El síndrome carcinoide aparece en algunos individuos con tumores carcinoides y se caracteriza por eritema cutáneo, cólicos abdominales y diarrea. Después de varios años, puede desarrollarse una cardiopatía valvular derecha. El síndrome es secundario a la liberación de sustancias vasoactivas (como serotonina, bradicinina, histamina, prostaglandinas y hormonas polipeptídicas) por el tumor, quetípicamente corresponde a un carcinoide intestinal metastásico. El diagnóstico se basa en la evaluación clínica y en la demostración de un aumento de la concentración urinaria de ácido 5-hidroxiindolacético. La localización del tumor puede requerir gammagrafía con radionúclidos o laparotomía. El tratamiento de los síntomas se lleva a cabo con el análogo de somatostatina, octreotida, pero siempre que sea posible está indicada la extirpación quirúrgica. La quimioterapia puede emplearse para el tratamiento de los tumores malignos.
(Véase también Generalidades sobre los tumores carcinoides).
Etiología del síndrome carcinoide
Los tumores endocrinamente activos que comprometen varios órganos del sistema endocrino o paracrino en forma diseminada (tumores neuroendocrinos) producen diversas aminas y polipéptidos que ocasionan signos y síntomas característicos, incluidos dentro del síndrome carcinoide. Esta entidad suele ser secundaria a la presencia de tumores malignos capaces de secretar hormonas que se desarrollan a partir de células neuroendocrinas (sobre todo en el íleon—véase Tumores del intestino delgado) y producen serotonina. No obstante, puede aparecer como resultado de tumores neuroendocrinos en cualquier sitio del tubo digestivo (en particular, el apéndice y el recto), el páncreas, los bronquios o, en raras ocasiones, las gónadas. Rara vez, algunos tumores muy malignos (p. ej., carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma de células de los islotes del páncreas, carcinoma medular de tiroides) son responsables del cuadro.
Los carcinoides intestinales no suelen causar síndrome carcinoide, salvo en presencia de metástasis hepáticas, dado que los productos metabólicos liberados por el tumor se destruyen rápidamente por la acción de enzimas sanguíneas y hepáticas que transcurren por la circulación portal (p. ej., serotonina por la monoaminooxidasa hepática). No obstante, las metástasis hepáticas liberan productos metabólicos a través de las venas hepáticas directamente hacia la circulación sistémica. Los productos metabólicos secretados por los carcinoides pulmonares y ováricos primarios saltean la circulación portal y pueden generar síntomas por el mismo mecanismo. La circulación venosa de algunos carcinoides intestinales aislados, sólo diseminados dentro del abdomen, puede drenar directamente en la circulación sistémica o en la linfática y provocar síntomas.
Fisiopatología del síndrome carcinoide
La serotonina, la hormona primaria producida por los tumores carcinoides, actúa sobre el músculo liso y causa diarrea, cólicos y malabsorción. La histamina y la bradicinina, que se producen en cantidades más pequeñas, causan sofocos debido a sus efectos vasodilatadores.
El papel de las prostaglandinas y varias hormonas polipeptídicas, que pueden ser producidas por las células paracrinas, espera una mayor investigación; ocasionalmente se encuentran niveles elevados de gonadotropina coriónica humana y polipéptido pancreático en los carcinoides.
Algunos pacientes desarrollan una fibrosis endocárdica en la aurícula y el ventrículo derechos, lo que promueve la generación de estenosis pulmonar e insuficiencia tricuspídea. Las lesiones del lado izquierdo del corazón, que se han informado en pacientes con carcinoides bronquiales, son raras porque la serotonina se destruye cuando atraviesa los pulmones.
Síntomas y signos del síndrome carcinoide
El signo más común (y, a menudo más antiguo) del síndrome carcinoide es
Sofocos incómodos, por lo general en la cabeza y el cuello
Los sofocos son desencadenados por un estrés emocional o por la ingestión de alimentos, bebidas calientes o alcohol.
Pueden detectarse cambios llamativos en el color de la piel, desde palidez o eritema hasta un tono violáceo.
A veces los pacientes experimentan cólicos abdominales con diarrea recurrente, que suelen ser sus principales síntomas. También puede desarrollarse un síndrome de malabsorción.
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Los pacientes con lesiones valvulares pueden presentar un soplo cardíaco. Algunos pacientes presentan sibilancias debidas a broncoespasmo y algunos presentan disminución de la libido y disfunción eréctil. La pelagra se desarrolla en raras ocasiones.
Diagnóstico del síndrome carcinoide
Prueba para ácido 5-hidroxiindolacético urinario (5-HIAA)
Los carcinoides se sospechan en pacientes con signos. Los carcinoides que secretan serotonina se sospechan en pacientes con signos y síntomas característicos y se confirman identificando concentraciones urinarias elevadas del metabolito de la serotonina 5-HIAA. Para evitar resultados falsos positivos, los pacientes deben evaluarse tras 3 días de abstinencia de alimentos con serotonina (p. ej., bananas, tomates, ciruelas, vino abocado, ananás, berenjena, nueces). Algunos fármacos, como la guaifenesina, el metocarbamol y las fenotiazinas, también interfieren en la evaluación y deben suspenderse temporalmente antes de realizar la prueba. Durante el tercer día, debe recolectarse una muestra de orina de 24 horas para su examen. La excreción normal de 5-HIAA es < 10 mg/día (< 52 micromol/día), pero en los pacientes con síndrome carcinoide, suele ser > 50 mg/día (> 260 micromol/día).
En el pasado, se han utilizado pruebas de provocación con gluconato de calcio, catecolaminas, pentagastrina o alcohol para inducir eritema. Aunque estas pruebas pueden ser útiles cuando el diagnóstico es dudoso, se utilizan pocas veces y deben realizarse con cautela.
Ubicación del tumor
La localización del tumor requiere angiografía, TC o RM. Estas son las mismas técnicas utilizadas para localizar un carcinoide no funcionante. La localización puede requerir una extensa evaluación, a veces con laparotomía. Una gammagrafía con ligandos del receptor de somatostatina marcados con pentetreotida de Indio-111, con metayodobencilguanidina Yodo-123 o, en etapa más reciente, con DOTATATO galio-68 puede ser útil para identificar metástasis con un alto grado de sensibilidad.
Exclusión de otras causas de sofocos
Es importante excluir otros trastornos que se manifiestan con eritema y que, en consecuencia, pueden confundirse con un síndrome carcinoide. Los pacientes que no muestran un aumento de la excreción de 5-HIAA pueden tener trastornos asociados con la activación sistémica de los mastocitos (p. ej., mastocitosis sistémica con aumento de las concentraciones urinarias de metabolitos de la histamina y de las concentraciones séricas de triptasa) y anafilaxia idiopática.
Otras causas de eritema incluyen menopausia, ingestión de etanol, fármacos como niacina y algunos tumores (p. ej., vipomas, carcinoma de células renales, carcinoma medular de tiroides).
Pronóstico del síndrome carcinoide
El pronóstico depende del sitio primario, el grado y el estadio. Aunque sean metastásicos, los tumores neuroendocrinos crecen lentamente y los pacientes suelen sobrevivir entre 10 y 15 años.
Tratamiento del síndrome carcinoide
Resección quirúrgica
Octreotida y otros fármacos para los síntomas
La resección de los carcinoides gastrointestinales y pulmonares primarios suele ser curativa.
Para los pacientes con metástasis hepáticas, la citorreducción quirúrgica, aún cuando no es curativa, puede aliviar los síntomas y, en ciertos casos, prolongar la supervivencia. Además, las terapias locorregionales para las metástasis hepáticas podrían incluir la quimioembolización transarterial, la embolización aséptica, la radioembolización con microesferas de itrio-90, o la ablación por radiofrecuencia. Otros tratamientos prometedores para la enfermedad metastásica o recurrente incluyen everolimús, un inhibidor del blanco de la rapamicina en mamíferos (mTOR), y radionúclidos recientemente desarrollados para el receptor de péptidos.
La radioterapia no logra beneficios, en parte debido a la escasa tolerancia del tejido hepático normal a la radiación.
No se ha establecido un régimen quimioterápico eficaz. El tratamiento combinado que incluye estreptozotocina, 5-fluorouracilo y ciclofosfamida generalmente se usa solo en pacientes sintomáticos con enfermedad metastásica de grado 2 (grado intermedio) que no responden a otras terapias o tienen altas tasas de proliferación tumoral. Sin embargo, la duración de la respuesta es corta.
Alivio sintomático
Algunos síntomas, como el eritema, pueden reducirse con análogos de la somatostatina (que inhiben la secreción de la mayoría de las hormonas) sin disminuir la concentración urinaria de 5-HIAA o de gastrina. Numerosos estudios sugirieron resultados favorables con análogos de la somatostatina de acción prolongada como octreotida y lanreotida, que son los fármacos de elección para controlar la diarrea y el eritema.
La octreotida se inicia con una dosis aproximada de 50 mcg por vía subcutánea 2 veces al día, aumentando si es necesario hasta una dosis diaria total de 750 mcg. Después de estabilizarse durante al menos 2 semanas con la formulación de acción corta, los pacientes pueden cambiar a una formulación de depósito de octreotida de 20 mg por vía intramuscular cada 4 semanas, aumentando si es necesario hasta un máximo de 30 mg. La lanreotida es una formulación de depósito administrada en dosis de 120 mg por vía subcutánea cada 4 semanas.
El eritema también puede tratarse con fenotiazinas (p. ej., proclorperazina 5-10 mg por vía oral cada 6 ho entre 25 y 50 mg de clorpromazina por vía oral cada 6 h). También pueden indicarse antihistamínicos tipo 2 (H2). La administración de entre 5 y 15 mg de fentolamina (un bloqueante-alfa) por vía intravenosa previno el desarrollo de eritemas inducidos experimentalmente. Los corticoides (p. ej., 5 mg de prednisona cada 6 h por vía oral) pueden ser beneficiosos en pacientes con eritema grave causado por carcinoides bronquiales.
La diarrea puede ser controlada con
Codeína 15 mg por vía oral cada 4 a 6 horas
Tintura de opio 0,6 mL por vía oral cada 6 horas
Loperamida 4 mg por vía oral en una dosis de carga y 2 mg después de cada deposición desligada hasta un máximo de 16 mg/día
Difenoxilato 5 mg por vía oral 4 veces al día
Antagonistas periféricos de la serotonina (p. ej., ciproheptadina 4 a 8 mg por vía oral cada 6 horas)
Telotristat, un inhibidor de la triptófano hidroxilasa, en dosis de 250 mg por vía oral 3 veces al día
Es importante que el paciente consuma una cantidad adecuada de niacina y proteínas para prevenir la pelagra porque el triptófano de la dieta se convierte en serotonina por la acción del tumor. Los inhibidores enzimáticos que previenen la conversión de 5-hidroxitriptofano en serotonina incluyen la metildopa, en dosis de entre 250 y 500 mg cada 6 h por vía oral.
Conceptos clave
Solo algunos tumores carcinoides secretan las sustancias que causan el síndrome carcinoide.
Las principales sustancias causales son serotonina, que provoca cólicos abdominales y diarrea, e histamina, que causa sofocos.
El diagnóstico se basa en la detección del metabolito de la serotonina 5-hidroxiindolacético.
La octreotida puede ayudar a controlar los síntomas.
La resección quirúrgica puede ser curativa en ausencia de metástasis.
La citorreducción quirúrgica puede ayudar a aliviar los síntomas y posiblemente prolongar la supervivencia en pacientes con metástasis hepáticas.
Más información
El siguiente es un recurso en inglés que puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
Cancer Net: Neuroendocrine Tumor Grades: describe la clasificación y la estadificación de la OMS de los tumores neuroendocrinos
