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Commentaire — Vaccins contre le COVID-19 : thrombocytopénie thrombotique immunitaire induite par le vaccin

Commentaire
05/05/2021 Par
Manuels MSD

Des cas de patients ayant reçu le vaccin contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) Oxford-AstraZeneca (AZ) et ayant développé des caillots sanguins (thromboses) qui, chez certains patients, se sont détachés et ont migré jusqu’aux poumons (embolie pulmonaire) ont commencé à être rapportés en Europe au début du mois de mars 2021. Comme le nombre de cas d’événements thromboemboliques rapportés chez des personnes ayant reçu ce vaccin contre le COVID-19 a continué à augmenter en Europe et au Royaume-Uni, de nombreux pays ont suspendu l’utilisation du vaccin AZ. D’abord, un lot spécifique (ABV5300) du vaccin AZ, qui avait été largement distribué en Europe, était soupçonné d’être responsable, mais AstraZeneca a indiqué qu’il n’y avait aucune preuve indiquant un risque accru d’embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde, quels que soient la tranche d’âge, le sexe, le lot ou le pays spécifique (1).

Ensuite, à la mi-mars, le tableau clinique des personnes ayant reçu le vaccin AZ touchées est devenu plus clair. De nombreux patients avaient développé une thrombocytopénie modérée à sévère, en plus de caillots sanguins dans des sites inhabituels et critiques, en particulier des caillots bloquant les veines qui drainent le sang depuis le cerveau (thrombose des sinus veineux cérébraux, ou TSVC). Chez certains patients, la TSVC était associée à une hémorragie cérébrale et à des caillots sanguins dans les veines splanchniques (c’est-à-dire, les veines porte, splénique, gastriques, mésentériques et sus-hépatiques) qui drainent le sang depuis les organes abdominaux. La plupart des patients touchés étaient des femmes de 20 à 50 ans préalablement en bonne santé. Les symptômes comprenaient des céphalées sévères, des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements, des altérations de la vision, un essoufflement et/ou des douleurs et un gonflement des membres inférieurs qui se sont développés 4 à 20 jours après la vaccination contre le COVID-19. À ce moment-là, plusieurs pays ont décidé de réserver le vaccin AZ aux personnes des tranches d’âge supérieures, chez qui aucune augmentation du taux d’affections thromboemboliques n’a été observée.

Au 4 avril, 169 cas de TSVC et 53 cas de thrombose veineuse splanchnique avaient été rapportés dans l’Union européenne (UE) et au Royaume-Uni sur les 34 millions de personnes ayant reçu le vaccin AZ, et plus de 30 patients sont décédés (2). Le tableau clinique combinant coagulation sévère et thrombocytopénie après la vaccination contre le COVID-19 est désormais appelé thrombocytopénie thrombotique immunitaire induite par le vaccin, ou TTIV (3).

À ce moment-là, seuls les vaccins à ARNm contre le COVID-19 étaient disponibles aux États-Unis. Dans ce pays, une thrombocytopénie immunitaire (TPI) a été rapportée dans les 2 semaines suivant l’administration des vaccins à ARNm contre le COVID-19 Pfizer ou Moderna chez au moins 17 patients (4) ; cependant, aucun événement thrombotique, tel qu’une TSVC ou une thrombose veineuse splanchnique, n’a été rapporté comme ayant accompagné la thrombocytopénie chez ces patients (5).

Entre le début et le milieu du mois d’avril, un mécanisme possible de la TTIV a été défini dans trois articles publiés dans la revue New England Journal of Medicine. Ces articles décrivent les caractéristiques cliniques et biologiques de la TTIV chez 11 patients en Allemagne et en Autriche (6), chez 5 patients en Norvège (7) et chez 23 patients au Royaume-Uni (8). Ces études suggèrent que la TTIV est médiée par le développement d’anticorps activant les plaquettes dirigés contre le facteur plaquettaire 4 (FP4) après la vaccination, ce qui ressemble sur le plan clinique à la thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH). Comme dans la TIH, l’évaluation biologique de ces patients révèle une thrombocytopénie, une augmentation marquée des D-dimères, un taux de fibrinogène faible et un dosage d’immunoabsorption par enzyme liée (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) positif pour le FP4/l’héparine. Contrairement à la TIH, cependant, ces patients à qui le vaccin AZ avait été administré n’avaient pas reçu d’héparine avant l’apparition de la maladie. Les caractéristiques cliniques et biologiques d’un syndrome de type TIH, en l’absence d’héparine, ont été décrites par le passé après l’administration de certains médicaments, tels que les médicaments polyanioniques (par ex., polysulfate de pentosane), et après certaines infections (6). Les avancées rapides de la compréhension de la physiopathologie de la TTIV sont vraiment extraordinaires, et nous espérons continuer à avancer aussi rapidement.

La TIH est un type de thrombocytopénie à médiation immunitaire induite par des médicaments, accompagnée d’une thrombose veineuse et artérielle, qui se développe chez jusqu’à 3 % des patients, généralement 5 à 10 jours (intervalle : de 4 à 15 jours) après le début du traitement par héparine et qui est causée par des anticorps IgG qui se lient à de grands complexes héparine/FP4 ; la portion Fc des anticorps se lie ensuite à un récepteur à la surface des plaquettes, ce qui entraîne un état d’hypercoagulabilité responsable d’une thrombocytopénie et d’une thrombose. La liaison du FP4 avec le sulfate d’héparane lié aux cellules endothéliales et la liaison ultérieure aux anticorps entraînent une activation directe des cellules endothéliales, ce qui accélère l’activité procoagulante (9). Une TIH peut survenir après l’administration d’héparine non fractionnée ou d’héparine de bas poids moléculaire (par ex., énoxaparine). En laboratoire, le diagnostic de TIH s’appuie sur la détection immunologique des anticorps dirigés contre le complexe FP4/héparine, mesurés par test ELISA disponible sur le marché. Le diagnostic est confirmé par des mesures de l’activation plaquettaire (par ex., test d’activation plaquettaire induite par l’héparine [Heparin-Induced Platelet-Activation, HIPA] ou test de libération de sérotonine), mais ces tests ne sont pas toujours facilement disponibles.

En ce qui concerne la TTIV, les recommandations thérapeutiques sont basées sur le traitement de la TIH en raison des similitudes entre les deux affections (10). Lorsqu’une TIH ou une TTIV est suspectée, toutes les formes de traitement par héparine doivent être immédiatement arrêtées, y compris les rinçages à l’héparine, les cathéters recouverts d’héparine et l’héparine intraveineuse thérapeutique. L’administration de transfusions de plaquettes, d’héparines de bas poids moléculaire ou de warfarine n’est pas recommandée. Une méthode d’anticoagulation alternative par argatroban ou lépirudine, deux inhibiteurs directs de la thrombine (IDT) autorisés par l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration, FDA) pour la prise en charge de la TIH, est recommandée. L’immunoglobuline intraveineuse (IGIV) à haute dose inhibe rapidement l’activation plaquettaire induite par les anticorps dans le cadre de la TIH ou de la TTIV ; elle constitue donc un complément important pour le traitement de la TIH ou de la TTIV (11).

Le 13 avril, après l’administration d’environ 7 millions de doses du vaccin contre le COVID-19 Johnson & Johnson/Janssen (J&J) aux États-Unis, les Centres américains pour le contrôle et la prévention des maladies (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) et la FDA ont rapporté que 6 personnes ayant reçu le vaccin J&J avaient développé une TSVC et une thrombocytopénie 6 à 13 jours après la vaccination. Au 21 avril, après environ 8 millions de doses de vaccin, le nombre de cas de TSVC avait atteint 12, 3 patients avaient présenté d’autres formes de thrombose (12), et 3 étaient décédés. Tous les cas ont été rapportés chez des femmes ; 13 étaient âgées de 18 à 49 ans, et 2 étaient âgées de plus de 50 ans. Le test ELISA de détection des anticorps anti-FP4/héparine était positif chez les 11 patientes ayant été évaluées. Un autre cas de TSVC et de thrombocytopénie est survenu, chez un patient de sexe masculin de 25 ans ayant reçu le vaccin, sur les près de 50 000 participants à l’essai clinique J&J (13). Des anticorps anti-FP4 ont été détectés au moment de l’événement chez ce patient (14, 15). Le vaccin J&J est un vaccin à vecteur adénoviral (Ad), tout comme le vaccin AZ, ce qui a conduit certains experts à émettre l’hypothèse d’un lien entre ce type de vaccin et la TTIV (14).

Le vaccin contre Ebola, qui est également un vaccin à vecteur Ad fabriqué par Johnson & Johnson et a été le premier vaccin à vecteur Ad à être autorisé pour une utilisation dans la population générale, n’est pas connu pour être compliqué par des problèmes de coagulation ou par une thrombocytopénie. Actuellement, il existe quatre vaccins à vecteur Ad contre le COVID-19, à savoir AZ (qui utilise un Ad de chimpanzé), J&J (qui utilise un Ad de sérotype 26 humain, tout comme le vaccin contre le virus Ebola J&J), CanSino (qui utilise un Ad5 humain) et Sputnik V (qui utilise également un Ad26 humain pour la première dose, et un Ad de sérotype 5 humain pour la seconde dose). Cependant, les vecteurs Ad de chimpanzé du vaccin AZ et le vecteur Ad26 humain du vaccin J&J appartiennent à différentes espèces d’Ad et utilisent différents récepteurs des cellules hôtes. La thrombose et/ou la thrombocytopénie ne font pas partie des réactions indésirables mentionnées pour les vaccins Sputnik V et CanSino.

Ces quatre vaccins contre le COVID-19 utilisent des vecteurs Ad modifiés (non réplicatifs), qui ne peuvent pas eux-mêmes provoquer d’infection. Dans la nature, les adénovirus humains provoquent le plus souvent des infections des voies respiratoires, des gastro-entérites et des kératoconjonctivites, qui ne sont pas des affections connues pour être compliquées par des problèmes de coagulation ou par une thrombocytopénie. Cependant, les plaquettes présentent un récepteur de surface pour les adénovirus, ce qui pourrait être pertinent chez les patients qui reçoivent un vaccin contre le COVID-19 à vecteur Ad (16). Dans une nouvelle prépublication d’une étude (17), il est démontré par microscopie électronique en transmission (MET) que les éléments des composants du vaccin Ad, y compris les particules d’adénovirus, se lient au FP4 pour former des agrégats multimoléculaires qui déclenchent une réponse immunitaire, ce qui entraîne la production d’anticorps anti-FP4 hautement réactifs avec des conséquences prothrombotiques.

Cependant, le déclencheur de la thrombose et de la thrombocytopénie chez les patients ayant reçu des vaccins contre le COVID-19 à vecteur Ad pourrait ne pas être le vecteur adénoviral, mais la protéine Spike que ces vaccins induisent lorsqu’ils sont administrés, en particulier compte tenu du fait que la TSVC a été observée chez des patients ayant reçu un vaccin à ARNm (voir ci-dessous) et du fait que la thrombose et la thrombocytopénie font partie intégrante de l’infection par le SARS-CoV-2. Une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire associée, ainsi que des événements thrombotiques artériels (accident vasculaire cérébral [AVC], infarctus du myocarde, thrombose artérielle des membres) et une thrombose dans des sites inhabituels, tels qu’une thrombose des sinus veineux cérébraux et une thrombose veineuse splanchnique, surviennent à la fois dans le cadre du COVID-19 et de la TIH (18). Il existe une différence majeure : Les lésions endothéliales pulmonaires, provoquées par l’invasion des cellules par le SARS-CoV-2 suivie d’une agrégation plaquettaire dans les poumons, entraînent une thrombose microvasculaire pulmonaire étendue in situ dans le cadre du COVID-19 (19), ce qui est rare dans le cadre de la TIH (18).

Dans le cadre d’une étude menée auprès de patients atteints du COVID-19 hospitalisés à Wuhan, en Chine, un test ELISA de détection des anticorps anti-FP4/héparine positif a été obtenu non seulement chez les patients ayant reçu de l’héparine, mais également chez les patients atteints du COVID-19 qui n’avaient pas été exposés à de l’héparine (20), ce qui a conduit les investigateurs de Wuhan à évoquer la possibilité d’une « TIH spontanée » dans le cadre du COVID-19, puisqu’une affection similaire à la TIH survient chez les patients atteints d’une forme grave du COVID-19 sans administration d’héparine. Cependant, aucune confirmation du diagnostic de TIH spontanée chez ces patients de Wuhan atteints du COVID-19, qui aurait nécessité l’envoi du sérum dans des laboratoires spécialisés pour des analyses (21), n’a été réalisée. Le fait que la TIH spontanée complique le COVID-19 et que le déclencheur soit la protéine Spike, qui est commune à la TTIV observée après les vaccins contre le COVID-19 et à la TIH spontanée liée au COVID-19, n’est pas encore établi.

Pour mettre correctement en perspective la survenue de la TTIV, il est nécessaire de comparer la fréquence de la TTIV chez les personnes ayant reçu le vaccin et la fréquence de la thrombose et de la thrombocytopénie chez les patients atteints du COVID-19. La TSVC, la présence de caillots sanguins sévères dans le cerveau, est l’effet qui suscite le plus d’inquiétudes par rapport aux personnes qui reçoivent le vaccin. Une étude récente a comparé la fréquence de la TSVC dans le cadre du COVID-19 aux États-Unis et sa fréquence chez les personnes ayant reçu l’un ou l’autre des vaccins à ARNm (Pfizer et Moderna) aux États-Unis, en utilisant le même ensemble de données (un réseau centralisé de dossiers médicaux électroniques contenant les données anonymisées provenant de 59 organisations de soins de santé, principalement aux États-Unis, pour un total de 81 millions de patients—22). La TSVC s’est avérée très rare, mais sa fréquence dans le cadre du COVID-19 (39 cas sur un million) était environ 10 fois supérieure à la fréquence de la TSVC au cours des 2 semaines suivant l’administration d’un vaccin à ARNm (4 cas sur un million), et la fréquence de la TSVC dans le cadre du COVID-19 était environ 100 fois supérieure à celle de la TSVC au sein de la population générale (0,41 cas sur un million sur une période donnée de deux semaines). Les comparaisons avec la fréquence de la TSVC après le vaccin AZ (169 cas de TSVC sur 34 millions de personnes ayant reçu le vaccin AZ, soit 5 cas sur un million) sont difficiles, car les données concernant le vaccin AZ proviennent d’une autre source de données, l’Agence européenne des médicaments (European Medicines Agency, EMA) (2).

Par ailleurs, il convient également de prendre en compte la fréquence de la TTIV chez les personnes recevant le vaccin, comparativement à l’efficacité du vaccin contre le COVID-19 : Chez les personnes non vaccinées, le COVID-19 a un taux de létalité de 1 % à 2 % et tue environ 10 000 à 20 000 personnes sur un million de cas symptomatiques de COVID-19 (23). Il a été démontré que les vaccins contre le COVID-19 AZ, J&J, Pfizer et Moderna préviennent les hospitalisations et les décès dus au COVID-19 chez toutes les personnes vaccinées. Ainsi, le risque de TTIV après l’administration d’un vaccin contre le COVID-19 demeure très faible, comparativement aux bénéfices du vaccin.

Tous les vaccins sont associés à des événements indésirables rares. Les essais cliniques permettent de mettre au jour des événements indésirables relativement fréquents, mais ce n’est qu’après l’autorisation de la FDA, une fois que plusieurs millions de personnes auront été vaccinées, que les événements indésirables relativement rares sont identifiés. La surveillance après la mise sur le marché, c’est-à-dire le fait de surveiller la sécurité d’emploi d’un vaccin après sa commercialisation, est un élément important de la pharmacovigilance. Le 20 avril 2021, le comité de sécurité d’emploi de l’EMA a conclu que, en ce qui concerne le vaccin J&J, « le COVID-19 [était] associé à un risque d’hospitalisation et de décès. L’association de caillots sanguins et de numération plaquettaire basse dans le sang est très rare, et les bénéfices globaux [du vaccin Johnson & Johnson] dans le cadre de la prévention du COVID-19 l’emportent sur le risque d’effets secondaires », et a également conclu qu’un avertissement concernant le risque de caillots sanguins et de numération plaquettaire basse dans le sang doit être inclus dans la liste des effets secondaires très rare du vaccin (24). L’EMA avait précédemment publié une conclusion similaire concernant le vaccin AZ (2). Les CDC et la FDA ont oublié des conclusions similaires concernant le vaccin J&J (25).

 

Références

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2. European Medicines Agency: AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. 7 avril 2021. Consulté le 26 avril 2021. Disponible à l’adresse https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

3. Bussel JB, Connors JM, Cines DB, et al: Thrombosis with thrombocytopenia syndrome (also termed vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia). Version 1.2. American Society of Hematology 25 avril 2021. https://www.hematology.org/covid-19/vaccine-induced-immune-thrombotic-thrombocytopenia

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8. Scully M, Singh D, Lown R, et al: Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med 16 avril 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2105385 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105385

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13. Sadoff J, Davis K, Douoguih M: Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination—response from the manufacturer [lettre]. New Engl J Med 16 avril 2021. DOI: 10.1056/NEJMc2106075 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2106075

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25. US Food and Drug Administration: Janssen COVID-19 vaccine. Mise à jour le 23 avril 2021. Janssen COVID-19 Vaccine | FDA

Matthew Levison, docteur en médecine

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