La neurofibromatose correspond à plusieurs troubles génétiques liés entre eux qui ont des manifestations cliniques qui se chevauchent. Elle provoque divers types de tumeurs bénignes ou malignes des nerfs centraux ou périphériques et provoque souvent des macules pigmentées de la peau et parfois d'autres manifestations. Le diagnostic est principalement clinique et repose sur des critères spécifiques. Les tumeurs bénignes peuvent être retirées par voie chirurgicale, et les tumeurs malignes (qui sont moins fréquentes) peuvent être traitées par radiothérapie ou chimiothérapie.
La neurofibromatose est un syndrome neurocutané (un syndrome avec des manifestations neurologiques et cutanées).
Types de neurofibromatose
Il existe 3 principaux types de neurofibromatose: la neurofibromatose de type 1, la schwannomatose liée à NF2 (NF2) et la schwannomatose non-NF2 (schwannomatose). Noter que la schwannomatose liée à NF2 et la schwannomatose non-NF2 sont des terminologies recommandées par l'International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC) car elles reflètent mieux les critères à jour pour ces troubles qui incorporent des caractéristiques cliniques et celles des tests génétiques (1). (Voir aussi tableau Diagnostic des neurofibromatoses.)
Neurofibromatose de type 1
La neurofibromatose de type 1 (NF1, ou maladie de von Recklinghausen) est la plus fréquente, survenant chez 1 des 4650 sujets dans une étude réalisée au Royaume-Uni (2). Elle est cause de manifestations neurologiques, cutanées et parfois orthopédiques. Le gène de la NF1 est situé sur la bande 17q11.2 et code la synthèse de la neurofibromine; > 1000 mutations ont été identifiées. Bien qu'il s'agisse d'un trouble autosomique dominant, 20 à 50% des cas sont provoqués par une mutation de novo des cellules germinales.
Schwannomatose liée à la NF2 (NF2)
La schwannomatose liée à la NF2 (NF2) représente 10% des cas, et est observée chez environ 1 personne sur 25 000 dans une étude du Nord-Ouest de l'Angleterre (3). Elle se manifeste principalement par un schwannome vestibulaire bilatéral congénital (neurinome de l'acoustique). Le gène de la NF2 est situé sur la bande 22q11 et code la synthèse de Merlin, un suppresseur de tumeur; 200 mutations ont été identifiées. Environ la moitié des patients atteints de NF2 héritent d'une mutation d'un parent affecté (4).
Schwannomatose non-NF2
La schwannomatose non-NF2 (schwannomatose) est une maladie rare. Elle est classée comme un 3e type de neurofibromatose. Dans 15% des cas, ce type est familial et lié à une mutation germinale des gènes SMARCB1 ou LZTR1. Ces gènes sont des gènes suppresseurs de tumeur et tous deux sont situés sur le chromosome 22 très proche du gène NF2 (1). Dans les autres cas, la base génétique n'est pas bien comprise, mais dans les tissus de certains patients, d'autres mutations du même gène sont impliquées. Deux schwannomes ou plus se développent dans les nerfs spinaux et périphériques et sont parfois très douloureux; cependant, aucun schwannome vestibulaire ne se développe. La schwannomatose était considérée comme une forme de NF2 parce que de multiples schwannomes sont présents dans ces deux pathologies; cependant, le tableau clinique est différent, et les gènes impliqués sont distincts.
Types de tumeurs
Les tumeurs peuvent être périphériques ou centrales.
Les tumeurs périphériques sont fréquentes dans la NF1 et peuvent se développer n'importe où sur les nerfs périphériques. Les tumeurs sont des neurofibromes qui se développent à partir des gaines nerveuses et sont constituées de mélanges de cellules de Schwann, de fibroblastes, de cellules neuronales et de mastocytes. La plupart apparaissent pendant l'adolescence. Parfois, ils se transforment en tumeurs malignes périphériques de la gaine des nerfs. Il existe de multiples formes:
Les neurofibromes cutanés sont mous et charnus.
Les neurofibromes sous-cutanés sont fermes et nodulaires.
Les neurofibromes plexiformes nodulaires se développent aux dépens des racines rachidiennes, typiquement de part et d'autre du trou de conjugaison réalisant des masses intra- et extra-spinales (tumeur en sablier). Le contingent intrarachidien de la tumeur peut entraîner une compression médullaire.
Les neurofibromes plexiformes diffus (tuméfactions sous-cutanées molles parfois associées à une hypertrophie des tissus avoisinants et à des lésions osseuses dysplasiques) peuvent être sources de déformations inesthétiques et de déficits en aval du neurinome. Les neurofibromes plexiformes peuvent devenir malins et ils semblent être les précurseurs les plus courants des tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques chez les sujets qui ont une NF1.
Les schwannomes sont dérivés des cellules de Schwann, ils se transforment rarement en tumeur maligne et peuvent être observés dans les nerfs périphériques, n'importe où dans le corps.
Les tumeurs centrales ont plusieurs formes:
Gliomes optiques: ces tumeurs sont astrocytomes pilocytiques de bas grade, qui peuvent être asymptomatiques ou peuvent progresser suffisamment pour comprimer le nerf optique et provoquer une cécité. Elles se produisent chez les jeunes enfants; ces tumeurs peuvent généralement être identifiées avant l'âge de 5 ans et se développent rarement après l'âge de 10 ans. Ils se produisent dans la NF1.
Schwannomes vestibulaires (neurinome de l'acoustique): ces tumeurs peuvent causer des vertiges, une ataxie, une surdité, des acouphènes dues à la compression du 8e nerf crânien; ils provoquent parfois une faiblesse faciale due à la compression du 7e nerf adjacent. Ils sont le signe distinctif de la NF2.
Méningiomes: ces tumeurs se développent chez certains sujets, en particulier dans la NF2.
Références des types
1. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al: Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med 24(9):1967-1977, 2022. doi: 10.1016/j.gim.2022.05.007
2. Evans DG, Howard E, Giblin C, et al: Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: Estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A 152A(2):327-332, 2010. doi: 10.1002/ajmg.a.33139
3. Evans DG, Moran A, King A, et al: Incidence of vestibular schwannoma and neurofibromatosis 2 in the North West of England over a 10-year period: Higher incidence than previously thought. Otol Neurotol 26(1):93-97, 2005. doi: 10.1097/00129492-200501000-00016
4. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al: A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet 29(12):841-846, 1992. doi: 10.1136/jmg.29.12.841
Symptomatologie de la neurofibromatose
Neurofibromatose de type 1 (NF1)
La plupart des patients qui ont une neurofibromatose de type 1 (NF1) sont asymptomatiques. Certains présentent initialement des symptômes neurologiques ou des déformations osseuses. Dans > 90% des cas, des lésions cutanées caractéristiques sont apparentes à la naissance ou se développent durant l'enfance.
Les lésions café-au-lait sont des macules brun clair (café-au-lait) réparties le plus souvent sur le tronc, le pelvis et les plis de flexion des coudes et des genoux. Bien que les enfants qui n'ont pas de neurofibromatose puissent avoir 2 ou 3 macules café-au-lait, les enfants atteints de NF1 ont ≥ 6 de ces macules et souvent beaucoup plus. Ces macules sont de dimensions > 5 mm chez les enfants prépubères et de > 15 mm chez les patients postpubertaires (voir tableau Diagnostic des neurofibromatoses).
Les neurofibromes cutanés, qui apparaissent le long des petits nerfs périphériques, sont fréquents. Vers la fin de l'enfance, apparaissent ces tumeurs cutanées de taille et de forme variées, qui se comptent en quelques unités à des milliers. Elles peuvent être de couleur chair ou rose ou brun clair et sont généralement asymptomatiques.
Des neurofibromes plexiformes peuvent se développer et ont tendance à atteindre de grandes tailles, provoquant des déformations des structures qui sont irrégulièrement épaissies, parfois avec des déformations grotesques qui peuvent léser des nerfs et d'autres structures. Les neurofibromes plexiformes peuvent également toucher des nerfs crâniens, généralement le 5e, le 9e et le 10e.
Les symptômes varient en fonction du nombre et de la localisation des neurofibromes. Les neurofibromes de plus grande taille peuvent appuyer sur leur nerf d'origine et provoquer des paresthésies, des douleurs et une perte sensorielle ou une faiblesse distales, selon la fonction de ce nerf en cause. Les neurofibromes qui se forment le long des racines des nerfs spinaux, en particulier lorsque les racines nerveuses sont contenues par l'os, peuvent comprimer les racines nerveuses et provoquer une douleur radiculaire, une faiblesse ou une perte sensorielle généralisée dans cette distribution nerveuse. Les neurofibromes plexiformes qui compriment les nerfs crâniens provoquent des déficits typiques de ces nerfs.
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
© Springer Science+Business Media
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
© Springer Science+Business Media
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Les anomalies osseuses comprennent
Kystes osseux sous-périostés
Aspect dentelé des vertèbres
Amincissement de la corticale des os longs
Pseudarthrose
Anomalies osseuses comprenant une dysplasie fibreuse, des kystes osseux sous-périostés, un aspect en feston des vertèbres, une scoliose, une pseudarthrose et une dysplasie de la grande aile du sphénoïde (paroi orbitaire postérieure) avec exophtalmie pulsatile secondaire
Un gliome optique et des nodules de Lisch (hamartomes de l'iris) apparaissent chez certains patients. Les gliomes optiques sont généralement asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement à moins d'augmenter progressivement leur taille.
Les patients qui sont porteurs d'une NF1 peuvent également avoir des anomalies des parois artérielles qui peuvent conduire au syndrome Moyamoya (sténoses ou occlusions des artères dans et autour du cercle de Willis avec formation de petites artères collatérales), ou des anévrismes intracrâniens.
Certains enfants ont des déficits cognitifs, des troubles de l'apprentissage et une tête légèrement plus grosse.
Les enfants et les adolescents atteints de NF1 peuvent avoir des leucémies myélomonocytaires chroniques infantiles (leucémie myélomonocytaire juvénile) et des rhabdomyosarcomes. Les phéochromocytomes peuvent apparaître à tout âge.
Les tumeurs malignes sont beaucoup moins fréquentes, mais cependant plus fréquentes que dans la population générale; elles comprennent les gliomes supratentoriels ou du tronc cérébral et une transformation des neurofibromes plexiformes en tumeurs malignes périphériques de la gaine des nerfs. Ces tumeurs peuvent se développer à tout âge.
Schwannomatose liée à la NF2 (NF2)
Dans la neurofibromatose de type 2 (NF2), des schwannomes vestibulaires bilatéraux se développent et deviennent symptomatiques pendant l'enfance ou à l'âge adulte. Elle entraîne une hypoacousie, des troubles de l'équilibre et parfois des céphalées ou une paralysie faciale. Des tumeurs nerveuses crâniennes bilatérales de la 8e paire crânienne (cochléovestibulaire) peuvent être présentes.
D'autres membres de la famille peuvent présenter des gliomes, des méningiomes ou des schwannomes.
Schwannomatose non NF2
Dans la schwannomatose, plusieurs schwannomes se développent sur les nerfs crâniens, spinaux et périphériques. Les schwannomes vestibulaires ne se développent pas et les patients ne deviennent pas sourds. De plus, les autres types de tumeurs qui surviennent parfois dans les troubles neurocutanés ne se développent pas.
Le premier symptôme de la schwannomatose est généralement la douleur, qui peut devenir chronique et sévère. D'autres symptômes peuvent se développer en fonction de la localisation des schwannomes.
Diagnostic de la neurofibromatose
Bilan clinique
IRM ou TDM cérébrale
Parfois, tests génétiques
La plupart des patients porteurs d'une NF1 sont asymptomatiques et identifiés de façon fortuite lors d'un examen de routine, d'un examen motivé pour des raisons esthétiques ou en raison d'antécédents familiaux.
Le diagnostic des 3 types est clinique (voir tableau Diagnostic des neurofibromatoses) par un examen clinique détaillé axé sur les systèmes cutané, squelettique et neurologique. La NF1 doit être suspectée et surveillée chez les enfants qui ont plusieurs taches café-au-lait même s'ils n'ont pas d'autres caractéristiques ou d'antécédents familiaux de NF1.
Une IRM cérébrale est réalisée chez les patients présentant des symptômes ou des signes neurologiques et, lorsque les tests visuels détaillés ne sont pas possibles, chez les jeunes enfants qui répondent aux critères cliniques de la NF1 et qui peuvent avoir un gliome des voies optiques. L'IRM en pondération T2 peut montrer un épaississement ou une tortuosité des nerfs optiques et des lésions parenchymateuses hyperintenses qui changent au fil du temps et sont en corrélation avec des petites structures kystiques dans la NF1; l'IRM peut permettre d'identifier les schwannomes vestibulaires ou les méningiomes dans la NF2. Si un schwannome vestibulaire est suspecté, une TDM de la crête du rocher peut être pratiquée; elle montre typiquement un élargissement du conduit auditif.
Bien que le diagnostic puisse habituellement être établi par des critères cliniques, des tests génétiques sont recommandés chez les patients chez qui on suspecte une neurofibromatose mais qui ne remplissent pas les critères cliniques.
Traitement de la neurofibromatose
Pour les neurofibromes symptomatiques dans la NF1, éventuellement une chirurgie ou une ablation par laser ou électrocoagulation
Pour les tumeurs malignes, chimiothérapie
Pour les schwannomes vestibulaires, chirurgie et bevacizumab dans certains cas
Dans la schwannomatose non-NF2, principalement, prise en charge de la douleur
Aucun traitement curatif de la neurofibromatose n'est disponible.
Chez les patients qui ont une NF1, il peut être nécessaire de traiter par exérèse chirurgicale les neurofibromes causes de troubles sévères, ou s'ils sont petits, par laser ou électrocautérisation. L'ablation chirurgicale des neurofibromes plexiformes peut détruire la fonction du nerf impliqué, et les neurofibromes ont tendance à réapparaître au niveau du site d'exérèse. Dans le cas des neurofibromes plexiformes NF1 inopérables, le sélumétinib (un inhibiteur de kinase indiqué dans le traitement des patients âgés de 2 ans et plus) peut être bénéfique.
La plupart des gliomes optiques sont asymptomatiques et doivent être seulement surveillés pour repérer une éventuelle progression. Dans le cas des gliomes optiques progressifs et les lésions du système nerveux central devenues malignes, la chimiothérapie est le traitement de choix.
Le traitement des schwannomes vestibulaires est principalement chirurgical. Cependant, les tumeurs à croissance lente peuvent ne pas nécessiter d'intervention chirurgicale immédiate. Dans les schwannomes vestibulaires à croissance rapide, le bevacizumab (un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire) a montré un bénéfice prometteur (1). La préservation et l'augmentation de l'audition sont également importantes dans la prise en charge optimale de ces patients; par conséquent, tous les patients atteints de schwannomatose liée à la NF2 doivent être adressés à un audiologiste.
Le traitement de la schwannomatose non-NF2 est principalement symptomatique avec gestion de la douleur à long terme. La résection chirurgicale des schwannomes est recommandée en cas de douleur non contrôlée ou si les schwannomes entraînent un déficit neurologique. Idéalement, ces patients sont pris en charge par une équipe multidisciplinaire ayant une expertise dans les différentes manifestations de la maladie.
Le conseil génétique est recommandé pour tous les types de neurofibromatose. Si l'un des parents souffre d'une neurofibromatose, le risque pour les enfants à venir est de 50%; si aucun des parents n'est atteint, le risque pour les enfants à venir est incertain du fait de la grande fréquence des néomutations, en particulier de NF1.
Référence pour le traitement
1. Van Gompel JJ, Agazzi S, Carlson ML, et al: Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on Emerging Therapies for the Treatment of Patients With Vestibular Schwannomas. Neurosurgery 82(2):E52-E54, 2018. doi: 10.1093/neuros/nyx516
Points clés
Il existe 3 types de neurofibromatose (NF): la NF1, la schwannomatose liée à NF2 (précédemment NF2) et la schwannomatose non NF2 (précédemment schwannomatose), provoquées par des mutations génétiques.
La NF1 provoque généralement des anomalies cutanées, neurologiques et osseuses, mais peut affecter presque n'importe quelle partie du corps.
La NF2 provoque des schwannomes vestibulaires bilatéraux.
La schwannomatose provoque de multiples schwannomes non intradermiques; elle ne provoque pas de schwannome vestibulaire.
Le diagnostic est posé sur les critères cliniques; une neuroimagerie est pratiquée en cas d'anomalies neurologiques.
Les neurofibromes qui provoquent des symptômes sévères peuvent être enlevés chirurgicalement.
Les tumeurs malignes peuvent nécessiter une chimiothérapie.
Les schwannomes vestibulaires peuvent être traités par le bevacizumab (un inhibiteur du vascular endothelial growth factor [|VEGF]) dans certains cas.
La schwannomatose non-NF2 nécessite un traitement symptomatique avec prise en charg elongue de la douleur.
Les tests génétiques sont recommandés chez les patients chez qui on suspecte une neurofibromatose mais qui ne remplissent pas les critères cliniques.
Plus d'information
Les sources d'information suivantes en anglais peuvent être utiles. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de ces ressources.
United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board: Guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1 (2007)
Guidelines for the health supervision of children with NF1 from a collaboration of experts (2019)
American College of Medical Genetics and Genomics: Clinical practice guidelines for the care of adults with NF1 (2018)
