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COVID-19 : agents thérapeutiques et prophylactiques

Page d’accueil des ressources concernant le COVID-19 
Par Matthew E. Levison, docteur en médecine, professeur adjoint en médecine, Faculté de médecine de l’Université Drexel (Drexel University College of Medicine)

 

25 février 2021

La charge virale du SARS-CoV-2 dans les excrétions respiratoires augmente rapidement pendant les jours précédant et suivant l’apparition des symptômes. Étant donné que la réplication virale est particulièrement active à ce stade précoce de l’infection par le SARS-CoV-2, on pense que le contrôle de la réplication virale au moyen de traitements à base d’anticorps anti-SARS-CoV-2 et de médicaments antiviraux pourrait avoir l’impact le plus fort avant que l’hôte ait développé une réponse immunitaire efficace, tandis que les immunomodulateurs pourraient être plus efficace plus tard au cours de l’évolution de la maladie, lorsqu’un état hyperinflammatoire peut prédominer.

Synthèse des agents

Un certain nombre d’agents sont actuellement évalués dans le cadre du traitement et de la prophylaxie, mais à l’heure actuelle, seule une poignée de médicaments ont été autorisés ou présentent un bénéfice convaincant, malheureusement.

Le remdésivir est le seul médicament antiviral actuellement autorisé par l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration, FDA) pour le traitement du COVID-19 (1). Cependant, le remdésivir nécessite une administration intraveineuse quotidienne, ce qui limite son utilisation aux patients hospitalisés, et un bénéfice n’a pu être démontré que chez les patients présentant déjà une maladie suffisamment sévère pour nécessiter un apport en oxygène.

Les traitements à base d’anticorps anti-SARS-CoV-2 ont démontré un bénéfice chez les patients ambulatoires à un stade précoce de l’infection lors d’études portant sur l’anticorps monoclonal (AcM) bamlanivimab (également connu sous le nom de LY-CoV555 et LY3819253, Eli Lilly) ou sur une association de deux AcM, le casirivimab et l’imdévimab (également appelée REGN-COV2, Regeneron). Ces deux AcM, qui sont disponibles pour les patients ambulatoires atteints du COVID-19 grâce à des autorisations d’utilisation d’urgence (Emergency Use Authorizations, EUA), ont démontré une réduction de la charge virale dans les excrétions respiratoires, une amélioration des symptômes chez les patients ambulatoires qui présentent un risque élevé de progression de la maladie, et une diminution des hospitalisations et des visites aux urgences (2, 3).

Les corticoïdes, en particulier la dexaméthasone, administrés plus tard au cours de l’évolution du COVID-19, lorsqu’une réponse immunitaire/inflammatoire excessive à l’infection prédomine, ont démontré une amélioration de la survie chez les patients hospitalisés qui nécessitent un apport en oxygène, et l’effet le plus important a été observé chez les patients nécessitant une ventilation mécanique.

Anticorps monoclonaux

Les AcM sont des protéines d’anticorps produites en laboratoire qui sont conçues pour se lier à un site antigénique spécifique. Les AcM humanisés sont des anticorps provenant d’espèces non humaines dont les séquences de protéines ont été modifiées pour augmenter leur similitude avec les anticorps produits naturellement chez l’homme, ce qui les rend moins susceptibles d’être détruits par le système immunitaire du corps humain. Les AcM sont utilisés avec succès pour traiter les infections virales provoquées par le virus Ebola et le virus respiratoire syncytial.

Les AcM anti-SARS-CoV-2 se lient à un site spécifique du domaine de liaison au récepteur (DLR) de l’ACE2 de la protéine Spike qui se trouve à la surface du virus SARS-CoV-2, rivalisant ainsi avec le récepteur ACE2 à la surface des cellules hôtes et empêchant le virus de pénétrer dans la cellule hôte.

En raison de la longue demi-vie de la plupart des AcM (environ 3 semaines), on pense qu’une seule perfusion pourrait suffire. Les AcM pourraient potentiellement être utilisés à la fois de manière préventive chez les personnes qui ont été exposées à une personne atteinte du COVID-19 et dans le cadre du traitement de l’infection chez les personnes atteintes du COVID-19 au cours des tout premiers stades de la maladie, avant qu’elles aient développé une réponse immunitaire efficace. Les AcM pourraient également être utilisés pour protéger les personnes âgées et celles présentant des pathologies comorbides sous-jacentes, qui pourraient ne pas être en mesure de développer une réponse protectrice solide après la vaccination. L’administration d’AcM aux résidents des maisons de retraite pendant une épidémie pourrait permettre de limiter la propagation de l’infection.

Le panel d’élaboration des recommandations thérapeutiques relatives au COVID-19 (COVID-19 Treatment Guidelines Panel) des Instituts nationaux américains de la santé (National Institutes of Health, NIH) estime que les données sont insuffisantes pour préconiser ou déconseiller l’utilisation du bamlanivimab ou de l’association casirivimab et imdévimab pour le traitement des patients ambulatoires atteints d’une forme légère à modérée du COVID-19. Actuellement, aucune donnée comparative ne permet de déterminer s’il existe des différences d’efficacité clinique ou de sécurité d’emploi entre le bamlanivimab et l’association casirivimab et imdévimab (4, 5). L’EUA limite l’utilisation de ces AcM aux patients ambulatoires atteints du COVID-19. Les patients hospitalisés atteints du COVID-19 ne doivent pas recevoir de bamlanivimab ou l’association casirivimab et imdévimab en dehors du cadre d’un essai clinique.

Plasma convalescent

Le plasma de personnes ayant guéri du COVID-19 contient généralement des anticorps capables de neutraliser le virus SARS-CoV-2.

Un essai clinique randomisé (6), mené en ouvert, a comparé du plasma convalescent contenant un titre d’anticorps dirigés contre le récepteur de la protéine Spike du SARS-CoV-2 supérieur ou égal à 1:640 aux soins habituels chez 103 patients hospitalisés atteints d’une forme sévère ou menaçant le pronostic vital du COVID-19, dans 7 centres médicaux de Wuhan, en Chine. L’étude, qui a été interrompue prématurément en raison du contrôle de l’épidémie de COVID-19 à Wuhan, n’a identifié aucune différence significative entre les groupes au niveau du critère d’évaluation principal, le délai jusqu’à l’amélioration clinique sous 28 jours. Cependant, le plasma convalescent a été administré environ 1 mois après l’apparition de la maladie.

Un autre essai à petite échelle a rapporté un bénéfice associé au plasma convalescent avec une dilution du titre d’anticorps neutralisants supérieure à 1:320 chez 39 patients hospitalisés qui n’ont pas nécessité d’intubation, comparativement à des patients témoins appariés de manière rétrospective (7). Par conséquent, la FDA a accordé une EUA au plasma convalescent chez les patients atteints d’une forme grave ou présentant une menace immédiate pour le pronostic vital du COVID-19, si le médecin d’un patient demande une autorisation d’utilisation d’un nouveau médicament expérimental en urgence (Investigational New Drug, IND) pour un patient unique (8). Aux États-Unis, plus de 70 000 patients ont reçu du plasma convalescent contre le COVID-19 dans le cadre du programme d’accès étendu (Expanded Access Program, EAP) de la clinique Mayo, un protocole en ouvert, sans bras témoin non traité, principalement conçu pour permettre aux patients adultes atteints d’une forme sévère ou potentiellement mortelle (critique) du COVID-19 d’avoir accès à du plasma convalescent (9). L’EAP de la clinique Mayo a été interrompu le 28 août 2020, lorsque la FDA a autorisé l’utilisation d’urgence du plasma convalescent.

Dans le cadre d’une étude de cohorte rétrospective (publiée en janvier 2021) portant sur un sous-groupe d’adultes hospitalisés transfusés atteints du COVID-19 participant à l’EAP de la Clinique Mayo, et pour lesquels des données concernant les taux d’anticorps dans les transfusions de plasma convalescent et la mortalité à 30 jours étaient disponibles, les transfusions de plasma convalescent avec des titres d’anticorps élevés se sont avérées plus bénéfiques que les transfusions de plasma à titres faibles uniquement chez les patients qui n’étaient pas sous ventilation mécanique avant la transfusion, en particulier lorsque la transfusion était administrée dans les 72 heures suivant le diagnostic de COVID-19 : Sur les 3 082 patients, un décès dans les 30 jours suivant la transfusion de plasma convalescent est survenu chez 115 patients sur 515 (22,3 %) dans le groupe à titres élevés, chez 549 patients sur 2 006 (27,4 %) dans le groupe à titres moyens, et chez 166 patients sur 561 (29,6 %) dans le groupe à titres faibles (10). Toutefois, le COVID-19 Treatment Guidelines Panel des NIH, lors de sa dernière mise à jour le 9 octobre 2020, a conclu que les données étaient insuffisantes pour préconiser ou déconseiller l’utilisation du plasma convalescent dans le cadre du traitement du COVID-19 (11).

Sur la base des résultats de la recherche clinique menée par la clinique Mayo dans le cadre de l’EAP, ainsi que d’autres essais de plus petite envergure, la FDA a mis à jour l’EUA le 4 février 2021 : seul du plasma convalescent à titres élevés doit être utilisé, et uniquement chez des patients hospitalisés à un stade précoce de l’évolution de la maladie et chez ceux dont l’immunité humorale est altérée et qui ne peuvent pas développer une réponse adéquate avec des anticorps endogènes. L’utilisation de plasma convalescent à titres faibles n’est plus autorisée

Médicaments antiviraux

 

Remdésivir : Le remdésivir est un analogue nucléosidique de l’adénosine administré par voie intraveineuse comme promédicament, auquel la cellule hôte est plus perméable (12). Le promédicament est converti à l’intérieur de la cellule hôte en métabolite actif qui interfère avec l’ARN polymérase ARN-dépendante (une enzyme qui catalyse la réplication de l’ARN à partir d’un modèle d’ARN), empêchant ainsi la réplication du virus. Le remdésivir, dont la capacité à inhiber le SARS-CoV-2 a été démontrée in vitro et dans des modèles animaux, a été le premier médicament à obtenir une autorisation d’urgence de la part de la FDA pour une utilisation dans le cadre du COVID-19 le 1er mai 2020. Les résultats de plusieurs essais cliniques évaluant l’efficacité du remdésivir dans le cadre du COVID-19 ont été publiés dans des revues médicales à comité de lecture.

 

Le premier de ces essais cliniques a été publié dans la revue The Lancet le 16 mai 2020 (13). Cet essai clinique randomisé, contrôlé contre placebo, a été mené en double aveugle auprès d’adultes hospitalisés à Wuhan, en Chine, en raison d’une forme sévère du COVID-19 avec pneumonie et hypoxie en respirant l’air ambiant ; il a été interrompu avant d’atteindre la taille d’échantillon préspécifiée, car l’épidémie de COVID-19 était sous contrôle en Chine. Aucun bénéfice statistiquement significatif n’a été observé avec le traitement par remdésivir (200 mg IV au jour 1, suivis de 100 mg aux jours 2 à 10 en perfusions quotidiennes uniques chez 150 patients) au-delà des bénéfices du traitement standard observés chez 76 patients. Cependant, le délai jusqu’à l’amélioration clinique, qui était le critère d’évaluation principal, était numériquement plus court dans le groupe remdésivir que dans le groupe témoin, en particulier chez les patients traités dans les 10 jours suivant l’apparition des symptômes. La durée de la ventilation mécanique invasive, bien qu’elle ne soit pas significativement différente entre les groupes, était également numériquement plus courte chez les patients recevant du remdésivir, comparativement au groupe témoin. Les investigateurs ont suggéré que les études futures devraient inclure un traitement plus précoce, des schémas à doses plus élevées de remdésivir, et des traitements combinant le remdésivir et d’autres médicaments antiviraux ou des anticorps neutralisant le SARS-CoV-2 chez les patients atteints d’une forme sévère du COVID-19, afin de mieux comprendre l’efficacité potentielle du remdésivir.

 

L’étude suivante, menée dans plusieurs centres internationaux, était également un essai clinique randomisé, contrôlé contre placebo et mené en double aveugle, portant sur le remdésivir (dose de charge de 200 mg IV au jour 1, suivie de 100 mg par jour pendant un maximum de 9 jours supplémentaires) ; elle a été publiée dans la revue New England Journal of Medicine le 22 mai 2020 (14). Dans le cadre de cet essai mené auprès d’adultes hospitalisés pour un COVID-19 avec atteinte de l’appareil respiratoire inférieur, les 538 patients ayant reçu du remdésivir ont récupéré 4 jours plus rapidement (11 jours) que les 521 patients ayant reçu un placebo (15 jours ; P < 0,001). La récupération était définie comme la sortie de l’hôpital ou une hospitalisation à des fins de contrôle d’infection uniquement. La réduction du délai de récupération a permis au comité de surveillance et de suivi de l’essai (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) de recommander une levée anticipée de l’aveugle pour les membres du personnel de l’étude au sein de l’Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses (US National Institute of Allergy and Infectious Diseases) en raison des bénéfices cliniques potentiels du remdésivir. La réduction du délai de récupération était la plus évidente chez les patients présentant une forme modérée de la maladie (oxygénothérapie à faible débit). Aucun bénéfice n’a été observé chez les patients atteints d’une forme plus sévère de la maladie, c.-à-d. ceux qui nécessitaient une oxygénothérapie à haut débit ou une ventilation non invasive, une ventilation mécanique ou une ECMO au moment de l’inclusion dans l’étude ; cependant, l’étude ne disposait pas de la puissance statistique nécessaire pour détecter des différences au sein des sous-groupes. Le délai médian jusqu’à la récupération chez les personnes n’ayant pas nécessité de supplémentation en oxygène était similaire dans les groupes remdésivir (5 jours) et placebo (6 jours). En ce qui concerne la mortalité à 14 jours, 7,1 % des patients sous remdésivir sont décédés, contre 11,9 % des patients sous placebo, ce qui constituait une différence non significative. Cependant, une analyse ultérieure basée sur des données supplémentaires a révélé une réduction significative de 62 % (taux de mortalité de 7,6 % au jour 14 chez les patients traités par remdésivir, contre 12,5 % chez les témoins ; P < 0,001–15).

Une autre étude a comparé le résultat d’un traitement de 5 jours (200 patients) contre 10 jours (197 patients) de remdésivir chez des patients hospitalisés pour un COVID-19 qui présentaient des signes radiologiques de pneumonie et qui étaient hypoxiques en respirant l’air ambiant, mais qui ne nécessitaient pas de ventilation mécanique ou d’ECMO (16). Cependant, le groupe avec traitement de 10 jours présentait une forme plus sévère de la maladie au début de l’étude, comparativement au groupe avec traitement de 5 jours ; une proportion plus importante de patients étaient sous ventilation mécanique avant l’instauration du traitement dans le groupe avec traitement de 10 jours par rapport au groupe avec traitement de 5 jours. Après correction pour prendre en compte le statut clinique au début de l’étude, une amélioration clinique a été observée au jour 14 chez 64 % des patients du groupe avec traitement de 5 jours, et chez 54 % des patients du groupe avec traitement de 10 jours.

Le COVID-19 Treatment Guidelines Panel des NIH indique que les données sont insuffisantes pour préconiser ou déconseiller l’utilisation du remdésivir chez les patients hospitalisés qui ne nécessitent pas de supplémentation en oxygène, mais il estime que son utilisation pourrait être appropriée si ces patients présentent un risque élevé de progression de la maladie (1). Le panel des NIH recommande l’utilisation du remdésivir seul chez les patients hospitalisés atteints du COVID-19 qui nécessitent un apport minimal en oxygène (par ex., par le biais d’une canule nasale). Chez les patients qui nécessitent des quantités croissantes d’oxygène et chez les patients qui nécessitent une oxygénothérapie par le biais d’un appareil à haut débit ou d’une ventilation non invasive, l’association remdésivir et dexaméthasone est recommandée (1). Chez les patients hospitalisés qui nécessitent une ventilation mécanique invasive ou une ECMO, la dexaméthasone seule est recommandée, mais l’association remdésivir et dexaméthasone peut être envisagée chez les patients récemment intubés (1).

La durée recommandée du traitement par remdésivir chez les patients ne nécessitant pas de ventilation mécanique invasive et/ou d’ECMO est de 5 jours ; si un patient ne présente pas d’amélioration clinique, le traitement peut être prolongé jusqu’à 10 jours (1, 17). La durée totale de traitement recommandée chez les patients nécessitant une ventilation mécanique invasive et/ou une ECMO est de 10 jours (1).

Un essai clinique randomisé et contrôlé contre placebo évalue actuellement une forme de remdésivir nébulisé à inhaler chez des adultes âgés de 18 à 45 ans aux États-Unis, dans le cadre du traitement en ambulatoire du COVID-19 au stade précoce de l’infection, afin de prévenir l’évolution vers une forme plus sévère de la maladie qui nécessiterait une hospitalisation. Une formulation inhalée du remdésivir permettra également de délivrer directement le médicament dans les sites principaux de l’infection à SARS-CoV-2 dans l’appareil respiratoire supérieur et inférieur (18). Cependant, il convient de noter que dans l’essai clinique précédent, un traitement à base de remdésivir par voie intraveineuse n’a pas permis de réduire le délai de récupération chez les patients ne nécessitant pas d’apport en oxygène. Chez ces patients, le délai de récupération était similaire dans les groupes remdésivir (5 jours) et placebo (6 jours). Par conséquent, il n’est pas évident que le remdésivir nébulisé fonctionne dans le cadre d’une infection très précoce.

Autres médicaments antiviraux : Le favipiravir est un analogue nucléosidique de la guanosine qui inhibe de manière sélective l’ARN polymérase ARN-dépendante. Il s’agit d’un promédicament qui est métabolisé dans les cellules hôtes en triphosphate actif qui inhibe la réplication virale. Le médicament est disponible pour une administration orale et intraveineuse et est autorisé pour le traitement de la grippe au Japon. Il est commercialisé pour le traitement du COVID-19 en Chine, en Inde et en Russie, et il fait l’objet d’essais cliniques aux États-Unis. La prise d’un médicament antiviral oral, comme le favipiravir, pourrait permettre un traitement en ambulatoire à un stade précoce, lorsque la sévérité de l’infection ne nécessite pas encore d’hospitalisation, si des essais contrôlés randomisés démontre son efficacité.

 

L’ivermectine, un médicament utilisé pour traiter plusieurs infections parasitaires (y compris l’onchocercose, les helminthiases et la gale), présente une activité antivirale à large spectre in vitro, inhibant la réplication du SARS-CoV-2, de la dengue, du virus Zika, du VIH et de la fièvre jaune dans des cultures cellulaires. Cependant, les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques suggèrent que pour obtenir des concentrations plasmatiques nécessaires pour une activité antivirale contre le SARS-CoV-2, des doses jusqu’à 100 fois supérieures à celles autorisées pour une utilisation chez l’homme seraient nécessaires. L’ivermectine n’est autorisée pour le traitement d’aucune infection virale, y compris l’infection par le SARS-CoV-2. Étant donné que les essais cliniques randomisés et les études de cohorte rétrospectives portant sur l’utilisation de l’ivermectine chez les patients atteints de COVID-19 qui ont été publiés présentent des limitations méthodologiques significatives, le COVID-19 Treatment Guidelines Panel des NIH déconseille l’utilisation de l’ivermectine pour le traitement du COVID-19, sauf dans le cadre d’un essai clinique (19). En avril 2020, la FDA a publié un avertissement indiquant que l’ivermectine destinée à être utilisée chez les animaux ne doit pas être utilisée pour traiter le COVID-19 chez l’homme (20).

Il a été démontré que l’association lopinavir et ritonavir, qui est autorisée pour le traitement du VIH/SIDA, inhibe la réplication du SARS-CoV-2 in vitro, mais les concentrations plasmatiques des médicaments obtenues avec des doses typiques de lopinavir/ritonavir sont bien inférieures aux taux qui seraient nécessaires pour inhiber la réplication du SARS-CoV-2 (21) et cette association a échoué lors des essais cliniques (22). De même, l’association darunavir/cobicistat, qui est également autorisée pour le traitement du VIH/SIDA, ne s’est pas montrée efficace dans le cadre du traitement du COVID-19 (23). Début juillet, l’Organisation mondiale de la Santé a suspendu des essais portant sur l’association lopinavir/ritonavir chez des patients hospitalisés pour un COVID-19. Les recommandations des NIH concernant le traitement du COVID-19 déconseillent d’utiliser l’association lopinavir/ritonavir ou d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH pour le traitement du COVID-19, sauf dans le cadre d’un essai clinique (24).

La chloroquine et une version moins toxique de celle-ci, l’hydroxychloroquine (HCQ), peuvent inhiber la réplication du SARS-CoV-2 dans les cellules in vitro, mais l’HCQ n’a pas pu prévenir l’infection chez les singes et, seule ou en association avec de l’azithromycine, n’a pas permis de traiter les singes infectés (25). L’HCQ a également échoué lors d’un essai clinique randomisé portant sur le traitement du COVID-19 précoce chez des patients ambulatoires (26) et n’a pas permis de traiter le COVID-19 chez des patients hospitalisés (27) ; il a également été démontré qu’elle était nocive chez ces patients (28).

L’Organisation mondiale de la Santé (29) et les NIH (30) ont interrompu les essais portant sur l’HCQ dans le cadre du traitement du COVID-19. La FDA a révoqué les autorisations d’urgence accordées à la chloroquine et à l’HCQ, avec une mise en garde concernant le fait que ces médicaments peuvent causer des effets secondaires graves au niveau du cœur et d’autres organes lorsqu’ils sont utilisés pour traiter le COVID-19 (31). Le COVID-19 Treatment Guidelines Panel des NIH déconseille l’utilisation de la chloroquine ou de l’HCQ, avec ou sans azithromycine, pour le traitement du COVID-19 chez les patients non hospitalisés comme hospitalisés, sauf dans le cadre d’un essai clinique, et le panel déconseille l’utilisation de chloroquine à haute dose (600 mg 2 fois par jour pendant 10 jours) pour le traitement du COVID-19 (32).

Enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2, ACE2) recombinante : La protéine ACE2 recombinante humaine et soluble, créée en laboratoire, pourrait se lier au SARS-CoV-2 avant qu’il ne puisse se fixer à la protéine ACE2 liée aux cellules hôtes, réduisant ainsi la quantité de virus disponible pour infecter les cellules hôtes vulnérables. L’ACE2 recombinante humaine et soluble a été évaluée dans le cadre d’essais cliniques de phase I et de phase II sur le syndrome de détresse respiratoire aiguë (33, 34) et peut inhiber l’infection des cellules humaines par le SARS-CoV-2, ainsi que les vaisseaux sanguins et les « organoïdes » rénaux in vitro (35). Bien que l’ACE2 recombinante humaine et soluble n’ait pas encore été testée dans des modèles animaux, il a été rapporté que le premier patient atteint d’une forme sévère de COVID-19 avait été traité « avec succès » avec de l’ACE2 recombinante humaine et soluble (36).

 

Immunomodulateurs.

 

Corticoïdes : Les Drs Lane et Fauci indiquent dans un éditorial publié dans la revue New England Journal of Medicine qu’un immunosuppresseur, tel que la dexaméthasone, ou d’autres immunomodulateurs pourraient être plus efficaces lors des phases plus tardives de l’infection par le SARS-CoV-2, lorsque la charge virale a chuté et que les réponses immunitaires et inflammatoires pourraient être les principaux moteurs de la maladie (37).

À la mi-juin 2020, un effet bénéfique a été rapporté avec un cycle de 6 jours de méthylprednisolone chez 56 adultes atteints d’une pneumonie hypoxique due au COVID-19 qui présentaient des signes biochimiques d’hyperinflammation (38). Un mois plus tard, une étude beaucoup plus importante du groupe collaboratif d’évaluation randomisée des traitements du COVID-19 (RECOVERY) à l’université d’Oxford a été publiée dans la revue New England Journal of Medicine. Dans le cadre de cette étude, des patients britanniques hospitalisés atteints du COVID-19 ont été randomisés pour recevoir de la dexaméthasone par voie orale ou IV, à raison de 6 mg/jour pendant 10 jours (2 104 patients) ou les soins habituels (4 321 patients—39). Un effet bénéfique de la dexaméthasone a été observé dans le groupe faisant l’objet d’une ventilation mécanique invasive (mortalité de 29,3 % contre 41,4 %) et dans le groupe recevant de l’oxygène sans ventilation mécanique invasive (23,3 % contre 26,2 %), mais pas dans le groupe ne recevant aucun soutien respiratoire au moment de la randomisation (17,8 % contre 14,0 %). L’utilisation de la dexaméthasone seule est appuyée par le COVID-19 Treatment Guidelines Panel des NIH pendant 10 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital, dans le cadre du traitement du COVID-19 chez les patients hospitalisés nécessitant une ventilation mécanique ou une ECMO (1). L’association dexaméthasone et remdésivir est recommandée chez les patients hospitalisés recevant une supplémentation minimale en oxygène qui nécessitent des quantités de plus en plus élevées d’oxygène nasal, une oxygénation par le biais d’un dispositif à haut débit ou une ventilation non invasive, et elle peut être envisagée chez les patients ayant récemment été intubés (1).

Si de la dexaméthasone n’est pas disponible, d’autres glucocorticoïdes, tels que la prednisone, la méthylprednisolone ou l’hydrocortisone, peuvent être utilisés. Le panel déconseille d’utiliser de la dexaméthasone chez les patients atteints du COVID-19 qui ne sont pas hospitalisés ou chez ceux qui sont hospitalisés, mais ne nécessitent pas d’apport en oxygène.

Interférons

Les interférons sont une famille de cytokines ayant des propriétés antivirales. Dans le cadre d’un essai en double aveugle, contrôlé contre placebo, l’interféron bêta-1a inhalé a démontré un bénéfice chez des patients non ventilés hospitalisés atteints du COVID-19 (40), et un essai clinique randomisé, mené en ouvert, n’a démontré aucun bénéfice associé à l’interféron bêta-1a chez des patients atteints d’une forme sévère du COVID-19 (41). Le COVID-19 Treatment Guidelines Panel des NIH déconseille l’utilisation d’interférons pour le traitement des patients atteints d’une forme sévère ou critique du COVID-19, sauf dans le cadre d’un essai clinique (42).

Inhibiteurs des cytokines : Les cytokines sont des protéines produites par certaines cellules qui signalent une réponse immunologique coordonnée à une infection, une inflammation ou un traumatisme. L’infection par le SARS-CoV-2 peut induire une réponse hyperinflammatoire (par ex., un taux de D-dimères plus de 10 fois supérieur aux valeurs normales, un taux de protéine C-réactive [CRP] plus de 10 fois supérieur aux valeurs normales et/ou un taux de ferritine d’au moins 1 000 ng/ml), avec un taux sérique élevé de cytokines pro-inflammatoires (par ex., interféron gamma [IFNγ], de facteur de nécrose tumorale alpha [TNFα], d’interleukine 1 bêta [IL-1β], d’interleukine 6 [IL-6]), qui sont tous associés à la gravité de la maladie et au décès. Plusieurs médicaments qui ciblent les cytokines, dont le siltuximab, le tocilizumab, le sarilumab, l’anakinra, les inhibiteurs des Janus kinases (JAK ; par ex., le baricitinib) et les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), ont été proposés pour le traitement du COVID-19.

Le siltuximab est un anticorps monoclonal chimérique homme-souris recombinant qui se lie à l’IL-6, bloquant la liaison de l’IL-6 aux récepteurs de l’IL-6. Le tocilizumab et le sarilumab sont des anticorps monoclonaux recombinants humanisés ciblant les récepteurs de l’interleukine-6 (IL-6R), qui empêchent l’IL-6 de produire ses effets pro-inflammatoires. L’anakinra est une version recombinante légèrement modifiée de l’antagoniste humain des récepteurs de l’interleukine-1 (IL-1Ra). L’anakinra bloque l’activité biologique de l’IL-1 en inhibant de manière compétitive la liaison de l’IL-1 au récepteur de type I de l’interleukine-1. Le baricitinib, un inhibiteur des Janus kinases (JAK), bloque la voie de signalisation intracellulaire pour les cytokines pro-inflammatoires. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) bloquent la signalisation des cytokines dans les récepteurs de surface des lymphocytes B nécessaires à la circulation des lymphocytes B, à la chimiotaxie et à l’adhésion.

Tocilizumab : Un communiqué de presse publié le 11 février 2021 a rapporté les résultats préliminaires de l’essai d’évaluation randomisée des traitements du COVID-19 (RECOVERY), dans lequel plus de 4 000 patients hospitalisés atteints d’une forme sévère du COVID-19 (nécessitant de l’oxygène et présentant des signes d’inflammation) ont été randomisés pour recevoir soit du tocilizumab, soit les soins habituels (82 % des patients des deux groupes recevaient également un corticoïde systémique, tel que la dexaméthasone---43). L’essai RECOVERY a révélé que le tocilizumab offrait un bénéfice de mortalité modeste, mais statistiquement significatif, lorsqu’il était associé à un corticoïde ; 29 % des patients sous tocilizumab sont décédés sous 28 jours, contre 33 % des patients recevant les soins habituels (P = 0,007). Le tocilizumab réduisait la probabilité de progression vers une ventilation mécanique invasive de 38 % à 33 % (P = 0·0005) et réduisait également le délai jusqu’à la sortie de l’hôpital. Ces bénéfices ont été observés dans tous les sous-groupes de patients, y compris ceux nécessitant de l’oxygène par le biais d’un masque et ceux nécessitant une ventilation mécanique. Cependant, le tocilizumab n’a pas réduit le temps passé sous ventilation mécanique invasive. Les données publiées décrivant l’efficacité du siltuximab, du sarilumab et de l’anakinra chez les patients atteints du COVID-19 sont limitées. Le 27 août 2020, avant la publication des résultats de l’essai RECOVERY portant sur le tocilizumab, le panel des NIH a déconseillé l’utilisation d’anticorps monoclonaux anti-récepteur de l’IL-6 (par ex., sarilumab, tocilizumab) ou d’anticorps monoclonaux anti-IL-6 (siltuximab) pour le traitement du COVID-19, sauf dans le cadre d’un essai clinique (44), et le panel des NIH a indiqué que les données étaient insuffisantes pour préconiser ou déconseiller l’utilisation d’inhibiteurs de l’IL-1, tels que l’anakinra, pour le traitement du COVID-19 (45).

Le COVID-19 Treatment Guidelines Panel des NIH déconseille l’utilisation d’inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), tels que l’acalabrutinib, l’ibrutinib et le zanubrutinib, et d’inhibiteurs des Janus kinases (JAK), tels que le ruxolitinib et le tofacitinib, pour le traitement du COVID-19, sauf dans le cadre d’un essai clinique (46).

Baricitinib : Dans le cadre d’un essai clinique randomisé contrôlé, des patients hospitalisés atteints du COVID-19 et présentant des signes de pneumonie ont reçu soit du baricitinib, un inhibiteur de JAK, soit un placebo (les deux groupes recevant du remdésivir), et le traitement combiné par baricitinib et remdésivir était associé à un délai de rétablissement plus court, ainsi qu’à une amélioration plus rapide de l’état clinique, comparativement au groupe placebo, en particulier chez les personnes recevant une oxygénothérapie à haut débit ou une ventilation non invasive (47). Le baricitinib a reçu une EUA pour le traitement combiné par baricitinib et remdésivir chez des adultes et des enfants âgés d’au moins 2 ans hospitalisés pour un COVID-19 et nécessitant un apport en oxygène, une ventilation mécanique invasive ou une oxygénation par membrane extracorporelle (Extracorporeal Membrane Oxygenation, ECMO), une indication similaire à celle des corticoïdes avec ou sans remdésivir. Le COVID-19 Treatment Guidelines Panel des NIH a estimé que les données étaient insuffisantes pour préconiser ou déconseiller l’utilisation du baricitinib en association avec du remdésivir dans les cas où des corticoïdes peuvent être utilisés à la place. Dans les rares circonstances où des corticoïdes ne peuvent pas être utilisés à la place du baricitinib, le panel des NIH recommande d’utiliser l’association baricitinib et remdésivir pour le traitement du COVID-19 chez les patients hospitalisés et non intubés qui nécessitent un apport en oxygène (48). Le panel déconseille l’utilisation du baricitinib sans remdésivir, sauf dans le cadre d’un essai clinique. Les données sont insuffisantes pour que le panel préconise ou déconseille l’utilisation du baricitinib en association avec des corticoïdes pour le traitement du COVID-19. Comme les deux agents sont des immunosuppresseurs puissants, il existe un risque additif potentiel d’infection.

Traitement antithrombotique des patients atteints du COVID-19

Un état d’hypercoagulabilité peut compliquer l’évolution du COVID-19. Les complications veineuses comprennent la thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP). Les complications artérielles comprennent une thrombose pouvant provoquer des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques, une ischémie des membres ou un infarctus du myocarde. Une thrombose microvasculaire dans les poumons altère l’échange de l’oxygène. Un âge plus avancé, le sexe masculin, l’obésité, un cancer, des antécédents de thromboembolie veineuse (TEV) ou des maladies comorbides entraînent une augmentation du risque de TVP et d’EP chez les patients présentant une forme sévère du COVID-19, comparativement à ceux présentant une forme légère ou asymptomatique de la maladie.

Comme l’augmentation des saignements est une complication connue des traitements anticoagulants à dose complète, un essai clinique international de grande envergure, mené auprès d’adultes hospitalisés pour un COVID-19, a comparé l’utilisation de doses complètes d’anticoagulants à un schéma posologique à doses plus faibles, tel que celui utilisé pour prévenir les thromboses chez les patients hospitalisés. Un groupe était composé de patients avec des soins hospitaliers hors USI et un autre était composé de patients gravement malades nécessitant des soins en USI à l’inclusion. Les soins de niveau USI étaient définis comme le fait de nécessiter une oxygénation nasale à haut débit, une ventilation mécanique invasive ou non invasive, un traitement vasopresseur ou un soutien par oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO).

Le 21 décembre 2020, la partie de l’essai clinique incluant des patients atteints d’une forme sévère du COVID-19 et nécessitant des soins de niveau USI à l’inclusion a été suspendue, car une analyse intermédiaire a révélé que des doses thérapeutiques plus élevées de médicaments anticoagulants ne réduisaient pas la nécessité d’un soutien organique et la mortalité, comparativement à un traitement anticoagulant prophylactique à doses plus faibles (49). Les patients qui ne nécessitaient pas de soins en USI au moment de l’inclusion ont continué à être inclus dans l’essai.

Le 22 janvier 2021, sur la base des résultats intermédiaires de l’essai clinique de grande envergure mené dans le monde entier auprès de plus de 1 000 patients non hospitalisés en USI présentant une forme modérée de la maladie, des doses complètes d’héparine, en plus d’être sûres, se sont montrées supérieures aux doses normalement administrées pour prévenir les thromboses chez les patients hospitalisés en termes de réduction de la nécessité d’un soutien des organes vitaux, définie comme le nombre de jours d’hospitalisation au cours desquels le patient n’a pas nécessité d’oxygénation nasale à haut débit, de ventilation mécanique invasive ou non invasive, de traitement vasopresseur, ou de soutien par ECMO, et de réduction de la mortalité intra-hospitalière (50). Une tendance à une possible réduction de la mortalité a également été observée et fait l’objet d’études plus approfondies.

Le dernier COVID-19 Treatment Guidelines Panel des NIH, portant sur le traitement antithrombotique chez les patients atteints du COVID-19, indique que les données disponibles actuellement sont insuffisantes pour préconiser ou déconseiller l’utilisation de thrombolytiques ou d’une dose supérieure à la dose prophylactique d’anticoagulants pour la prophylaxie de la TEV chez les patients atteints du COVID-19 hospitalisés, en dehors du cadre d’un essai clinique. Toutefois, ces recommandations du panel des NIH sont datées du 17 décembre 2020, avant la publication des résultats intermédiaires des essais cliniques sur la dose optimale d’anticoagulants pour réduire les complications thrombotiques chez des patients hospitalisés hors USI et en USI atteints du COVID-19 (voir ci-dessus), et leurs recommandations pourraient ne pas refléter ces résultats (51).

Le panel des NIH a également formulé les recommandations suivantes :

  • Chaque fois qu’un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire est utilisé chez des patients hospitalisés atteints d’une forme critique du COVID-19, l’héparine de bas poids moléculaire ou l’héparine non fractionnée doivent être préférées aux anticoagulants oraux en raison de leur demi-vie plus courte, de la possibilité de les administrer par voie intraveineuse ou sous-cutanée, et des interactions médicamenteuses moins importantes.
  • Chez les patients non hospitalisés atteints du COVID-19, aucun traitement anticoagulant et antiplaquettaire ne doit être instauré pour la prévention de la thromboembolie veineuse ou de la thrombose artérielle, sauf si le patient a d’autres indications pour ce traitement ou participe à un essai clinique.
  • Les patients atteints du COVID-19 qui présentent un événement thromboembolique incident ou une forte suspicion de maladie thromboembolique doivent être pris en charge avec des doses thérapeutiques de traitement anticoagulant, conformément au traitement de référence des patients sans COVID-19.
  • Les patients atteints du COVID-19 qui nécessitent une ECMO ou une thérapie de suppléance rénale continue (TSRC) ou qui présentent une thrombose de cathéter ou de filtre extracorporel doivent être traités conformément aux protocoles de référence de l’établissement pour les patients sans COVID-19.

 

 

Références

 

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