les stress physiologiques peuvent déclencher des crises récidivantes. Les survivants peuvent avoir des néphropathies tubulaires, un handicap intellectuel et des anomalies neurologiques. L'acidémie propionique peut également être considérée comme faisant partie du déficit multiple en carboxylase, du déficit en biotine ou du déficit en biotinidase.

Le diagnostic d'acidémie propionique est suggéré par des taux élevés des métabolites de l'acide propionique, y compris le méthylcitrate, le tiglate et leurs conjugués avec la glycine dans le sang et l'urine et est confirmé en mesurant l'activité de la propionyl-CoA carboxylase dans les globules blancs ou les cultures de fibroblastes et/ou par des tests génétiques. (Voir aussi examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.)

Le traitement de l'acidémie propionique en phase aiguë repose sur l'hydratation IV (avec de fortes doses de dextrose), la nutrition et la restriction protéique; la carnitine peut être utile. Si ces mesures sont insuffisantes, la dialyse péritonéale ou l'hémodialyse peuvent être nécessaires. Le traitement à long terme acidémie propionique consiste à restreindre l'apport alimentaire d'acides aminés précurseurs et d'acides gras à chaîne longue et éventuellement la poursuite de la prise de compléments de carnitine. Quelques patients répondent à de fortes doses de biotine, car c'est un cofacteur de la propionyl-CoA et d'autres carboxylases. Des cycles intermittents d'antibiotiques doivent être envisagés pour réduire la charge d'acide propionique provoquée par les bactéries intestinales. Un plan d'urgence pour gérer une maladie aiguë qui peut provoquer une crise métabolique doit être en place.

Cette affection est due à un déficit en méthylmalonyl-CoA mutase, qui transforme le méthylmalonyl-CoA (un produit de la carboxylation du propionyl-CoA) en succinyl-CoA. L'adénosylcobalamine, un métabolite de la vitamine B12, est un cofacteur; son déficit peut aussi entraîner une acidémie méthylmalonique (et aussi une anémie mégaloblastique et une homocystinurie). L'acide méthylmalonique s'accumule. L'âge lors de l'apparition, les manifestations cliniques et le traitement sont similaires à ceux de l'acidémie propionique, excepté le fait que la cobalamine, et non la biotine, peut être utile chez certains patients.