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Pénicillines

Par

Brian J. Werth

, PharmD, University of Washington School of Pharmacy

Dernière révision totale juil. 2018| Dernière modification du contenu août 2018
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Les pénicillines (voir tableau les Pénicillines) sont des bêta-lactamines des antibiotiques qui sont bactéricides, agissant par des mécanismes inconnus, peut-être en activant des enzymes autolytiques qui détruisent la paroi cellulaire de certaines bactéries.

Tableau
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Pénicillines

Médicament

Voie

Médicaments similaires à la pénicilline G

Pénicilline G

Voie orale ou parentérale

Pénicilline G benzathine

Parentérale

Pénicilline G procaïne

Parentérale

Pénicilline V

Orale

Médicaments type ampicilline

Ampicilline

Voie orale ou parentérale

Ampicilline plus sulbactam

Parentérale

Amoxicilline

Orale

Amoxicilline plus acide clavulanique

Orale

Pénicillines résistantes aux pénicillinases

Dicloxacilline

Orale

Nafcilline

Voie orale ou parentérale

Oxacilline

Voie orale ou parentérale

Pénicillines à large spectre (antipseudomonas)

Carbénicilline

Orale

Pipéracilline

Parentérale

Pipéracilline plus tazobactam

Parentérale

Ticarcilline

Parentérale

Ticarcilline plus acide clavulanique

Parentérale

Résistance

Certaines bactéries produisent des bêta-lactamases, qui inactivent les antibiotiques bêta-lactamines; cet effet peut être bloqué par l'ajout d'un inhibiteur des bêta-lactamases.

Toutefois, les inhibiteurs classiques de la bêta-lactamase (p. ex., le clavulanate, le sulbactam et le tazobactam) n'inhibent pas de manière fiable les enzymes suivantes:

  • Les bêta-lactamases AmpC, couramment produites par Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia, et Morganella spp ou par Pseudomonas aeruginosa

  • Les bêta-lactamases à spectre étendu (Extended-spectrum bêta-lactamases, BLSE) produites par certains Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli et autres Enterobacteriaceae

  • Carbapénémases

De nouveaux inhibiteurs non bêta-lactamines-bêta-lactamases, tels que l'avibactam et le vaborbactam, ont une activité contre l'ampC, les (Extended-spectrum bêta-lactamases, BLSE) et même certaines carbapénémases telles que les carbapénémases de Klebsiella pneumoniae (KPC), qui sont de plus en plus fréquentes chez Klebsiella sp et d'autres Enterobacteriaceae. Cependant, il n'existe actuellement aucun inhibiteur de bêta-lactamase actif contre les métallo-bêta-lactamases (MBL) telles que les NDM-1 (New Delhi MBL-1), les VIM (Verona integron–encoded MBLs) et les IMP (imipénème) qui peuvent inactiver tous les antibiotiques bêta-lactamines sauf l'aztréonam. Cependant, de nombreuses souches produisant des MBL produisent également d'autres bêta-lactamases capables d'hydrolyser l'aztréonam.

Pharmacocinétique

L'alimentation ne perturbe pas l'absorption de l'amoxicilline, mais la pénicilline V doit être administrée 1 h avant ou 2 h après un repas. L'amoxicilline a généralement remplacé l'ampicilline en utilisation orale, car elle est mieux absorbée, elle entraîne moins d'effets indésirables gastro-intestinaux et peut être administrée moins fréquemment.

Les pénicillines diffusent rapidement dans le liquide extra-cellulaire de la majorité des tissus, en particulier en cas d'inflammation.

Toutes les pénicillines sont au moins partiellement excrétées par voie rénale et la plupart atteignent des taux élevés dans l'urine. La pénicilline G parentérale est rapidement excrétée (demi-vie sérique de 0,5 h), sauf en ce qui concerne les formes retard (sels de pénicilline G benzathine ou procaïne); ces formes sont destinées aux injections profondes IM uniquement et entraînent un dépôt de substance à partir duquel la résorption a lieu pendant plusieurs heures à plusieurs jours. La pénicilline benzathine atteint son maximum plus lentement et agit généralement plus longtemps que la pénicilline procaïne.

Indications

Médicaments similaires à la pénicilline G

Les médicaments similaires à la pénicilline G (y compris la pénicilline V) sont principalement utilisés contre

  • Des bactéries Gram positif

  • Certains cocci Gram négatifs (p. ex., les méningocoques)

Une minorité de bacilles Gram négatifs est également sensible à de fortes doses parentérales de pénicilline G. La plupart des staphylocoques, la plupart des Neisseria gonorrhoeae, de nombreux bacilles anaérobies Gram négatifs et près de 30% des Haemophilus influenzae sont résistants.

La pénicilline G est le médicament de choix pour le traitement de la syphilis, de certaines infections clostridiales et, associée à la gentamicine, de l'endocardite à entérocoques sensibles.

La benzathine pénicilline G est une formulation à action prolongée, disponible en tant que

  • Benzathine pénicilline pure

  • Un mélange de quantités égales de benzathine et de pénicilline G procaïne

  • Un mélange de 0,9 million d'unités de benzathine et de 0,3 million d'unités de pénicilline G procaïne

Parmi les 3 produits, seule la benzathine pénicilline pure est recommandée dans le traitement de la syphilis, ainsi qu'en prévention d'un rhumatisme articulaire aigu. La benzathine pénicilline et le mélange en quantités égales sont indiqués dans le traitement des infections des voies respiratoires supérieures ainsi que dans le traitement des infections cutanées et des tissus mous provoquées par les streptocoques sensibles.

Amoxicilline et ampicilline

Ces médicaments sont plus actifs contre

L'adjonction d'un inhibiteur de bêta-lactamase (clavulanate ou sulbactam) permet de l'utiliser contre les staphylocoques sensibles à la méthicilline, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacteroides sp, E. coli et K. pneumoniae.

L'ampicilline est indiquée essentiellement pour des infections en général provoquées par les bactéries Gram négatives sensibles:

Pénicillines résistantes aux pénicillinases

Ces médicaments sont utilisés principalement contre

  • Staphylococcus aureus producteur de pénicillinase et sensible à la méthicilline

Ces médicaments sont également utilisés dans certaines infections à Streptococcus pneumoniae, streptocoques du groupe A et dans des infections à staphylocoque coagulase négatif sensible à la méthicilline.

Pénicillines à large spectre (antipseudomonas)

Ces médicaments ont une activité contre

La ticarcilline est moins active contre les entérocoques que la pipéracilline. L'ajout d'un inhibiteur des bêta-lactamases augmente l'activité contre les microrganismes producteurs de bêta-lactamases des espèces S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, H. influenzae, sensibles à la méthicilline, et les bacilles Gram négatifs anaérobies, mais pas contre les bacilles Gram négatifs qui produisent une bêta-lactamase ampC et ne peut inhiber que partiellement les bêta-lactamases à spectre étendu produites par certains K. pneumoniae, E. coli et d'autres entérobactéries. Les pénicillines à large spectre présentent une synergie avec les aminosides et sont habituellement associées à cette classe pour traiter les infections à P. aeruginosa.

Contre-indications

Les pénicillines sont contre-indiquées chez les patients chez qui elles ont provoqué de graves réactions allergiques.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Les pénicillines sont parmi les antibiotiques les plus sûrs pendant la grossesse. Les études sur la reproduction animale effectuées avec la pénicilline n'ont pas montré de risque pour le fœtus. Les données relatives à la grossesse chez la femme sont limitées. Si elles sont indiquées médicalement, les pénicillines peuvent être utilisées pendant la grossesse. La pénicilline G permet de prévenir la transmission maternelle de la syphilis au fœtus et les infections fœtales et maternelles.

Les pénicillines passent dans le lait maternel en petites quantités. Leur prise est habituellement considérée comme compatible avec l'allaitement.

Effets indésirables

Les effets indésirables des pénicillines comprennent

  • Réactions d'hypersensibilité, dont des éruptions (les plus fréquentes)

D'autres effets indésirables se produisent plus rarement.

Hypersensibilité

La plupart des effets indésirables sont des réactions d'hypersensibilité:

  • Réactions immédiates: l'anaphylaxie (qui peut entraîner la mort en quelques minutes), l'urticaire et l'œdème de Quincke, se produisent (dans 1 à 5/10 000 injections) et entraînent le décès (dans près de 0,3/10 000 injections)

  • Réactions retardées (jusqu'à 8% des patients): la maladie sérique, des éruptions cutanées (p. ex., maculaires, papulaires, morbilliformes), et la dermatite exfoliative (qui apparaît généralement après 7 à 10 jours de traitement)

La plupart des patients qui signalent une réaction allergique à la pénicilline ne réagissent pas à une exposition ultérieure à la pénicilline. Bien que faible, le risque de réaction allergique est près de 10 fois plus élevé chez les patients qui ont un antécédent de réaction allergique. De nombreux patients rapportent des effets indésirables à la pénicilline qui ne sont pas réellement de nature allergique (p. ex., effets indésirables gastro-intestinaux, symptômes non spécifiques).

Si les patients ont un vague antécédent d'allergie ou une histoire incohérente d'allergie à la pénicilline et que l'alternative thérapeutique risque d'être inefficace ou peu adaptée, des tests cutanés peuvent être pratiqués. Une désensibilisation peut être tentée chez les patients qui présentent un test cutané positif en l'absence d'alternative à un médicament de type pénicilline. Cependant, les patients qui ont des antécédents de réactions anaphylactiques à la pénicilline ne doivent pas recevoir à nouveau des bêta-lactamines (y compris pour des tests cutanés), sauf en de très rares circonstances, si on ne trouve aucun substitut. Dans de tels cas, des précautions et des protocoles de désensibilisation particuliers sont nécessaires.

Exanthèmes

On observe des exanthèmes plus souvent avec l'ampicilline et l'amoxicilline qu'avec les autres pénicillines. Les patients qui présentent une mononucléose infectieuse développent souvent une éruption non allergique, habituellement maculopapuleuse, débutant habituellement entre le 4e et le 7e jour du traitement.

Autres effets indésirables

Les pénicillines peuvent également provoquer

  • Une toxicité sur le système nerveux central (p. ex., convulsions) si les doses sont élevées, en particulier en cas d'insuffisance rénale

  • Une néphrite

  • Une anémie hémolytique à Coombs positif

  • Une leucopénie

  • Une thrombopénie

La leucopénie semble être le plus souvent due à la nafcilline. Toute pénicilline à très forte dose IV peut perturber la fonction plaquettaire et provoquer des hémorragies, en particulier la ticarcilline qui en est la cause la plus fréquente, notamment chez les insuffisants rénaux.

D'autres effets indésirables comprennent des douleurs au point d'injection IM, une thrombophlébite lorsque plusieurs doses IV sont administrées sur le même site d'injection et des troubles gastro-intestinaux avec les administrations orales. Rarement, une langue noire apparaît, due à une irritation de la surface de la langue et à la kératinisation des couches superficielles, habituellement quand des formulations orales sont utilisées.

La ticarcilline et la carbénicilline à fortes doses peuvent provoquer une surcharge en sodium, en particulier chez les patients insuffisants cardiaques ou rénaux, car ce sont tous deux des sels disodiques. La ticarcilline et la carbénicilline peuvent également provoquer une alcalose métabolique hypokaliémique parce que la grande quantité d'anion non résorbable présentée aux tubules distaux modifie l'excrétion des ions H+ et secondairement induit une perte de potassium.

Dosages

Puisque les pénicillines, à l'exception de la nafcilline, atteignent des taux élevés dans l'urine, les doses doivent être réduites en cas d'insuffisance rénale sévère. Le probénécide inhibe la sécrétion tubulaire rénale de nombreuses pénicillines, augmentant les taux sanguins. Il est parfois administré simultanément pour maintenir des taux sanguins élevés.

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