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COVID-19 : physiopathologie

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Par Matthew E. Levison, docteur en médecine, professeur adjoint en médecine, Faculté de médecine de l’Université Drexel (Drexel University College of Medicine)

15/02/2021

 

Récepteur des cellules hôtes pour le SARS-CoV-2

 

La surface du virus SARS-CoV-2 est recouverte d’un grand nombre de protéines Spike, qui sont essentielles pour que le virus pénètre à l’intérieur des cellules hôtes. Chaque protéine Spike se compose de deux sous-unités, S1 et S2. La sous-unité S1, à l’extrémité du spicule, contient le domaine de liaison au récepteur (DLR) qui se lie à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2, ACE2), le récepteur des cellules hôtes, tandis que la sous-unité S2, située sur la tige du spicule, sert de médiateur à la fusion des membranes du virus et des cellules hôtes nécessaire à l’entrée du virus (1). Pour qu’une fusion membranaire survienne, les sous-unités S1 et S2 doivent être fendues par la protéase transmembranaire à sérine 2 (TMPRSS2—1).

L’ACE2, identifiée pour la première fois en 2000, est une enzyme attachée à la surface des cellules hôtes et constitue le point d’entrée du SARS-CoV-2. L’ACE2 est largement présente dans tout l’organisme, et elle est notamment exprimée en grande quantité sur les cellules épithéliales nasales, les cellules épithéliales alvéolaires des poumons et les entérocytes de l’intestin grêle. L’ACE2 est également exprimée dans l’endothélium des lits vasculaires de nombreux organes dans tout l’organisme, ainsi que dans les cellules musculaires lisses artérielles dans de nombreux organes évalués. Dans les reins, l’ACE2 est exprimée au niveau des bordures en brosse apicales des tubules proximaux, ainsi que dans les podocytes glomérulaires, mais pas dans les cellules endothéliales (2). La large distribution des récepteurs de l’ACE2 dans tout l’organisme explique probablement les effets multisystémiques du COVID-19.

 

L’ACE2 régule le système rénine-angiotensine en favorisant l’hydrolyse de l’octapeptide angiotensine II (Ang II, un vasoconstricteur) en heptapeptide angiotensine 1–7 (Ang1–7, un vasodilatateur). L’Ang1–7 s’oppose également à la stimulation par l’Ang II de la production de cytokines pro-inflammatoires, telles que l’IL-6. Il a été démontré que l’ACE2 a une fonction protectrice dans les poumons, le système cardiovasculaire et d’autres organes, et elle a été évaluée lors d’essais cliniques dans le cadre du traitement du syndrome de détresse respiratoire aiguë. L’épuisement de l’ACE2 qui survient après l’infection des cellules hôtes ne permet plus la régulation de la stimulation pro-inflammatoire d’Ang II et donc la prévention des lésions des poumons et d’autres organes (3).

 

L’infection virale de l’endothélium entraîne des lésions des cellules endothéliales, ce qui déclenche la libération de cytokines pro-inflammatoires et des dysfonctionnements micro-circulatoires dans les poumons, le cœur et le foie. L’une des conséquences supposées de ce phénomène est un état d’hypercoagulabilité qui entraîne une thrombose microvasculaire. Lorsqu’elle survient dans les poumons, la thrombose microvasculaire peut altérer l’échange d’oxygène ; lorsqu’elle survient dans les veines, elle peut entraîner une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, et lorsqu’elle survient dans les artères, un accident vasculaire cérébral ischémique, une ischémie des membres et un infarctus du myocarde peuvent survenir (4). Des saignements excessifs peuvent survenir chez les patients atteints de COVID-19, mais ils sont beaucoup moins fréquents que les problèmes de coagulation.

 

Les variants génétiques du site de liaison pour la protéine Spike du SARS-CoV-2 et la variation du niveau d’expression et du profil d’expression de l’ACE2 dans différents tissus pourraient fournir une base génétique pour les différences au niveau de la sensibilité de l’hôte, des symptômes et des résultats de l’infection par SARS-CoV-2 (5, 6). De plus, l’expression de l’ACE2 varie selon l’âge ; dans le cadre d’une étude portant sur des patients asthmatiques, l’expression de l’ACE2 dans l’épithélium nasal s’est révélée être moins importante chez les enfants plus jeunes (de 4 à 9 ans) que chez les enfants plus âgés et les personnes de 10 à 60 ans. Après correction pour prendre en compte le sexe et la présence d’asthme, l’expression de l’ACE2 augmentait avec chaque tranche d’âge ultérieure, c.-à-d., les enfants plus âgés (10 à 17 ans), les jeunes adultes (18 à 24 ans) et les adultes de 25 ans et plus (7). L’expression plus faible de l’ACE2 chez les jeunes enfants, comparativement aux adultes, pourrait expliquer pourquoi le COVID-19 est moins prévalent et ses manifestations cliniques moins sévères chez les jeunes enfants (8), et pourquoi leur fréquence de transmission est inférieure (9).

 

 

Références

 

1. Huang Y Yang C, Xu X-F, et al: Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antiviral drug development for COVID-19. Acta Pharmacologica Sinica 41: 1141-1149, 2020. doi10.1038/s41401-020-0485-4 https://www.nature.com/articles/s41401-020-0485-4

2. Su H, Yang M, Wan C, et al: Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney International 98(1):P219-227, 2020. https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(20)30369-0/fulltext

3. Liu M, Shi P, Sumners C: Direct anti-inflammatory effects of angiotensin-(1-7) on microglia. Journal of Neurochemistry 136:163-171, 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4688174/

4. Lowenstein CJ, Solomon SD: Severe COVID-19 is a microvascular disease. Circulation 142: 1609-1611, 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050354 https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050354

5. Stawiski E, Diwanji D, Suryamohan K, et al: Human ACE2 receptor polymorphisms predict SARS-CoV-2 susceptibility. [PRÉPUBLICATION] bioRxiv 10 avril 2020 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.024752v1

6. Cao Y, Li L, Feng Z, et al: Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discovery 6, 11, 2020. 24 février 2020. https://www.nature.com/articles/s41421-020-0147-1

7. Bunyavanich S, Do A, Vicencio A: Nasal gene expression of angiotensin-converting enzyme 2 in children and adults. JAMA 323(23):2427–2429, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8707https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766524

8. Dong Y, Mo X, Hu Y, et al: Epidemiology of COVID-19 among children in China. Pediatrics 145 (6): e20200702, 2020. https://pediatrics.aappublications.org/content/145/6/e20200702

9. Park YJ, Choe YJ, Park O, et al: Contact tracing during coronavirus disease outbreak, South Korea 2020. Emerging Infectious Diseases octobre 2020 [publication anticipée] 16 juillet 2020. Consulté le 23 juillet 2020. https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/10/20-1315-t2

 

 

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