Le déficit immunitaire combiné sévère se caractérise par l'absence ou un taux bas de lymphocytes T et un nombre faible, élevé ou normal de lymphocytes B et de cellules NK. La plupart des nourrissons développent des infections opportunistes dans les 3 premiers mois de leur vie. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d'une lymphopénie, d'une absence ou d'un nombre très faible de lymphocytes T et d'une altération de la prolifération lymphocytaire aux agents mitogènes. Les patients doivent rester dans un environnement protégé; le traitement radical consiste en une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques.
(Voir aussi Revue générale des déficits immunitaires et Approche du patient qui a un déficit immunitaire.)
Le déficit immunitaire combiné sévère (SCID) est un déficit immunitaire primaire lié à des déficits combinés de l'immunité humorale et cellulaire. Il est provoqué par des mutations de l'un de nombreux gènes différents (p. ex., pour les formes autosomiques récessives, Janus kinase 3 [JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C [PTPRC, ou CD45], recombination activating genes 1 [RAG1] et 2 [RAG2]). Il existe diverses formes de déficit immunitaire combiné sévère (SCID, Severe Combined ImmunoDeficiency) qui sont des défauts autosomiques récessifs, donc pour que le nourrisson soit porteur de déficit immunitaire combiné sévère, le même gène doit être muté sur les deux chromosomes.
Il existe 4 différents phénotypes lymphocytaires anormaux:
Lymphocytes B positifs, lymphocytes NK négatifs
Cellules B négatives, cellules NK positives
Cellules B négatives, cellules NK négatives
Lymphocytes B positifs, lymphocytes NK positifs
Dans la majeure partie des formes de déficit immunitaire combiné sévère (SCID), les lymphocytes T sont absents (T-); le nombre de lymphocytes B et/ou de lymphocytes tueurs (NK) peut être bas ou nul (B-; NK-) ou élevé ou normal (B+; NK+), en fonction de la forme du SCID. Cependant, les lymphocytes B, même en nombre normal, ne peuvent fonctionner car les lymphocytes T sont absents. La fonction des cellules tueuses naturelles est généralement altérée.
La forme la plus fréquente est liée à l'X. Elle touche la chaîne gamma commune des récepteurs de l'interleukine (IL)-2 (une composante d'au moins 6 récepteurs de cytokines) et entraîne par conséquent une atteinte sévère; le phénotype est T-B+NK-. Elle résulte d'une mutation du gène du récepteur de l'IL-2 gamma (IL-2RG).
La 2e forme la plus fréquente résulte d'un déficit en adénosine désaminase (ADA), qui entraîne une apoptose des précurseurs des lymphocytes B, T et NK; le phénotype est T-B-NK-.
La forme suivante par ordre de fréquence est due à un déficit de la chaîne alpha de récepteurs à l'IL-7; phénotype est T-B+NK+.
Les mutations du gène activateur de la recombinaison 1-2 (RAG1 ou RAG2) représentent un phénotype T-B-NK + SCID.
Le syndrome d'Omenn est un autre phénotype T-B-NK + SCID. Il résulte généralement d'un allèle RAG défectueux et est donc communément appelé SCID atypique ou leaky SCID. C'est une forme autosomique récessive de déficit immunitaire combiné sévère. Fréquemment, les taux d'IgA, d'IgG et d'IgM sont bas, alors que les IgE et l'éosinophilie sont élevées. Ces patients ont habituellement un degré variable de lymphopénie avec un faible nombre de lymphocytes T et B et les signes initiaux sont une inflammation et une lymphadénopathie.
Le déficit immunitaire combiné sévère avec déficit en Artémis est un type rare observés principalement chez les enfants d'origine Apache ou Navajo. Elle résulte d'une mutation de DCLRE1C.
Symptomatologie du déficit immunitaire combiné sévère
Avant l'âge de 6 mois, la plupart des nourrissons présentant un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) développent des candidoses systémiques, des infections virales persistantes, des pneumonies à Pneumocystis jirovecii et une diarrhée qui entraînent un retard de croissance. Certains développent la maladie du greffon contre l'hôte du fait des lymphocytes maternels ou des transfusions sanguines. Chez d'autres nourrissons, la maladie se déclare entre 6 et 12 mois. Les patients qui ont un syndrome d'Omenn peuvent développer une dermatite exfoliative, un érythrodermie, une desquamation, une alopécie, une diarrhée chronique, un retard de croissance, une lymphadénopathie, une éosinophilie, une hépatosplénomégalie et des taux sériques d'IgE élevés. Un déficit en ADA peut entraîner des anomalies osseuses. Dans toutes les formes, le thymus est extrêmement petit et les tissus lymphoïdes peuvent être diminués ou absents.
Toutes les formes de déficit immunitaire combiné sévère (SCID) sont mortelles au cours de la petite enfance en l'absence de diagnostic précoce et de traitement.
Diagnostic du déficit immunitaire combiné sévère
Dépistage néonatal systématique par le "T-cell receptor excision circle (TREC) test"
Antécédents d'infections persistantes
Numération des globules blancs
Test de stimulation par des mitogènes et des antigènes vaccinants
Le dépistage de tous les nouveau-nés en utilisant le "T-cell receptor excision circle (TREC) test" est souvent recommandé et est systématiquement réalisé dans de nombreux États américains.
Un déficit immunitaire combiné sévère est suspecté chez les nourrissons présentant des antécédents d'infections persistantes ou d'autres manifestations caractéristiques. Une NFS est réalisée, dont une numération leucocytaire; le taux d'immunoglobulines est mesuré. Les réponses aux mitogènes et aux antigènes vaccinaux standards sont déterminées pour évaluer la fonction des globules blancs et anticorps.
La maladie est diagnostiquée dans les cas suivants:
Lymphopénie
Faible nombre ou absence de lymphocytes T
Absence de réponse proliférative des lymphocytes T aux mitogènes
D'autres tests sont effectués pour déterminer le type de déficit immunitaire combiné sévère; ils comprennent la cytométrie en flux pour déterminer le nombre des cellules tueuses naturelles, T et B. L'ADA et des taux de purine nucléoside phosphorylase dans les globules blancs, les globules rouges et les fibroblastes sont mesurés. Des tests d'inactivation du X peuvent être effectués pour déterminer s'il s'agit de déficit immunitaire combiné sévère (SCID) lié à l'X.
Pour permettre de déterminer la gravité et le pronostic, les médecins testent souvent les patients à la recherche de mutations fréquentes qui sont caractéristiques du déficit immunitaire combiné sévère (p. ex., IL-2RG, RAG1 et RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).
Les tests génétiques de la parentèle ne sont pas recommandés.
Traitement du déficit immunitaire combiné sévère
Isolement inverse
Soins de support qui comprennent un traitement substitutif des immunoglobulines, des antibiotiques et des antifongiques
Transplantation de cellules-souches hématopoïétiques
Remplacement enzymatique pour le déficit en ADA
Thérapie génique pour le déficit immunitaire combiné sévère par déficit en ADA
Les patients présentant un déficit immunitaire combiné sévère doivent être maintenus en isolement inverse.
Les traitements par substitution des immunoglobulines, antibiotiques (dont une prophylaxie pour P. jirovecii) et antifongiques permettent d'éviter les infections mais ne sont pas curatifs.
Chez 90 à 100% des nourrissons qui ont un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) ou de ses variantes, une greffe de cellules-souches hématopoïétique HLA-identique dont la culture mixte des GB est compatible, issue d'un donneur compatible de la fratrie, restaure l'immunité. Lorsqu'aucun donneur HLA-identique n'est disponible dans la fratrie, il est possible d'utiliser les cellules-souches hématopoïétiques haplo-identiques d'un parent rigoureusement dépourvu de lymphocytes T. Si le déficit immunitaire combiné sévère (SCID) est diagnostiqué avant l'âge de 3 mois, la survie après la greffe de cellules souches hématopoïétiques quel qu'en soit le type est de 96%. La chimiothérapie prégreffe n'est pas nécessaire car le patient n'a pas de lymphocytes T et ne peut donc pas faire de rejet de greffe.
Les patients présentant un déficit en ADA qui ne reçoivent pas de greffe de cellules souches peuvent être traités par des injections d'ADA bovine modifiée par du polyéthylène glycol 1 ou 2 fois par semaine.
La thérapie génique du déficit immunitaire combiné sévère par déficit en ADA a été un succès et aucune leucémie ou lymphome post-traitement n'a été rapporté. Une publication a montré des résultats très favorables de la thérapie génique dans 50 ADA-SCID (déficit immunitaire combiné sévère) (1). La thérapie génique a également été couronnée de succès dans le SCID lié à l'X, mais a provoqué des leucémies à cellules T, ce qui a empêché son utilisation. La thérapie génique d'autres formes de déficit immunitaire combiné sévère (SCID) est à l'étude, dont un recrutement ouvert dans des essais cliniques pour l'ADA-SCID et le SCID lié à l'X. Un petit essai récent a montré des résultats favorables de la thérapie génique dans le déficit immunitaire combiné sévère avec déficit en Artémis (2).
Références pour le traitement
1. Kohn DB, Booth C, Shaw KL, et al: Autologous ex vivo lentiviral gene therapy for adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 384(21):2002–2013, 2021. doi:10.1056/NEJMoa2027675
2. Cowan MJ, Yu J, Facchino J, et al: Lentiviral gene therapy for Artemis-deficient SCID. N Engl J Med 387(25):2344–2355, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2206575
Points clés
Suspecter un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) si les nourrissons présentent des infections récidivantes, une maladie du greffon contre l'hôte ou une dermatite exfoliative.
Le diagnostic est confirmé si le patient présente une lymphopénie, un nombre insuffisant de lymphocytes T et aucune réponse proliférative lymphocytaire aux agents mitogènes.
Déterminer le nombre de cellules T, B, et tueuses naturelles pour identifier le type de déficit immunitaire combiné sévère.
Administrer des immunoglobulines et des antimicrobiens prophylactiques.
Effectuer une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques précocement chaque fois que possible.
Si les patients qui ont un déficit immunitaire combiné sévère par déficit en ADA ne reçoivent pas de greffe de moelle osseuse, utiliser un traitement substitutif par ADA et parfois une thérapie génique.
