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Antimycosiques

Par

Sanjay G. Revankar

, MD,

  • Professor of Medicine and Director, Infectious Disease Fellowship Program, Division of Infectious Diseases
  • Wayne State University School of Medicine

Dernière révision totale juil. 2019| Dernière modification du contenu juil. 2019
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Ressources du sujet

Les médicaments antifongiques systémiques comprennent les suivants ({blank} Médicaments des infections mycosiques systémiques):

  • Amphotéricine B (et ses formulations lipidiques)

  • Divers dérivés azolés

  • Échinocandines

  • Flucytosine

L'amphotéricine B, un médicament relativement toxique mais efficace, a longtemps été le pilier du traitement antifongique pour traiter les mycoses invasives et graves. Cependant, de nouveaux triazolés puissants et moins toxiques et les échinocandines sont à présent souvent recommandés comme médicaments de première intention pour de nombreuses infections mycosiques invasives. Ces médicaments ont nettement changé l'approche de la thérapeutique antifongique, permettant parfois même un traitement oral des mycoses chroniques.

Tableau
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Médicaments des infections mycosiques systémiques

Médicament

Utilisations

Dose

Certains effets indésirables

Amphotéricine B

La plupart des infections mycosiques

(Pas pour Pseudallescheria spp)

Conventionnelle (déoxycholate): 0,5–1,0 mg/kg IV 1 fois/jour

Formulation conventionnelle: réactions aiguës à la perfusion, neuropathie, dyspepsie, insuffisance rénale, anémie, thrombophlébite, perte auditive, éruption cutanée, hypokaliémie, hypomagnésémie

Diverses formulations lipidiques: 3–5 mg/kg IV 1 fois/jour

Formulations lipidiques: réactions au moment de la perfusion*, insuffisance rénale*

Anidulafungine

Candidose dont candidémie

200 mg IV j1, puis 100 mg IV 1 fois/jour

Pour la candidose œsophagienne, la moitié de cette dose

Hépatite, diarrhée, hypokaliémie, réaction à la perfusion

Caspofungine

Candidose dont candidémie

70 mg IV j1, puis 50 mg IV 1 fois/jour

Phlébite, céphalées, dyspepsies, éruption cutanée

Fluconazole

Candidose muqueuse et systémique

Méningite à Coccidioides

100-800 mg par voie orale ou IV 1 fois/jour (une dose de charge peut être administrée)

Enfants: 3–12 mg/kg par voie orale ou IV 1 fois/jour

Dyspepsies, éruption cutanée, hépatite, allongement de l'intervalle QT

Flucytosine

Candidose (systémique)

12,5–37,5 mg/kg par voie orale 4 fois/jour

Pancytopénie due à la toxicité sur la moelle osseuse, neuropathie, nausées, vomissements, lésions hépatiques et rénales, colite

Isavuconazole†

372 mg par voie orale ou IV toutes les 8 heures (6 doses) initialement, puis 372 mg par voie orale ou IV 1 fois/jour en entretien

Nausées, vomissements, hépatite, raccourcissement du QT sans signe de risque cardiaque, réactions liées à la perfusion

Itraconazole

Dermatomycose

100 mg par voie orale 1 fois/jour à 200 mg par voie orale 2 fois/jour (donner une solution buvable avec l'estomac vide et une gélule après les repas)

Hépatite, dyspepsies, éruptions cutanées, céphalées, étourdissements, hypokaliémie, HTA, œdème, allongement de QT, insuffisance cardiaque

SUBA-itraconazole

130 mg par voie orale 1 fois/jour à 130 mg 2 fois/jour

Hépatite, dyspepsies, éruptions cutanées, céphalées, étourdissements, hypokaliémie, HTA, œdème, allongement de QT, insuffisance cardiaque

Micafungine

Candidose dont candidémie

100 mg IV 1 fois/jour (dose 150 mg pour la candidose œsophagienne)

Phlébite, hépatite, éruption cutanée, céphalées, nausées, hémolyse intravasculaire aiguë

Posaconazole

Prophylaxie pour l'aspergillose invasive et la candidose

200 mg par voie orale 3 fois/jour

Hépatite, dyspepsies, éruption cutanée, allongement de QT

Candidose buccale

100 mg par voie orale 2 fois/jour j1, puis 100 mg 1 fois/jour pendant 13 jours

Candidose buccale résistante à l'itraconazole

400 mg par voie orale 2 fois/jour

Voriconazole

Aspergillose invasive

Fusariose

Scedosporiose

6 mg/kg IV pour 2 doses de charge, puis 200 mg par voie orale toutes les 12 h

ou

3 à 6 mg/kg IV toutes les 12 h

Dyspepsies, troubles visuels transitoires, œdème périphérique, éruption cutanée, hépatite, allongement de QT

*Cet effet indésirable est moins fréquent avec des formulations lipidiques qu'avec la formulation conventionnelle.

†L'isavuconazole est administré sous forme de promédicament, l'isavuconazonium; 372 mg d'isavuconazonium équivalent à 200 mg d'isavuconazole.

Amphotéricine B

L'amphotéricine B a été le pilier du traitement des mycoses invasives et graves, mais d'autres antimycosiques (p. ex., le fluconazole, le voriconazole, le posaconazole, les échinocandines) sont désormais considérés comme des médicaments de première intention contre nombre de ces infections. Bien que l'amphotéricine B ne pénètre pas correctement dans le liquide céphalorachidien, elle est toujours efficace dans certaines mycoses comme la méningite cryptococcique.

Dans les mycoses chroniques, on débute habituellement l'administration de l'amphotéricine B à 0,3 mg/kg IV 1 fois/jour, augmentée si la dose est tolérée jusqu'à la dose désirée (0,4 à 1,0 mg/kg; sans dépasser généralement > 50 mg/jour); de nombreux patients tolèrent la dose cible dès le premier jour.

En cas de mycoses aiguës mettant en jeu le pronostic vital, l'administration de désoxycholate d'amphotéricine B peut être débutée par une dose de 0,6 à 1,0 mg/kg IV 1 fois/jour.

Formulations

Il existe 2 formulations d'amphotéricine B:

  • Désoxycholate (standard)

  • À base lipidique

La formulation standard, qui est le désoxycholate d'amphotéricine B doit toujours être administrée dans une solution de glucosé à 5%, car les sels peuvent entraîner la précipitation du médicament. Elle est habituellement administrée sur des durées de 2 à 3 heures, bien que des perfusions plus rapides, pendant 20 à 60 min soient sans risque chez des patients sélectionnés. Cependant, des perfusions plus rapides n'apportent habituellement aucun bénéfice. De nombreux patients présentent des frissons, de la fièvre, des nausées, des vomissements, une anorexie, des céphalées et, parfois, une hypotension pendant plusieurs heures après une perfusion. L'amphotéricine B peut également déclencher une thrombophlébite chimique lorsqu'elle est administrée dans les veines périphériques; un cathéter veineux central peut être préférable. Un prétraitement par le paracétamol ou les AINS est souvent pratiqué; si ces médicaments sont inefficaces, l'hydrocortisone 25 à 50 mg ou la diphenhydramine 25 mg est parfois ajouté à la perfusion ou administré séparément par un bolus IV. L'hydrocortisone peut souvent être diminuée et suspendue en cas de traitement prolongé. Les tremblements et les frissons intenses peuvent être évités ou soulagés par la mépéridine 50 à 75 mg IV.

Plusieurs excipients lipidiques réduisent la toxicité de l'amphotéricine B (en particulier sa néphrotoxicité et les symptômes liés à la perfusion). Deux préparations sont disponibles:

  • Complexe lipidique d'amphotéricine B

  • Amphotéricine B liposomale

Les formulations lipidiques sont préférées par rapport à l'amphotéricine B standard, car elles provoquent moins de symptômes liés à la perfusion et sont moins néphrotoxiques.

Effets indésirables

Les principaux effets indésirables de l'amphotéricine B sont les suivants

  • Néphrotoxicité (très fréquente)

  • Hypokaliémie

  • Hypomagnésémie

  • Aplasie médullaire

Le dysfonctionnement rénal est le risque toxique principal du traitement par l'amphotéricine B. La créatine et l'urée sériques doivent être surveillées avant et pendant le traitement à intervalles réguliers: plusieurs fois/semaine pendant les 2 ou 3 premières semaines, puis de 1 à 4 fois/mois, selon les indications cliniques. L'amphotéricine B est le seul médicament parmi les produits antimicrobiens néphrotoxiques à ne pas être éliminé par les reins de manière significative et ne pas s'accumuler malgré l'aggravation de l'insuffisance rénale. Les doses doivent néanmoins être diminuées, ou une formulation lipidique doit être utilisée en lieu et place en cas d'augmentation de la créatininémie de > 2,0 à 2,5 mg/dL (> 177 à 221 micromoles/L) ou de l'urée sérique de > 50 mg/dL (> 18 millimoles d'urée/L). La néphrotoxicité aiguë peut être réduite par une intense réhydratation IV par une solution physiologique, précédant l'injection de l'amphotéricine B; au moins 1 L de solution physiologique doit être administré avant l'injection de l'amphotéricine. Les anomalies légères ou modérées de la fonction rénale induites par l'amphotéricine B se résolvent habituellement progressivement après la fin du traitement. Les séquelles permanentes sont observées principalement après un traitement prolongé; après une dose totale > 4 g, environ 75% des patients gardent une insuffisance rénale persistante.

L'amphotéricine B a souvent une toxicité médullaire, qui se manifeste principalement sous la forme d'une anémie. L'hépatotoxicité ou d'autres effets indésirables sont peu fréquents.

Antifongiques azolés

Les dérivés azolés bloquent la synthèse de l'ergostérol, une composante importante de la membrane cellulaire fongique. Ils peuvent être administrés par voie orale pour traiter une mycose chronique. Le premier de ces médicaments oraux, le kétoconazole, a été remplacé par des dérivés triazolés, tels que le fluconazole, l'isavuconazole, l'itraconazole, le posaconazole et le voriconazole, plus efficaces et moins toxiques.

Des interactions médicamenteuses peuvent être observées avec tous les dérivés azolés mais sont moins fréquentes dans le cas du fluconazole. Les interactions médicamenteuses mentionnées ci-dessous ne sont pas conçues comme une liste complète; il convient de consulter une référence spécifique des interactions médicamenteuses avant d'utiliser des médicaments antifongiques azolés.

Pièges à éviter

  • Les interactions médicamenteuses sont fréquentes avec les antifongiques azolés; examiner toutes les drogues concomitantes avant de les prescrire.

Fluconazole

Ce médicament hydrosoluble est absorbé presque complètement après administration orale. Le fluconazole est largement éliminé sous forme inchangée dans l'urine et possède une demi-vie > 24 heures, ce qui permet son utilisation en dose unique journalière. Il pénètre bien dans le liquide céphalorachidien ( 70% environ) des taux sériques et a été très utile en particulier dans les méningites à Cryptococcus et à Coccidioïdes. C'est également l'un des médicaments de première intention pour le traitement des candidémies chez des patients non neutropéniques.

Des doses allant de 200 à 400 mg par voie orale 1 fois/jour jusqu'à 800 mg 1 fois/jour chez certains patients gravement malades et chez les patients infectés par Candida glabrata ou autre Candida spp (pas C. albicans ou C. krusei); des doses quotidiennes 1000 mg ont été administrées avec une toxicité acceptable.

Les effets indésirables qui apparaissent le plus souvent sous fluconazole sont une gêne gastro-intestinale et des éruptions cutanées. Une toxicité plus importante est rare, mais les éléments suivants ont été observés: nécrose hépatique, syndrome de Stevens-Johnson, anaphylaxie, alopécie et anomalies congénitales en cas de prise sur une période prolongée pendant le 1er trimestre de la grossesse.

Les interactions médicamenteuses sont moins fréquentes avec le fluconazole qu'avec les autres dérivés azolés. Cependant, le fluconazole élève parfois des taux sériques d'inhibiteurs calciques, de la cyclosporine, de la rifabutine, de la phénylhydantoïne, du tacrolimus, des anticoagulants oraux de type warfarine, des médicaments à base de sulfonylurées (p. ex., le tolbutamide) ou de la zidovudine. La rifampicine peut réduire la concentration sanguine du fluconazole.

Isavuconazole

L'isavuconazole est un triazole à large spectre destiné au traitement de l'aspergillose et de la mucormycose. Il est disponible sous forme de formulation intraveineuse ainsi que sous forme de gélules orales. Aucune surveillance du taux du médicament n'est requise.

Les effets indésirables de l'isavuconazole comprennent les troubles gastro-intestinaux et l'hépatite; l'intervalle QT peut diminuer.

Des interactions médicamenteuses se produisent avec de nombreux médicaments.

Itraconazole

L'itraconazole est devenu le traitement standard de la sporotrichose lymphocutanée, ainsi que de l'histoplasmose bénigne ou modérément grave, de la blastomycose et de la paracoccidioïdomycose. Il est également efficace dans les cas d'aspergillose invasive de faible gravité, dans certains cas de coccidioïdomycose et dans certaines chromoblastomycoses. En dépit de la faible pénétration dans le LCR, l'itraconazole peut être utilisé pour traiter certaines méningites mycosiques, mais ce n'est pas le médicament de premier choix. Du fait de sa grande solubilité dans les lipides et de sa capacité de fixation sur les protéines, l'itraconazole a souvent des taux sanguins bas, mais les taux tissulaires sont habituellement élevés. Les taux de médicaments sont négligeables dans l'urine et dans le LCR. L'utilisation de l'itraconazole a diminué à mesure de l'augmentation de l'utilisation du voriconazole et du posaconazole.

Les effets indésirables de l'itraconazole à des doses allant jusqu'à 400 mg/jour, sont le plus souvent gastro-intestinaux, mais quelques cas de troubles de l'érection ont été rapportés. Des doses plus élevées peuvent déclencher une hypokaliémie, une HTA, et un œdème. D'autres effets indésirables ont été rapportés, tels que éruptions allergiques, hépatites et hallucinations. Un avertissement concernant l'insuffisance cardiaque a été délivré par la FDA (U.S. Food and Drug Administration), en particulier en cas de dose quotidienne totale de 400 mg.

Les interactions médicamenteuses et alimentaires peuvent être importantes. Lorsque des gélules sont utilisées, les boissons acides (p. ex., cola, jus de fruits acides) ou les aliments acides (en particulier riches en graisses) améliorent l'absorption de l'itraconazole par le tractus gastro-intestinal. Cependant, son absorption peut être réduite si l'itraconazole est pris en même temps que des médicaments sur ordonnance ou en vente libre qui réduisent l'acidité gastrique. Plusieurs médicaments, tels que rifampicine, rifabutine, didanosine, phénylhydantoïne, carbamazépine, peuvent réduire les concentrations sériques de l'itraconazole. L'itraconazole inhibe également le catabolisme de certains médicaments, entraînant une élévation de taux sanguin avec des conséquences potentiellement graves. Des troubles du rythme cardiaques graves, voire fatals, peuvent survenir si l'itraconazole est associé au cisapride (non disponible aux États-Unis) ou à certains antihistaminiques (p. ex., terfénadine, astémizole, ou peut-être la loratadine). Une rhabdomyolyse a été associée à une augmentation, induite par l'itraconazole, des taux sanguins de cyclosporine ou de statines. Une augmentation des taux sanguins de certains médicaments (p. ex., digoxine, tacrolimus, anticoagulants oraux ou sulfonylurées) peut également survenir lorsque ces médicaments sont associés à l'itraconazole.

Une nouvelle formulation d'itraconazole (SUBA-itraconazole, pour SUper BioAvailable [SUper BioDisponible]) a amélioré la biodisponibilité sans la nécessité d'un environnement acide dans l'estomac. Le SUBA-itraconazole est absorbé avec de la nourriture et est approuvé dans l'histoplasmose, la blastomycose et l'aspergillose. Son dosage est différent des autres formes d'itraconazole ({blank} Médicaments des infections mycosiques systémiques).

Posaconazole

Le posaconazole triazole est disponible sous forme de suspension orale, de comprimé et d'une formulation IV. Ce médicament est très actif contre les levures et les moisissures et traite efficacement les diverses infections opportunistes par des moisissures, telles que celles dues aux champignons dématiés (champignons noirs) (p. ex., Cladophialophora spp). Il est efficace contre la plupart des espèces qui causent la mucormycose. Le posaconazole peut également être utilisé en prophylaxie antifongique chez un patient neutropénique qui présente divers cancers et chez le receveur de greffe de moelle osseuse.

Les effets indésirables du posaconazole, comme pour les autres triazoles, comprennent un intervalle QT allongé et une hépatite.

Les interactions médicamenteuses se produisent avec de nombreux médicaments, dont la rifabutine, la rifampicine, les statines, divers immunosuppresseurs et les barbituriques.

Voriconazole

Ce triazole à large spectre est disponible sous forme de comprimé et d'une formulation IV. On considère que qu'il s'agit du traitement de choix des infections par Aspergillus (aspergillose) chez le patient immunocompétent et immunodéficient. Le voriconazole peut également être utilisé pour traiter les infections à Scedosporium apiospermum et Fusarium. En outre, le médicament est efficace en cas d'œsophagite candidosique et de candidose invasive, bien qu'il ne soit généralement pas considéré comme un traitement de première ligne; son spectre d'activité contre les différentes Candida spp est plus large que le fluconazole.

Les effets indésirables qui doivent être contrôlés sont la toxicité hépatique, les troubles visuels (fréquents), les hallucinations et les réactions dermatologiques. Le voriconazole peut prolonger l'intervalle QT.

Les interactions entre médicaments sont nombreuses, notamment avec certains immunosuppresseurs utilisés après une transplantation d'organe.

Échinocandines

Les échinocandines sont des lipopeptides hydrosolubles qui inhibent la glucane synthétase. Ils ne sont disponibles que pour administration IV. Leur mécanisme d'action est particulier parmi les médicaments antimycosiques; les échinocandines ciblent la paroi cellulaire fongique, les rendant attractifs parce qu'ils n'ont pas de résistance croisée avec les autres médicaments et leurs cibles sont des champignons et il n'y a pas d'équivalent chez les mammifères. Le taux des médicaments dans l'urine et le LCR ne sont pas significatifs.

Les échinocandines disponibles aux États-Unis sont l'anidulafungine, la caspofungine et la micafungine. Il existe peu de preuves pour savoir si l'un est meilleur que l'autre, mais l'anidulafungine semble interagir avec moins de médicaments que les deux autres.

Ces médicaments sont puissamment fongicides contre la plupart des Candida spp (voir traitement de la candidose invasive) cliniquement importants mais sont considérés fongistatiques contre Aspergillus.

Les effets indésirables des échinocandines comprennent des hépatites et des éruptions cutanées.

Flucytosine

La flucytosine, un analogue de l'acide nucléique, est hydrosoluble et bien absorbée après administration par voie orale. Une résistance, préexistante ou émergente, est habituelle, ainsi elle est presque toujours associée à un autre médicament antifongique, habituellement l'amphotéricine B. La flucytosine associée à l'amphotéricine B, est principalement utilisée pour traiter la cryptococcose, mais elle s'est également montrée efficace dans le traitement de certaines candidoses disséminées (dont des endocardites), d'autres infections mycosiques et d'aspergilloses invasives sévères. La flucytosine associée à des azolés antimycosiques peut être utile pour traiter la méningite cryptococcique et certaines autres mycoses.

La posologie habituelle (12,5 à 37,5 mg/kg par voie orale 4 fois/jour), permet d'assurer un taux élevé de médicaments dans le sérum, les urines et le LCR.

Les principaux effets indésirables de la flucytosine sont des troubles hématopoïétiques (thrombopénie et leucopénie), hépatotoxicité et entérocolite; le degré d'atteinte médullaire est proportionnel aux taux sériques du produit.

La flucytosine étant principalement éliminée par les reins, sa concentration sanguine augmente si une néphrotoxicité apparaît pendant l'utilisation concomitante d'amphotéricine B, surtout quand cette dernière est utilisée à la dose > 0,4 mg/kg/jour. Le taux sérique de la flucytosine doit être surveillé et la posologie ajustée pour maintenir les taux entre 40 et 90 mcg/mL. Une numération formule sanguine et un bilan hépatique et rénal doivent être effectués 2 fois/semaine. Si les taux sanguins ne peuvent être mesurés, la thérapie est commencée à 25 mg/kg 4 fois/jour, et la dose est diminuée si la fonction rénale se dégrade.

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