Cholangite biliaire primitive

La cholangite biliaire primitive est l'atteinte hépatique la plus fréquente associée à la cholestase chronique chez l'adulte. La plupart (95%) des cas surviennent chez des femmes âgées de 40 à 70 ans (1). La cholangite biliaire primitive est familiale. Une prédisposition génétique, impliquant principalement mais pas exclusivement les allèles HLA, contribue. Des déclencheurs environnementaux, le microbiote intestinal et une dysrégulation immunitaire jouent probablement aussi un rôle.

Des anticorps dirigés contre des antigènes situés sur la partie interne des membranes mitochondriales apparaissent dans 90 à 95% des cas (2, 3). Ces anticorps antimitochondries (AMA), le signe sérologique principal de la cholangite biliaire primitive, ne sont pas cytotoxiques et ne sont pas impliqués dans les lésions des canaux biliaires.

La cholangite biliaire primitive est associée à d'autres troubles auto-immuns, tels que la sclérodermie systémique, le syndrome de Sjögren, le syndrome CREST (également connu sous le nom de sclérodermie limitée) et la thyroïdite auto-immune (1).

Les lymphocytes T attaquent les petites voies biliaires. Les lymphocytes T CD4 et CD8 ciblent directement les cellules épithéliales biliaires (1). L'origine de l'agression immune des voies biliaires est inconnue. L'exposition à des antigènes étrangers, telle qu'une maladie infectieuse (bactérienne ou virale) ou d'un agent toxique, peut être l'événement déclencheur. Ces antigènes étrangers pourraient être structurellement similaires à des protéines endogènes (mimétisme moléculaire); alors la réaction immunologique résultante serait auto-immunitaire et auto entretenue. La destruction et la perte des voies biliaires conduisent à la formation et la sécrétion de bile altérée (cholestase). La rétention des toxiques tels que les acides biliaires, peut causer des lésions supplémentaires, en particulier pour les hépatocytes. La cholestase chronique conduit ainsi à une inflammation des cellules du foie et des cicatrices fibreuses périportales. Finalement, l'inflammation hépatique diminue à mesure que la fibrose hépatique évolue vers la cirrhose.

La cholangite biliaire primitive AMA-négative est caractérisée par des auto-anticorps, tels que les anticorps antinucléaires spécifiques de la cholangite biliaire primitive (anti-gp210/anti-sp100), et a une évolution clinique et une réponse au traitement similaires à celles de la cholangite biliaire primitive (2, 3). Cependant, l'AMA est absente.

Environ la moitié des patients ne présente aucun symptôme au début de la maladie (1). Les symptômes ou les signes peuvent survenir à tout stade de la maladie et peuvent comprendre la fatigue ou être la conséquence d'une cholestase (et de la malabsorption de lipides qui en découle, ce qui peut entraîner des carences en vitamines ainsi qu'une ostéoporose), d'une insuffisance hépatocellulaire ou d'une cirrhose.

Les symptômes se développent habituellement insidieusement. Jusqu'à 80% des patients présentent un prurit et une fatigue (1). Le prurit et la fatigue, associés à la sécheresse buccale et oculaire, peuvent précéder les autres symptômes de plusieurs mois ou années. La fatigue peut s'accompagner de symptômes cognitifs, notamment des difficultés de concentration et un brouillard mental. Les autres manifestations initiales de la maladie sont une gêne au niveau de l'hypochondre droit; un foie augmenté de volume, ferme et indolore; splénomégalie; hyperpigmentation; xanthélasmas; et ictère. Finalement, des manifestations et des complications de la cirrhose surviennent. Une neuropathie périphérique et d'autres troubles auto-immuns associés à la cholangite biliaire primitive peuvent également se développer.

• L'anamnèse et l'examen clinique

• Examens de laboratoire comprenant le bilan hépatique (dont la phosphatase alcaline), la recherche d'auto-anticorps (anticorps antimitochondries [AMA], anticorps spécifiques de la cholangite biliaire primitive [CBP])

• Imagerie (p. ex., échographie, cholangiopancréatographie par résonance magnétique [CPRM] ou cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique [CPRE], élastographie) pour exclure les autres causes de cholestase

• Parfois, biopsie hépatique

Le diagnostic est confirmé si 2 des 3 critères suivants sont présents (1):

• Tests sanguins hépatiques: cholestase avec phosphatase alcaline élevée

• Positivité des anticorps anti-mitochondries (AMA) ou des auto-anticorps spécifiques de la cholangite biliaire primitive (p. ex., anti-sp100 ou anti-gp210)

• Biopsie hépatique: cholangite destructrice non suppurée et destruction des voies biliaires interlobulaires

La cholangite biliaire primitive est suspectée chez la femme d'âge moyen qui présente des symptômes classiques (p. ex., prurit inexpliqué, fatigue, inconfort dans l'hypochondre droit, ictère) ou des résultats de laboratoire qui font évoquer une maladie cholestatique du foie: élévation des phosphatases alcalines (habituellement plus de 1,5 fois la normale) et de la gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) mais aminotransférases peu élevées (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST], habituellement moins de 5 fois la normale). Chez le patient asymptomatique, la cholangite biliaire primitive est détectée fortuitement devant des anomalies du bilan hépatique, généralement une élévation du taux de phosphatases alcalines et de gamma-glutamyl transpeptidase (GGT). La bilirubine sérique est habituellement normale aux stades précoces; l'élévation est en faveur de la progression de la maladie et de l'aggravation du pronostic. Le cholestérol sérique peut également être élevé.

Si une cholangite biliaire primitive est suspectée, des tests de la fonction hépatique et des tests mesurant les IgM sériques (augmentées dans la cholangite biliaire primitive) et les anticorps anti-mitochondries doivent être effectués. Les tests ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) pour le sous-type M2 des AMA ont une sensibilité d'environ 90% et une spécificité de 96% pour la cholangite biliaire primitive (2); des faux-positifs peuvent être observés dans l'hépatite auto-immune (type 1). D'autres auto-anticorps (p. ex., anticorps antinucléaires, AAN, anticorps anti-muscle lisse, facteur rhumatoïde) peuvent être présents. Une obstruction biliaire extra-hépatique doit être exclue.

L'échographie doit être effectuée en premier, mais la cholangio-pancréatographie par résonance magnétique (CPRM) et parfois la cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) sont finalement nécessaires pour évaluer le système hépatobiliaire et exclure d'autres causes de cholestase. L'élastographie non invasive (basée sur l'échographie ou l'IRM) est utile pour évaluer la fibrose et la cirrhose (1).

La biopsie hépatique n'est pas nécessaire chez la plupart des patients, mais elle l'est pour confirmer une cholangite biliaire primitive avec des anticorps antimitochondries (AMA) négatifs ou avec des auto-anticorps spécifiques de la cholangite biliaire primitive négatifs (1). La biopsie hépatique aide à exclure d'autres diagnostics cholestatiques (maladie hépatique induite par les médicaments, sarcoïdose, cholangite biliaire primitive, obstruction biliaire, hépatite auto-immune) ou d'autres maladies hépatiques concomitantes (hépatite auto-immune ou stéatohépatite métabolique [SHM], anciennement appelée stéatohépatite non alcoolique [NASH]). La biopsie hépatique peut révéler des lésions pathognomoniques des canaux biliaires aux stades précoces. Cependant, à mesure que la cholangite biliaire primitivee progresse, elle devient morphologiquement indiscernable des autres formes de cirrhose. La biopsie hépatique permet également de déterminer le stade de la cholangite biliaire primitive, en particulier pour confirmer la cirrhose.

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Certains patients atteints de cholangite biliaire primitive ont des caractéristiques qui se chevauchent avec celles de l'hépatite auto-immune (ALAT plus de 5 fois la plage normale, IgG plus de 2 fois la plage normale, anticorps anti-muscle lisse positifs et hépatite d'interface modérée à sévère à la biopsie hépatique).

• Arrêt des agents hépatotoxiques, dont l'alcool

• Acide ursodésoxycholique (UDCA)

• Ajout ou remplacement par un agoniste du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (peroxisome proliferator-activated receptor [PPAR]) en traitement de deuxième ligne si la réponse à l'UDCA (Acide ursodésoxycholique) est inadéquate

• Traiter les complications (cholestase chronique, prurit et insuffisance hépatique)

• Parfois, transplantation hépatique

Toute consommation d'alcool et de médicaments hépatotoxiques doit être proscrite.

L'acide ursodésoxycholique (UDCA) à 13 à 15 mg/kg/jour par voie orale diminue les lésions hépatiques, prolonge la survie et retarde le moment de la transplantation hépatique (1). Environ 40% des patients n'ont pas d'amélioration biochimique après ≥ 12 mois (phosphatase alcaline inférieure à 1,5 à 2 fois la normale et normalisation de la bilirubine totale); ils peuvent avoir une maladie à un stade avancé et nécessiter une transplantation hépatique en quelques années.

La cholangite biliaire primitive (CBP) à AMA négatifs présente une réponse similaire au traitement par l'UDCA.

Les agonistes des PPAR (dont certains fibrates) peuvent être utilisés en traitement de deuxième ligne chez les patients qui ne répondent pas de manière adéquate à l'UDCA. Le séladelpar (agoniste PPAR delta) (2) ou l'élafibranor (agoniste PPAR alpha et delta) sont utilisés en association avec l'UDCA ou, pour les patients ne tolérant pas l'UDCA, en monothérapie. Les deux se sont révélés efficaces dans les essais cliniques (2, 3).

Les fibrates, qui sont des agonistes PPAR-alpha, sont également utilisés en traitement de deuxième ligne (4). Dans le cas des patients qui ne réagissent pas adéquatement à l'UDCA et qui n'ont pas accès au séladelpar ou à l'élafibranor, le bézafibrate peut être utilisé en association avec l'UDCA. Le bézafibrate s'est avéré plus efficace que l'UDCA seul chez les patients non-répondeurs à l'UDCA, mais il n'est pas disponible aux États-Unis (5, 6). Le fénofibrate, un autre fibrate disponible aux États-Unis, n'a pas été aussi bien étudié dans cette population, mais il est toujours utilisé. Les fibrates peuvent entraîner une élévation des transaminases et une détérioration de la fonction rénale, qui doivent être surveillés.

Les agonistes PPAR, y compris les fibrates, ne sont pas recommandés dans la cirrhose décompensée (7, 8, 9).

L'acide obéticholique était un autre agent de deuxième ligne, mais il a été retiré volontairement du marché des États-Unis suite à des préoccupations concernant sa sécurité (10).

Le prurit peut être contrôlé par l'administration de cholestyramine 4 à 16 g/jour. Ce médicament fixateur d'anions lie les sels biliaires et peut ainsi aggraver une malabsorption des graisses. Si la cholestyramine est prise à long terme, des suppléments de vitamines liposolubles doivent être envisagés. La cholestyramine peut diminuer l'absorption de l'acide ursodésoxycholique, de sorte que ces médicaments ne doivent pas être administrés simultanément. La cholestyramine peut également diminuer l'absorption de divers autres médicaments; si les patients prennent un médicament qui pourrait être affecté, ils doivent être informés de ne pas prendre ce médicament dans la 1 h précédant ou les 4 h suivant la prise de cholestyramine. Plusieurs transporteurs des acides biliaires iléaux (IBAT) montrent des résultats prometteurs pour le traitement du prurit dans la cholangite biliaire primitive.

Certains patients qui ont un prurit répondent à l'acide ursodésoxycholique et à la lumière ultraviolette; d'autres peuvent justifier un essai de traitement par la rifampicine, la naltrexone, la sertraline, le phénobarbital ou un antihistaminique (1). La sécheresse oculaire peut être traitée par des larmes artificielles, de la pilocarpine, de la céviméline ou d'autres traitements sous la surveillance d'un ophtalmologiste; la xérostomie peut être traitée par des substituts de salive, de la pilocarpine ou de la céviméline.

En cas de malabsorption des graisses due à une carence en sels biliaires, les patients doivent être traités par des suppléments de vitamines A, D, E et K (1). Pour l'ostéoporose, des exercices en charge, des bisphosphonates ou du raloxifène peuvent être nécessaires associés à une supplémentation en calcium et en vitamine D. Aux stades avancés, le traitement d'une hypertension portale ou des complications d'une cirrhose peut être nécessaire.

La transplantation hépatique a d'excellents résultats. L'indication générale est une maladie hépatique décompensée (score du Model for End-Stage Liver Disease [MELD] ≥ 15, hémorragie variqueuse incontrôlable, ascite réfractaire, prurit intraitable et encéphalopathie hépatique) (1). Une étude rétrospective à long terme de 785 patients en Amérique du Nord et en Europe qui avaient subi une transplantation hépatique pour une cholangite biliaire primitive a rapporté des taux de survie des patients de 90% à 5 ans, 81% à 10 ans, 70% à 15 ans et 53% à 20 ans (11). Les anticorps anti-mitochondries ont tendance à persister après la transplantation. La cholangite biliaire primitive récidive chez 15% des patients dans les premières années, et chez > 30% dans les 10 ans. La cholangite biliaire primitive qui récidive après transplantation hépatique semble avoir une évolution bénigne. La cirrhose est rare (12).

Le délai médian avant l'apparition des symptômes chez les patients asymptomatiques est d'environ 2 à 4 ans (1), mais il peut s'écouler 10 à 15 ans avant que les symptômes ne se développent. La cholangite biliaire primitive peut ne pas diminuer la qualité de vie pendant de nombreuses années. Lors de l'apparition d'une symptomatologie, l'espérance de vie médiane est de 10 ans.

Avec le traitement, incluant l'acide ursodésoxycholique, la survie à 10 ans sans transplantation hépatique est d'environ 80% (contre environ 60% chez les patients non traités) (2).

Plusieurs systèmes de scores existent pour la stratification du risque et pour l'évaluation de la réponse au traitement (1). Les prédicteurs de progression et de non-réponse au traitement incluent les éléments suivants (3, 4):

• Phosphatase alcaline sérique et bilirubine plus élevées

• Albumine sérique et numération plaquettaire plus basses

• Degré plus élevé de fibrose hépatique

• Plus jeune âge (< 45 à 50 ans) au diagnostic

• Sexe masculin

Le pronostic est péjoratif quand le prurit régresse, les xanthomes diminuent, l'ictère apparaît et la cholestérolémie diminue.