Les médicaments antifongiques systémiques comprennent les suivants (voir aussi tableau Médicaments des infections mycosiques systémiques):
Amphotéricine B (et ses formulations lipidiques)
Divers dérivés azolés (fluconazole, isavuconazonium [également appelé isavuconazole], itraconazole, posaconazole et voriconazole)
Echinocandines (anidulafungine, caspofungine et micafungine)
Flucytosine
L'amphotéricine B, un médicament relativement toxique mais efficace, a longtemps été le pilier du traitement antifongique pour traiter les mycoses invasives et graves. Cependant, de nouveaux triazolés puissants et moins toxiques et les échinocandines sont à présent souvent recommandés comme médicaments de première intention pour de nombreuses infections mycosiques invasives. Ces médicaments ont nettement changé l'approche de la thérapeutique antifongique, permettant parfois même un traitement oral des mycoses chroniques.
(Voir aussi Revue générale des infections mycosiques.)
Amphotéricine B
L'amphotéricine B a été le pilier du traitement des mycoses invasives et graves, mais d'autres antimycosiques (p. ex., le fluconazole, le voriconazole, le posaconazole, les échinocandines) sont désormais considérés comme des médicaments de première intention contre nombre de ces infections. Bien que l'amphotéricine B ne pénètre pas correctement dans le liquide céphalorachidien, elle est toujours efficace dans certaines mycoses comme la méningite cryptococcique.
Formulations
Il existe 2 formulations d'amphotéricine B:
Désoxycholate (standard)
À base lipidique
La formulation standard, qui est le désoxycholate d'amphotéricine B doit toujours être administrée dans une solution de glucosé à 5%, car les sels peuvent entraîner la précipitation du médicament. Elle est habituellement administrée sur des durées de 2 à 3 heures, bien que des perfusions plus rapides, pendant 20 à 60 min soient sans risque chez des patients sélectionnés. Cependant, des perfusions plus rapides n'apportent habituellement aucun bénéfice.
De nombreux patients présentent des frissons, de la fièvre, des nausées, des vomissements, une anorexie, des céphalées et, parfois, une hypotension pendant plusieurs heures après une perfusion. L'amphotéricine B peut également déclencher une thrombophlébite chimique lorsqu'elle est administrée dans les veines périphériques; un cathéter veineux central peut être préférable. Un prétraitement par le paracétamol ou les AINS est souvent pratiqué; si ces médicaments sont inefficaces, l'hydrocortisone 25 à 50 mg ou la diphenhydramine 25 mg sont parfois ajoutées à la perfusion ou administrées séparément en bolus IV. L'hydrocortisone peut souvent être diminuée et suspendue en cas de traitement prolongé. Les tremblements et les frissons intenses peuvent être évités ou soulagés par la mépéridine 50 à 75 mg IV.
Plusieurs excipients lipidiques réduisent la toxicité de l'amphotéricine B (en particulier sa néphrotoxicité et les symptômes liés à la perfusion). Deux préparations sont disponibles:
Complexe lipidique d'amphotéricine B
Amphotéricine B liposomale
Les formulations lipidiques sont préférées par rapport à l'amphotéricine B standard, car elles provoquent moins de symptômes liés à la perfusion et sont moins néphrotoxiques.
Effets indésirables
Les principaux effets indésirables de l'amphotéricine B sont les suivants
Néphrotoxicité (très fréquente)
Hypokaliémie
Hypomagnésémie
Aplasie médullaire
Le dysfonctionnement rénal est le risque toxique principal du traitement par l'amphotéricine B. La créatine et l'urée sériques doivent être surveillées avant et pendant le traitement à intervalles réguliers: plusieurs fois/semaine pendant les 2 ou 3 premières semaines, puis de 1 à 4 fois/mois, selon les indications cliniques.
L'amphotéricine B est le seul médicament parmi les produits antimicrobiens néphrotoxiques à ne pas être éliminé par les reins de manière significative et ne pas s'accumuler malgré l'aggravation de l'insuffisance rénale. Les doses doivent néanmoins être diminuées, ou une formulation lipidique doit être utilisée en lieu et place en cas d'augmentation de la créatininémie de > 2,0 à 2,5 mg/dL (> 177 à 221 micromoles/L) ou de l'urée sérique de > 50 mg/dL (> 18 millimoles d'urée/L). La néphrotoxicité aiguë peut être réduite par une intense réhydratation IV par une solution physiologique, précédant l'injection de l'amphotéricine B; au moins 1 L de solution physiologique doit être administré avant l'injection de l'amphotéricine B.
Les anomalies légères ou modérées de la fonction rénale induites par l'amphotéricine B se résolvent habituellement progressivement après la fin du traitement. Les séquelles permanentes sont observées principalement après un traitement prolongé; après une dose totale > 4 g, environ 75% des patients gardent une insuffisance rénale persistante.
L'amphotéricine B peut également réduire la réponse à l'érythropoïétine et provoquer une anémie. L'hépatotoxicité ou d'autres effets indésirables sont peu fréquents.
Antifongiques azolés
Les dérivés azolés bloquent la synthèse de l'ergostérol, une composante importante de la membrane cellulaire fongique. Ils peuvent être administrés par voie orale pour traiter une mycose chronique. Le premier de ces médicaments oraux, le kétoconazole, a été remplacé par des dérivés triazolés, tels que le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole et l'isavuconazonium, plus efficaces et moins toxiques.
Des interactions médicamenteuses peuvent être observées avec tous les dérivés azolés mais sont moins fréquentes dans le cas du fluconazole. Les interactions médicamenteuses mentionnées ci-dessous ne sont pas conçues comme une liste complète; il convient de consulter une référence spécifique des interactions médicamenteuses avant d'utiliser des médicaments antifongiques azolés (voir aussi the Antifungal Drug Interactions Database).
Pièges à éviter
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Fluconazole
Ce médicament hydrosoluble est absorbé presque complètement après administration orale. Le fluconazole est largement éliminé sous forme inchangée dans l'urine et possède une demi-vie > 24 heures, ce qui permet son utilisation en dose unique journalière. Il pénètre bien dans le liquide céphalorachidien (≥ 70% environ) des taux sériques et a été très utile en particulier dans les méningites à Cryptococcus et à Coccidioïdes. C'est également l'un des médicaments de première intention pour le traitement des candidémies chez des patients non neutropéniques.
Les doses de fluconazole vont de 200 à 400 mg par voie orale 1 fois/jour jusqu'à 800 mg 1 fois/jour en cas d'infection à Candida glabrata et de méningite coccidioïdienne. Des doses quotidiennes ≥ 1000 mg ont été administrées et ont une toxicité acceptable. Il est à noter que Pichia kudriavzevii (Candida krusei) est intrinsèquement résistant au fluconazole.
Les effets indésirables qui apparaissent le plus souvent sous fluconazole sont une gêne gastro-intestinale et des éruptions cutanées. Une toxicité plus importante est rare, mais les éléments suivants ont été observés: nécrose hépatique, syndrome de Stevens-Johnson, anaphylaxie, alopécie et anomalies congénitales en cas de prise sur une période prolongée pendant le 1er trimestre de la grossesse.
Les interactions médicamenteuses sont moins fréquentes avec le fluconazole qu'avec les autres dérivés azolés. Cependant, le fluconazole élève parfois des taux sériques d'inhibiteurs calciques, de la cyclosporine, de la rifabutine, de la phénylhydantoïne, du tacrolimus et des anticoagulants oraux de type warfarine. La rifampicine peut réduire la concentration sanguine du fluconazole.
Itraconazole
L'itraconazole est devenu le traitement standard de la sporotrichose lymphocutanée, ainsi que de l'histoplasmose bénigne ou modérément grave, de la blastomycose et de la paracoccidioïdomycose. Il est également efficace dans l'aspergillose pulmonaire chronique, la coccidioïdomycose et certains types de chromoblastomycoses. En dépit de la faible pénétration dans le liquide céphalorachidien, l'itraconazole peut être utilisé pour traiter certaines méningites mycosiques, mais ce n'est pas le médicament de premier choix. Du fait de sa grande solubilité dans les lipides et de sa capacité de fixation sur les protéines, l'itraconazole a souvent des taux sanguins bas, mais les taux tissulaires sont habituellement élevés. Les taux de médicaments sont négligeables dans l'urine et dans le liquide céphalorachidien. L'utilisation de l'itraconazole a diminué à mesure de l'augmentation de l'utilisation du voriconazole et du posaconazole.
Les effets indésirables de l'itraconazole à des doses allant jusqu'à 400 mg/jour, sont le plus souvent gastro-intestinaux, mais quelques cas de troubles de l'érection ont été rapportés et des doses plus élevées peuvent déclencher une hypokaliémie, une HTA, et des œdèmes périphériques. D'autres effets indésirables ont été rapportés, tels que éruptions allergiques, hépatites et hallucinations. Un avertissement (dit "black box" du fait du liséré noir qui l'entoure) concernant l'insuffisance cardiaque a été délivré par la FDA (U.S. Food and Drug Administration).
Les interactions médicamenteuses et alimentaires peuvent être importantes. Lorsque des gélules sont utilisées, les boissons acides (p. ex., cola, jus de fruits acides) ou les aliments acides (en particulier riches en graisses) améliorent l'absorption de l'itraconazole par le tractus gastro-intestinal. Cependant, son absorption peut être réduite si l'itraconazole est pris en même temps que des médicaments sur ordonnance ou en vente libre qui réduisent l'acidité gastrique.
Plusieurs médicaments, tels que la rifampicine, la rifabutine, la didanosine, la phénylhydantoïne, la carbamazépine, peuvent réduire les concentrations sériques de l'itraconazole.
L'itraconazole inhibe également le catabolisme de certains médicaments, entraînant une élévation des taux sanguins avec des conséquences potentiellement graves. Des troubles du rythme cardiaque graves, voire fatals, peuvent survenir si l'itraconazole est associé au cisapride (non disponible aux États-Unis) ou à certains antihistaminiques (p. ex., terfénadine, astémizole, ou peut-être la loratadine). Une rhabdomyolyse a été associée à une augmentation, induite par l'itraconazole, des taux sanguins de cyclosporine ou de statines. L'itraconazole peut augmenter la concentration sérique de certains médicaments (p. ex., tacrolimus, warfarine, digoxine) et une surveillance thérapeutique des médicaments est recommandée lorsque ces médicaments sont utilisés avec l'itraconazole.
Une nouvelle formulation d'itraconazole (SUBA-itraconazole, pour SUper BioAvailable [SUper BioDisponible]) a amélioré la biodisponibilité sans la nécessité d'un environnement acide dans l'estomac. Le SUBA-itraconazole est absorbé avec de la nourriture et peut être utilisé pour traiter l'histoplasmose, la blastomycose et l'aspergillose. Son dosage est différent des autres formes d'itraconazole.
Voriconazole
Ce triazole à large spectre est disponible sous forme de comprimé et d'une formulation IV. On considère que qu'il s'agit du traitement de choix des infections par Aspergillus (aspergillose) chez le patient immunocompétent et immunodéficient. Le voriconazole peut également être utilisé pour traiter les infections à Scedosporium apiospermum et Fusarium. En outre, ce médicament est efficace en cas d'œsophagite candidosique et de candidose invasive, bien qu'il ne soit généralement pas considéré comme un traitement de première ligne; son spectre d'activité contre les différentes Candida spp est plus large que le fluconazole.
Les effets indésirables qui doivent être contrôlés sont la toxicité hépatique, les troubles visuels (fréquents), les hallucinations et les réactions dermatologiques (p. ex., photosensibilité). Le voriconazole peut prolonger l'intervalle QT.
Les interactions entre médicaments sont nombreuses, notamment avec certains immunosuppresseurs utilisés après une transplantation d'organe.
Posaconazole
Le posaconazole triazole est disponible sous forme de suspension orale, de comprimé et d'une formulation IV. Les comprimés à libération retardée sont la formulation préférée en raison de la biodisponibilité orale améliorée. Ce médicament est très actif contre les levures et les moisissures et traite efficacement les diverses infections opportunistes par des moisissures, telles que celles dues aux champignons dématiés (champignons noirs) (p. ex., Cladophialophora spp). Il est efficace contre la plupart des espèces qui causent la mucormycose. Le posaconazole peut également être utilisé comme prophylaxie antifongique en cas de neutropénie avec des tumeurs malignes hématologiques et chez les receveurs de greffe de moelle osseuse.
Les effets indésirables du posaconazole, comme pour les autres triazoles, comprennent un intervalle QT allongé et une hépatite.
Des interactions médicamenteuses se produisent avec de nombreux médicaments, dont la rifabutine, la rifampicine, les statines et divers immunosuppresseurs.
isavuconazonium
L'isavuconazonium est un triazole à large spectre destiné au traitement de l'aspergillose et de la mucormycose. Il est disponible sous forme de formulation intraveineuse ainsi que sous forme de gélules orales. Aucune surveillance du taux du médicament n'est requise.
Les effets indésirables de l'isavuconazonium comprennent les troubles gastro-intestinaux et l'hépatite; l'intervalle QT peut diminuer.
Des interactions médicamenteuses se produisent avec de nombreux médicaments.
Oteseconazole
L'otésonazole est un antifongique azolé oral de nouvelle utilisation dans le traitement de la candidose vulvovaginale récurrente.
Les effets indésirables de l'otéséconazole comprennent des céphalées et des nausées.
Des interactions médicamenteuses se produisent avec la rosuvastatine.
Échinocandines
Les échinocandines sont des lipopeptides hydrosolubles qui inhibent la glucane synthétase. Ils ne sont disponibles que pour administration IV. Leur mécanisme d'action est particulier parmi les médicaments antimycosiques; les échinocandines ciblent la paroi cellulaire fongique, les rendant attractifs parce qu'ils n'ont pas de résistance croisée avec les autres médicaments et leurs cibles sont des champignons et il n'y a pas d'équivalent chez les mammifères. Le taux des médicaments dans l'urine et le liquide céphalorachidien ne sont pas significatifs.
Les échinocandines disponibles aux États-Unis sont l'anidulafungine, la caspofungine, la micafungine et la rezafungine. Il existe peu de preuves pour savoir si l'un est meilleur que l'autre, mais l'anidulafungine semble interagir avec moins de médicaments que les autres.
La dose de caspofungine doit être ajustée en cas d'insuffisance hépatique sévère.
L'anidulafungine n'est pas métabolisée par le foie mais est éliminée par une dégradation lente et spontanée. L'ajustement de la dose en cas d'insuffisance hépatique n'est pas nécessaire pour l'anidulafungine.
Ces médicaments sont puissamment fongicides contre la plupart des Candida spp (voir traitement de la candidose invasive) cliniquement importants mais sont considérés fongistatiques contre Aspergillus.
Les effets indésirables des échinocandines comprennent des hépatites et des éruptions cutanées.
Flucytosine
La flucytosine, un analogue de l'acide nucléique, est hydrosoluble et bien absorbée après administration par voie orale. Une résistance, préexistante ou émergente, est habituelle, ainsi elle est presque toujours associée à un autre médicament antifongique, habituellement l'amphotéricine B. La flucytosine associée à l'amphotéricine B, est principalement utilisée pour traiter la cryptococcose, mais elle s'est également montrée efficace dans le traitement de certaines candidoses disséminées (dont des endocardites). La flucytosine associée à des azolés antimycosiques peut être utile pour traiter la méningite cryptococcique et certaines autres mycoses.
Les principaux effets indésirables de la flucytosine sont des troubles hématopoïétiques (thrombopénie et leucopénie), hépatotoxicité et entérocolite; le degré d'atteinte médullaire est proportionnel aux taux sériques du produit.
La flucytosine étant principalement éliminée par les reins, sa concentration sanguine augmente si une néphrotoxicité apparaît pendant l'utilisation concomitante d'amphotéricine B, surtout quand l'amphotéricine B est utilisée à une dose > 0,4 mg/kg/jour. Le taux sérique de la flucytosine doit être surveillé et la posologie ajustée pour maintenir les taux entre 40 et 90 mcg/mL. Une numération formule sanguine et un bilan hépatique et rénal doivent être effectués 2 fois/semaine. Si les taux sanguins ne peuvent être mesurés, la thérapie est commencée à 25 mg/kg 4 fois/jour, et la dose est diminuée si la fonction rénale se dégrade.
