Le déficit immunitaire combiné sévère se caractérise par l'absence ou un taux bas de lymphocytes T et un nombre faible, élevé ou normal de lymphocytes B et de cellules natural killer (NK). La plupart des nourrissons développent des infections opportunistes dans les 3 premiers mois de leur vie. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d'une lymphopénie, d'une absence ou d'un nombre très faible de lymphocytes T et d'une altération de la prolifération lymphocytaire aux agents mitogènes. Les patients doivent rester dans un environnement protégé; le traitement radical consiste en une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques.
(Voir aussi Revue générale des déficits immunitaires et Approche du patient qui a un déficit immunitaire.)
Le déficit immunitaire combiné sévère (SCID) est un déficit immunitaire primaire lié à des déficits combinés de l'immunité humorale et cellulaire. Il est provoqué par des mutations de l'un de nombreux gènes différents (p. ex., pour les formes autosomiques récessives, Janus kinase 3 [JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C [PTPRC, ou CD45], recombination activating genes 1 [RAG1] et 2 [RAG2]). Il existe diverses formes de déficit immunitaire combiné sévère (SCID, Severe Combined ImmunoDeficiency) qui sont des défauts autosomiques récessifs, donc pour que le nourrisson soit porteur de déficit immunitaire combiné sévère, le même gène doit être muté sur les deux chromosomes.
Il existe 4 différents phénotypes lymphocytaires anormaux:
T-B+NK+
T-B+NK-
T-B-NK+
T-B-NK-
Dans la majeure partie des formes de déficit immunitaire combiné sévère (SCID), les lymphocytes T sont absents (T-); le nombre de lymphocytes B et/ou de cellules tueuses naturelles peut être bas ou nul (B-; NK-) ou élevé ou normal (B+; NK+), en fonction de la forme du SCID. Cependant, les lymphocytes B, même en nombre normal, ne peuvent fonctionner car les lymphocytes T sont absents. La fonction des cellules tueuses naturelles est généralement altérée.
La forme la plus fréquente est liée à l'X. Elle touche la chaîne gamma commune des récepteurs de l'interleukine (IL)-2 (une composante d'au moins 6 récepteurs de cytokines) et entraîne par conséquent une atteinte sévère; le phénotype est T-B+NK-. Elle résulte d'une mutation du gène du récepteur de l'IL-2 gamma (IL-2RG).
La 2e forme la plus fréquente résulte d'un déficit en adénosine désaminase (ADA), qui entraîne une apoptose des précurseurs des lymphocytes B, T et NK; le phénotype est T-B-NK-.
La forme suivante par ordre de fréquence est due à un déficit de la chaîne alpha du récepteur de l'IL-7; le phénotype est T-B+NK+.
Les mutations du gène activateur de la recombinaison 1-2 (RAG1 ou RAG2) représentent un phénotype de SCID T-B-NK+.
Le syndrome d'Omenn est un autre phénotype de SCID T-B-NK+. Il résulte généralement d'un allèle RAG défectueux et est donc communément appelé SCID atypique ou leaky SCID. C'est une forme autosomique récessive de déficit immunitaire combiné sévère. Fréquemment, les taux d'IgA, d'IgG et d'IgM sont bas alors que les taux d'IgE et d'éosinophiles sont élevés. Ces patients ont habituellement un degré variable de lymphopénie avec un faible nombre de lymphocytes T et B et les signes initiaux sont une inflammation et une adénopathie.
Le déficit immunitaire combiné sévère avec déficit en Artémis est un type rare observé principalement chez les enfants d'origine Apache ou Navajo. Il résulte d'une mutation de DCLRE1C. Cliniquement, il ressemble au déficit immunitaire combiné sévère (SCID) avec un phénotype T-B-NK+.
Toutes les formes de déficit immunitaire combiné sévère (SCID) sont mortelles au cours de la petite enfance en l'absence de diagnostic précoce et de traitement.
Symptomatologie du déficit immunitaire combiné sévère
Avant l'âge de 6 mois, la plupart des nourrissons présentant un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) développent des candidoses systémiques, des infections virales persistantes, des pneumonies à Pneumocystis jirovecii et une diarrhée qui entraînent un retard de croissance. Certains développent la maladie du greffon contre l'hôte du fait des lymphocytes maternels ou des transfusions sanguines. Chez d'autres nourrissons, la maladie se déclare entre 6 et 12 mois.
Dans la plupart des formes, le thymus est extrêmement petit et les tissus lymphoïdes peuvent être diminués ou absents.
Un déficit en ADA (adénosine déaminase) peut entraîner des anomalies osseuses.
Les patients qui ont un syndrome d'Omenn peuvent développer une dermatite exfoliative, une érythrodermie, une desquamation, une alopécie, une diarrhée chronique, un retard de croissance, une adénopathie, une éosinophilie, une hépatosplénomégalie et des taux sériques d'IgE élevés.
Diagnostic du déficit immunitaire combiné sévère
Dépistage néonatal systématique par le "T-cell receptor excision circle (TREC) test"
Antécédents d'infections persistantes
Numération des globules blancs
Tests de stimulation par des mitogènes et des antigènes vaccinaux
Le dépistage de tous les nouveau-nés en utilisant le "T-cell receptor excision circle (TREC) test" est souvent recommandé et est systématiquement réalisé dans de nombreux États américains.
Un déficit immunitaire combiné sévère est suspecté chez les nourrissons présentant des antécédents d'infections persistantes ou d'autres manifestations caractéristiques. Une NFS, comprenant la numération leucocytaire absolue et la formule leucocytaire, est réalisée; les taux d'immunoglobulines sont mesurés. Les réponses aux mitogènes et aux antigènes vaccinaux standards sont déterminées pour évaluer la fonction des globules blancs et des anticorps.
La maladie est diagnostiquée dans les cas suivants (1):
Lymphopénie
Faible nombre ou absence de lymphocytes T
Absence de réponse proliférative des lymphocytes T aux mitogènes
D'autres tests sont effectués pour déterminer le type de déficit immunitaire combiné sévère; ils comprennent la cytométrie en flux pour déterminer le nombre des cellules tueuses naturelles, T et B. Les taux d'ADA (adénosine déaminase) et de purine nucléoside phosphorylase dans les globules blancs, les globules rouges et les fibroblastes sont mesurés. Des tests d'inactivation du X peuvent être effectués pour déterminer si le déficit immunitaire combiné sévère (SCID) est lié à l'X.
Pour permettre de déterminer la gravité et le pronostic, les médecins testent souvent les patients à la recherche de mutations fréquentes qui sont caractéristiques du déficit immunitaire combiné sévère (p. ex., IL-2RG, RAG1 et RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).
Les tests génétiques de la parentèle ne sont pas recommandés.
Référence pour le diagnostic
1. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al: Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 136(5):1186–205.e2078, 2015. doi:10.1016/j.jaci.2015.04.049
Traitement du déficit immunitaire combiné sévère
Isolement protecteur
Soins de support utilisant un traitement de substitution par immunoglobulines, des antibiotiques et des antifongiques
Transplantation de cellules-souches hématopoïétiques
Remplacement enzymatique pour le déficit en ADA (adénosine déaminase)
Thérapie génique du déficit immunitaire combiné sévère causé par un déficit en ADA et d'autres mutations spécifiques
Les patients présentant un déficit immunitaire combiné sévère doivent être maintenus en isolement protecteur.
Le traitement de substitution par immunoglobulines, les antibiotiques (dont une prophylaxie contre P. jirovecii) et les antifongiques permettent d'éviter les infections mais ne sont pas curatifs.
Chez 90 à 100% des nourrissons qui ont un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) ou l'une de ses variantes, une greffe de cellules-souches hématopoïétiques HLA-identique, issue d'un donneur compatible de la fratrie, restaure l'immunité. Lorsque ni un frère ni une sœur HLA-identique n'est disponible, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques haploidentiques provenant d'un parent, qui ont été rigoureusement déplétées en lymphocytes T, peut être utilisée. Si le déficit immunitaire combiné sévère (SCID) est diagnostiqué avant l'âge de 3 mois, la survie après la greffe de cellules souches hématopoïétiques quel qu'en soit le type est de 96% (1). La chimiothérapie prégreffe n'est pas nécessaire car les patients n'ont pas de lymphocytes T et ne peuvent donc pas rejeter une greffe.
Les patients présentant un déficit en ADA (adénosine déaminase) qui ne reçoivent pas de greffe de cellules souches hématopoïétiques peuvent être traités par des injections d'ADA bovine modifiée par du polyéthylène glycol 1 ou 2 fois/semaine.
La thérapie génique du déficit immunitaire combiné sévère par déficit en ADA (adénosine déaminase) a été un succès et aucune leucémie ou lymphome post-traitement n'a été rapporté. Une publication a montré des résultats très favorables de la thérapie génique dans 50 ADA-SCID (déficit immunitaire combiné sévère) (2). La thérapie génique a également été couronnée de succès dans le SCID lié à l'X, mais a provoqué des leucémies à cellules T, ce qui a empêché son utilisation. La thérapie génique d'autres formes de déficit immunitaire combiné sévère (SCID) est à l'étude, dont un recrutement ouvert dans des essais cliniques pour l'ADA-SCID et le SCID lié à l'X. Un petit essai a montré des résultats favorables de la thérapie génique dans le déficit immunitaire combiné sévère avec déficit en Artémis (3).
Références pour le traitement
1. Heimall J, Logan BR, Cowan MJ, et al: Immune reconstitution and survival of 100 SCID patients post-hematopoietic cell transplant: a PIDTC natural history study. Blood 130(25):2718–2727, 2017. doi:10.1182/blood-2017-05-781849
2. Kohn DB, Booth C, Shaw KL, et al: Autologous ex vivo lentiviral gene therapy for adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 384(21):2002–2013, 2021. doi:10.1056/NEJMoa2027675
3. Cowan MJ, Yu J, Facchino J, et al: Lentiviral gene therapy for Artemis-deficient SCID. N Engl J Med 387(25):2344–2355, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2206575
Points clés
Suspecter un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) si les nourrissons présentent des infections récidivantes, une maladie du greffon contre l'hôte ou une dermatite exfoliative.
Le diagnostic est confirmé si le patient présente une lymphopénie, un nombre insuffisant de lymphocytes T et aucune réponse proliférative lymphocytaire aux agents mitogènes.
Déterminer le nombre de cellules T, B, et tueuses naturelles pour identifier le type de déficit immunitaire combiné sévère.
Administrer des immunoglobulines et des antimicrobiens prophylactiques.
Effectuer une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques précocement chaque fois que possible.
Si les patients présentant un déficit immunitaire combiné sévère par déficit en ADA ne reçoivent pas de greffe de cellules souches hématopoïétiques, utiliser un substitut de l'ADA et parfois une thérapie génique.
