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COVID-19: Therapeutic and Prophylactic Agents

Página de inicio de recursos sobre la COVID-19 
Por el Dr. Matthew E. Levison, profesor adjunto de Medicina de la Facultad de Medicina de Drexel University

 

25 de febrero de 2021

La carga viral del SARS-CoV-2 en las excreciones respiratorias aumenta rápidamente durante varios días antes y después de la aparición de los síntomas. Debido a que la replicación viral es particularmente activa en esta fase temprana de la infección por SARS-CoV-2, se cree que controlar la replicación viral por medio de tratamientos basados en anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y fármacos antivirales puede tener el mayor impacto antes de que el huésped haya generado una respuesta inmunitaria efectiva, mientras que los inmunomoduladores pueden tener una mayor eficacia en una etapa posterior en el curso de la enfermedad cuando posiblemente predomine un estado hiperinflamatorio.

Resumen de agentes farmacológicos

Se están evaluando varios agentes farmacológicos para el tratamiento y la profilaxis, pero en este momento solo un puñado decepcionante está aprobado o se ha demostrado convincentemente que es beneficioso.

El remdesivir es el único fármaco antiviral aprobado actualmente por la FDA para el tratamiento de la COVID-19 (1). Sin embargo, el remdesivir requiere la administración intravenosa diaria, lo que limita su uso a entornos hospitalarios, y se ha visto que solo beneficia a los pacientes que ya tienen una enfermedad lo suficientemente grave como para requerir oxígeno suplementario.

Se halló que los tratamientos basados en anticuerpos contra el SARS-CoV-2 benefician a los pacientes ambulatorios en las primeras fases de la infección en estudios sobre el anticuerpo monoclonal (Acm) bamlanivimab (también conocido como LY-CoV555 y LY3819253, Eli Lilly) o una combinación de 2 Acm, casirivimab más imdevimab (también denominado REGN-COV2, Regeneron). Ambos productos con Acm, que están disponibles para pacientes ambulatorios con COVID-19 a través de autorizaciones de uso de emergencia (EUA), han demostrado reducir la carga viral en las excreciones respiratorias, aliviar los síntomas en pacientes ambulatorios con alto riesgo de progresión de la enfermedad y disminuir las hospitalizaciones y las visitas a la sala de urgencias (2, 3).

Los corticoesteroides, específicamente la dexametasona, administrados en etapas más avanzadas en el curso de la COVID-19, cuando predomina una respuesta inmunitaria/inflamatoria exagerada a la infección, han demostrado mejorar la supervivencia en pacientes hospitalizados que requieren oxígeno suplementario, y el mayor efecto se observa en pacientes que requieren ventilación mecánica.

Anticuerpos monoclonales

Los Acm son proteínas con función de anticuerpo producidas en laboratorio que están diseñadas para unirse a un sitio antigénico específico. Los Acm humanizados son anticuerpos de especies no humanas cuyas secuencias proteicas se han modificado para aumentar su similitud con los anticuerpos producidos naturalmente en los seres humanos, lo que hace menos probable que sean destruidos por el sistema inmunitario del cuerpo humano. Los Acm se han utilizado con éxito para tratar infecciones virales causadas por el virus del Ébola y el virus respiratorio sincicial.

Los Acm contra el SARS-CoV-2 se unen a un sitio específico en la región de unión al receptor de la ECA2 (RBD) de la proteína de la espícula en la superficie del virus SARS-CoV-2, compitiendo así con el receptor de la ECA2 en la superficie de las células huésped e impidiendo que el virus entre en la célula huésped.

Debido a la larga semivida de la mayoría de los Acm (unas 3 semanas), se cree que una única infusión es suficiente. Los Acm tienen el potencial de ser utilizados tanto para la prevención en personas que han estado expuestas a alguien con COVID-19 como para el tratamiento de la infección en personas que se encuentran en las etapas más tempranas de la COVID-19, antes de que hayan generado una respuesta inmunitaria efectiva. Los Acm también podrían utilizarse para proteger a las personas mayores y a las que presentan comorbilidades de base que podrían no desarrollar una respuesta protectora sólida después de la vacunación. Los Acm administrados a personas que viven en hogares de ancianos durante un brote podrían limitar la propagación de la infección.

El Panel de directrices de tratamiento de la COVID-19 de los NIH considera que los datos son insuficientes para recomendar o rechazar el uso de bamlanivimab o casirivimab más imdevimab para el tratamiento de pacientes ambulatorios con COVID-19 de leve a moderada. No hay datos comparativos actualmente para determinar si existen diferencias en la eficacia clínica o la seguridad entre bamlanivimab y casirivimab más imdevimab (4, 5). El EUA limita el uso de estos Acm a pacientes ambulatorios con COVID-19. Los pacientes hospitalizados por COVID-19 no deben recibir bamlanivimab o casirivimab más imdevimab fuera de un ensayo clínico.

Plasma de convaleciente

El plasma de personas que se han recuperado de la COVID-19 habitualmente contiene anticuerpos que son capaces de neutralizar el virus SARS-CoV-2.

En un ensayo clínico abierto y aleatorizado, (6) se comparó el plasma de convaleciente con título de anticuerpos contra el receptor de la espícula del SARS-CoV-2 superior o igual a 1:640 con la atención estándar en 103 pacientes hospitalizados con COVID-19 grave o potencialmente mortal en 7 centros médicos de Wuhan, China. El estudio, que finalizó prematuramente debido a que se controló el brote de COVID-19 en Wuhan, no halló diferencias significativas entre los grupos en la variable de análisis primaria del tiempo hasta la mejoría clínica dentro de los 28 días. Sin embargo, el plasma de convaleciente se administró aproximadamente 1 mes después del inicio de la enfermedad.

Otro pequeño ensayo informó un beneficio del plasma de convaleciente con una dilución de títulos de anticuerpos neutralizantes de más de 1:320 en 39 pacientes hospitalizados que no requirieron intubación, en comparación con pacientes de control emparejados retrospectivamente (7). Como resultado, la FDA autorizó el uso de emergencia del plasma de convaleciente en pacientes con infecciones de COVID-19 graves o potencialmente mortales en forma inmediata si el médico del paciente solicita la aplicación de un IND (nuevo fármaco en investigación) para uso de emergencia en un único paciente (8). Más de 70 000 pacientes en los Estados Unidos recibieron plasma de convaleciente de COVID-19 a través del “Programa de acceso ampliado” (Expanded Access Program, EAP) de la Clínica Mayo, un protocolo abierto que no incluyó un grupo de control sin tratar, diseñado principalmente para proporcionar acceso al plasma de convaleciente a pacientes adultos que tenían COVID-19 grave o potencialmente mortal (crítica) (9). El EAP de la Clínica Mayo se interrumpió el 28 de agosto de 2020, cuando la FDA autorizó el uso en caso de emergencia del plasma de convaleciente.

En un estudio retrospectivo de cohortes (publicado en enero de 2021) de un subgrupo de adultos transfundidos hospitalizados con COVID-19 en el EAP de la Clínica Mayo para los que había datos disponibles sobre los niveles de anticuerpos en transfusiones de plasma de convaleciente y sobre la mortalidad a 30 días, se halló que la transfusión de plasma de convaleciente con títulos altos de anticuerpos era más beneficiosa que la transfusión con plasma con títulos bajos solo en pacientes que no habían recibido ventilación mecánica antes de la transfusión, especialmente cuando la transfusión se administró dentro de las 72 horas del diagnóstico de COVID-19: De los 3082 pacientes, se produjo la muerte dentro de los 30 días posteriores a la transfusión de plasma de convaleciente en 115 de 515 pacientes (22,3 %) en el grupo de títulos altos, 549 de 2006 pacientes (27,4 %) en el grupo de títulos medios y 166 de 561 pacientes (29,6 %) en el grupo de títulos bajos (10). Sin embargo, el Panel de directrices de tratamiento de la COVID-19 de los NIH, actualizado por última vez el 9 de octubre de 2020, halló que los datos eran insuficientes para recomendar o rechazar el uso de plasma de convaleciente de COVID-19 para el tratamiento de la COVID-19 (11).

Con base en los resultados de la investigación clínica del protocolo de acceso ampliado de la Clínica Mayo, así como otros ensayos más pequeños, la FDA actualizó la autorización de uso de emergencia (EUA) el 4 de febrero de 2021: solo se debe utilizar plasma de convaleciente con títulos altos, y solo para pacientes hospitalizados al inicio del curso de la enfermedad y para aquellos con inmunidad humoral alterada que no puedan producir una respuesta de anticuerpos endógenos adecuada. El plasma de convaleciente de títulos bajos ya no está autorizado para su uso.

Fármacos antivirales

 

Remdesivir: el remdesivir es un análogo nucleósido de la adenosina que se administra por vía intravenosa como profármaco, al que la célula huésped es más permeable (12). El profármaco se convierte dentro de la célula huésped al metabolito activo que interfiere con la ARN polimerasa dependiente del ARN (una enzima que cataliza la replicación del ARN a partir de una plantilla de ARN), interrumpiendo así la replicación del virus. El remdesivir, que ha demostrado inhibir el SARS-CoV-2 in vitro y en modelos animales, fue el primer fármaco que recibió la autorización de emergencia de la FDA para su uso en la COVID-19 el 1 de mayo de 2020. Los resultados de varios ensayos clínicos que evaluaron la efectividad del remdesivir en la COVID-19 se han publicado en revistas médicas revisadas por expertos.

 

El primero de estos ensayos clínicos se publicó en The Lancet el 16 de mayo de 2020 (13). Este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en adultos hospitalizados en Wuhan, China, con neumonía por COVID-19 grave e hipoxia mientras respiraban aire ambiente se interrumpió antes de alcanzar el tamaño de la muestra preespecificado debido a que el brote de COVID-19 en China ya se había controlado. No se observaron beneficios estadísticamente significativos para el tratamiento con remdesivir (200 mg i.v. el día 1 seguido de 100 mg los días 2 a 10 en infusiones diarias únicas en 150 pacientes) por sobre los del tratamiento estándar en 76 pacientes. Sin embargo, el criterio de valoración principal del tiempo hasta la mejoría clínica fue numéricamente menor en el grupo de remdesivir que en el grupo de control, especialmente en los pacientes tratados en los 10 días siguientes al inicio de los síntomas. La duración de la ventilación mecánica invasiva, aunque no fue significativamente diferente entre los grupos, también fue numéricamente más breve en quienes recibieron remdesivir que en el grupo de control. Los investigadores sugirieron que los estudios futuros deberían incluir tratamientos más tempranos, regímenes de dosis más altas de remdesivir y la combinación de remdesivir con otros fármacos antivirales o con anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 grave, para comprender mejor la eficacia potencial del remdesivir.

 

El siguiente estudio, realizado en varios centros internacionales, también fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de remdesivir (dosis de carga i.v. de 200 mg el día 1, seguido de 100 mg al día durante un máximo de 9 días adicionales); se publicó en el New England Journal of Medicine el 22 de mayo de 2020 (14). En este ensayo en adultos hospitalizados con COVID-19 y afectación de las vías respiratorias inferiores, los 538 pacientes que recibieron remdesivir se recuperaron 4 días más rápido (11 días) que los 521 que recibieron placebo (15 días; P < 0,001). La recuperación se definió mediante el alta del hospital o la hospitalización únicamente con el fin de control de la infección. El menor tiempo hasta la recuperación llevó a la junta de monitorización de datos y seguridad a recomendar el desenmascaramiento precoz de los datos a los miembros del equipo del estudio del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, debido a sus posibles beneficios clínicos. El menor tiempo hasta la recuperación fue más evidente en los pacientes con enfermedad moderada (que recibieron oxígeno de bajo flujo). No se observó ningún beneficio en los pacientes con enfermedad más grave, es decir, aquellos que requirieron oxígeno de alto flujo o ventilación no invasiva, ventilación mecánica o ECMO en el momento de la inscripción en el estudio, pero el estudio no tenía la potencia para detectar diferencias en los subgrupos. La mediana del tiempo hasta la recuperación en aquellos que no requirieron oxígeno suplementario fue similar en los grupos de remdesivir (5 días) y placebo (6 días). En términos de mortalidad a los 14 días, la diferencia no fue estadísticamente significativa; murió el 7,1 % de los pacientes que tomaban remdesivir y el 11,9 % de los que recibieron placebo. Sin embargo, un análisis posterior basado en datos adicionales halló una reducción significativa del 62 % (tasa de mortalidad del 7,6 % al día 14 en los pacientes tratados con remdesivir en comparación con el 12,5 % en los controles; P < 0,001—15).

Otro estudio comparó los resultados con el tratamiento con remdesivir durante 5 días (200 pacientes) frente a 10 días (197 pacientes) en pacientes hospitalizados con COVID-19 que presentaban evidencia radiológica de neumonía y estaban hipóxicos mientras respiraban aire ambiente, pero no requerían ventilación mecánica ni ECMO (16). Sin embargo, el grupo de tratamiento de 10 días tuvo una mayor gravedad de la enfermedad al inicio del estudio que el grupo de tratamiento de 5 días; más pacientes estaban recibiendo ventilación mecánica antes del inicio del tratamiento en el grupo de 10 días que en el grupo de 5 días. Después del ajuste por el estado clínico inicial, la mejoría clínica se produjo en el día 14 en el 64 % de los pacientes del grupo de 5 días y en el 54 % en el grupo de 10 días.

El Panel de directrices de tratamiento de la COVID-19 de los NIH dice que no hay datos suficientes a favor o en contra del uso de remdesivir en pacientes hospitalizados que no requieren oxígeno suplementario, pero afirma que su uso puede ser adecuado si estos pacientes tienen un alto riesgo de progresión de la enfermedad (1). El Panel de los NIH recomienda el uso de remdesivir solo en pacientes hospitalizados con COVID-19 que requieran un mínimo de oxígeno suplementario (p. ej., a través de una cánula nasal). Si estos pacientes requieren cantidades crecientes de oxígeno y en los pacientes que requieren oxígeno a través de un dispositivo de alto flujo o ventilación no invasiva, se recomienda remdesivir más dexametasona (1). En pacientes hospitalizados que requieren ventilación mecánica invasiva o ECMO, se recomienda el uso de dexametasona sola, pero se puede considerar la administración de remdesivir más dexametasona en pacientes que hayan sido intubados recientemente (1).

La duración recomendada del tratamiento con remdesivir para pacientes que no requieren ventilación mecánica invasiva y/o ECMO es de 5 días; si un paciente no muestra mejoría clínica, el tratamiento puede extenderse hasta los 10 días (1, 17). La duración total recomendada del tratamiento para pacientes que requieren ventilación mecánica invasiva y/o ECMO es de 10 días (1).

Un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo está evaluando actualmente una versión nebulizada e inhalada de remdesivir en adultos de 18 a 45 años de edad en EE. UU. para tratar la COVID-19 en el contexto ambulatorio cuando la infección se encuentra en una etapa temprana, evitando así la progresión a un estadio más grave que requeriría hospitalización. Una formulación inhalada de remdesivir también administrará el fármaco directamente a los sitios principales de la infección por SARS-CoV-2 en las vías respiratorias superiores e inferiores (18). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, en el ensayo clínico previo, el remdesivir intravenoso no acortó el tiempo hasta la recuperación en los pacientes que no requirieron oxígeno suplementario. En estos pacientes, el tiempo hasta la recuperación fue similar en los grupos de remdesivir (5 días) y placebo (6 días). Por lo tanto, no está claro si el remdesivir nebulizado funcionará en una infección muy temprana.

Otros fármacos antivirales: el favipiravir es un análogo nucleósido de la guanosina que inhibe selectivamente la ARN polimerasa dependiente del ARN. Es un profármaco metabolizado dentro de las células huésped a su trifosfato activo que inhibe la replicación viral. El fármaco está disponible para la administración oral e intravenosa y está aprobado para el tratamiento de la gripe en Japón. Se comercializa para el tratamiento de la COVID-19 en China, India y Rusia, y está siendo sometido a ensayos clínicos en los EE. UU. Tener un fármaco antiviral oral, como el favipiravir, podría permitir el tratamiento ambulatorio en una etapa temprana cuando la infección no es lo suficientemente grave como para requerir hospitalización si los ensayos clínicos controlados aleatorizados muestran eficacia.

 

La ivermectina, un fármaco que se utiliza para tratar varias infecciones parasitarias (incluidas la oncocercosis, las helmintiasis y la escabiosis), ha mostrado tener actividad antiviral de amplio espectro in vitro, inhibiendo la replicación del SARS-CoV-2, el dengue, el Zika, el VIH y la fiebre amarilla en cultivos celulares. Sin embargo, los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos sugieren que lograr las concentraciones plasmáticas necesarias para la actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 requeriría la administración de dosis hasta 100 veces mayores que las aprobadas para su uso en seres humanos. La ivermectina no ha sido aprobada para el tratamiento de ninguna infección viral, incluida la infección por SARS-CoV-2. Dado que los ensayos clínicos aleatorizados y los estudios retrospectivos de cohortes sobre el uso de ivermectina en pacientes con COVID-19 que se han publicado tienen limitaciones metodológicas significativas, el Panel de directrices de tratamiento de la COVID-19 de los NIH recomienda no usar ivermectina para el tratamiento de la COVID-19, excepto en un ensayo clínico (19). La FDA emitió una advertencia en abril de 2020 de que la ivermectina destinada a ser utilizada en animales no debería utilizarse para tratar la COVID-19 en seres humanos (20).

Se ha demostrado que el lopinavir y el ritonavir, una combinación aprobada para tratar el VIH/SIDA, inhiben la replicación del SARS-CoV-2 in vitro, pero las concentraciones plasmáticas del fármaco alcanzadas usando dosis típicas de lopinavir/ritonavir están muy por debajo de los niveles que pueden ser necesarios para inhibir la replicación del SARS-CoV-2 (21) y su combinación falló en ensayos clínicos (22). Del mismo modo, darunavir/cobicistat, otra combinación aprobada para tratar el VIH/SIDA, no fue eficaz para el tratamiento de la COVID-19 (23). A principios de julio, la Organización Mundial de la Salud suspendió los ensayos sobre lopinavir/ritonavir en pacientes hospitalizados por COVID-19. Las directrices de tratamiento de la COVID-19 de los NIH recomiendan no utilizar lopinavir/ritonavir u otros inhibidores de la proteasa del VIH para el tratamiento de la COVID-19, excepto en un ensayo clínico (24).

La cloroquina y una versión menos tóxica, la hidroxicloroquina (HCQ), pueden inhibir la replicación del SARS-CoV-2 en las células in vitro, pero la HCQ no logró prevenir la infección en monos, y la HCQ, ya sea sola o en combinación con azitromicina, no logró tratar los monos infectados (25). La HCQ también fracasó en un ensayo clínico aleatorizado para tratar la COVID-19 en etapas iniciales en pacientes ambulatorios (26) y fracasó en el tratamiento de la COVID-19 en pacientes hospitalizados (27); también se halló que fue nociva en esos pacientes (28).

La Organización Mundial de la Salud (29) y los NIH (30) interrumpieron los ensayos de HCQ como tratamiento para la COVID-19. La Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) de los EE. UU. revocó las aprobaciones de emergencia tanto para la cloroquina como para la HCQ, y advierte que los fármacos pueden causar efectos secundarios graves a nivel cardíaco y en otros órganos cuando se utilizan para tratar la COVID-19 (31). El Panel de directrices de tratamiento de la COVID-19 de los NIH desaconseja el uso de cloroquina o HCQ con o sin azitromicina para el tratamiento de la COVID-19 tanto en pacientes no hospitalizados como hospitalizados, excepto en un ensayo clínico, y el Panel desaconseja el uso de cloroquina en dosis altas (600 mg dos veces al día durante 10 días) para el tratamiento de la COVID-19 (32).

Enzima recombinante convertidora de la angiotensina 2 (ECA2): la proteína ECA2 humana, soluble y recombinante creada en el laboratorio podría ser capaz de unirse al SARS-CoV-2 antes de que se pueda acoplar a la proteína ECA2 de la célula huésped, reduciendo la cantidad de virus disponible para infectar las células huésped vulnerables. La ECA2 recombinante soluble humana ha sido probada en ensayos clínicos de fase I y II en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (33, 34) y puede inhibir la infección de células humanas por parte del SARS-CoV-2, así como vasos sanguíneos y “organoides” renales in vitro (35). Aunque la ECA2 recombinante soluble humana todavía no se ha probado en modelos con animales, se informó que el primer paciente con una forma grave de COVID-19 había sido tratado “con éxito” con ECA2 recombinante soluble humana (36).

 

Inmunomoduladores.

 

Corticoesteroides: los Dres. Lane y Fauci señalan en un editorial del New England Journal of Medicine que un fármaco inmunosupresor, como la dexametasona, u otros inmunomoduladores pueden ser más eficaces en las etapas más avanzadas de la infección por SARS-CoV-2, cuando la carga viral ha disminuido y las respuestas inmunitarias e inflamatorias pueden ser los principales determinantes de la enfermedad (37).

A mediados de junio de 2020, se informó un efecto beneficioso con un ciclo de 6 días de metilprednisolona en 56 adultos con neumonía hipóxica por COVID-19 y evidencia bioquímica de hiperinflamación (38). Un mes más tarde, se publicó un estudio mucho más grande del Grupo de colaboración de evaluación aleatorizada del tratamiento de la COVID-19 (RECOVERY) de la Oxford University en el New England Journal of Medicine. En este estudio, pacientes británicos hospitalizados con COVID-19 fueron aleatorizados a recibir dexametasona oral o intravenosa, 6 mg/día durante un máximo de 10 días (2104 pacientes) o la atención habitual (4321 pacientes—39). Se produjo un efecto beneficioso de la dexametasona en el grupo que recibió ventilación mecánica invasiva (mortalidad del 29,3 % frente al 41,4 %) y en el grupo que recibió oxígeno sin ventilación mecánica invasiva (23,3 % frente al 26,2 %), pero no en el grupo que no recibía apoyo respiratorio en la aleatorización (17,8 % frente al 14,0 %). El uso de dexametasona sola ha sido respaldado por el Panel de directrices de tratamiento de la COVID-19 de los NIH para su uso durante 10 días o hasta el alta hospitalaria como tratamiento de la COVID-19 en pacientes hospitalizados que requieren ventilación mecánica o ECMO (1). La dexametasona combinada con remdesivir está recomendada para pacientes hospitalizados que reciben un mínimo de oxígeno suplementario pero que requieren cantidades crecientes de oxígeno nasal suplementario, administración de oxígeno a través de un dispositivo de alto flujo o ventilación no invasiva, y puede considerarse en pacientes que han sido intubados recientemente (1).

Si no se dispone de dexametasona, se pueden utilizar glucocorticoides alternativos como prednisona, metilprednisolona o hidrocortisona. El Panel recomienda no usar dexametasona en pacientes con COVID-19 que no están hospitalizados o que están hospitalizados pero no requieren oxígeno suplementario.

Interferones

Los interferones son una familia de citocinas con propiedades antivirales. En un ensayo doble ciego, controlado con placebo, se halló que el interferón beta-1a inhalado era beneficioso en pacientes no ventilados hospitalizados con COVID-19 (40), y en un ensayo clínico abierto y aleatorizado, no se encontró que el interferón beta-1a subcutáneo fuera beneficioso en pacientes con COVID-19 grave (41). El Panel de directrices de tratamiento de la COVID-19 de los NIH desaconseja el uso de interferones para el tratamiento de pacientes con COVID-19 grave o crítica, excepto en un ensayo clínico (42).

Inhibidores de las citocinas: las citocinas son proteínas producidas por determinadas células, que actúan como señal de una respuesta inmunitaria coordinada ante la presencia de infección, inflamación y traumatismo. La infección por SARS-CoV-2 puede inducir una respuesta hiperinflamatoria (p. ej., dímero D 10 veces por encima de los valores normales, proteína C reactiva [PCR] 10 veces por encima de los valores normales y/o ferritina ≥ 1000 ng/ml), con altos niveles séricos de citocinas proinflamatorias (p. ej., interferón gamma [IFNγ], factor de necrosis tumoral alfa [TNFα], interleucina 1 beta [IL-1β] e interleucina 6 [IL-6], todo lo cual se ha asociado con la gravedad de la enfermedad y la muerte. Se han propuesto para el tratamiento de la COVID-19 varios fármacos que actúan a nivel de las citocinas, como siltuximab, tocilizumab, sarilumab, anakinra, inhibidores de la cinasa Janus (JAK) (p. ej., baricitinib) e inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK).

Siltuximab es un anticuerpo monoclonal recombinante quimérico de ser humano-ratón que se une a la IL-6, bloqueando la unión de la IL-6 a los receptores de la IL-6. Tocilizumab y sarilumab son anticuerpos monoclonales humanizados recombinantes que actúan a nivel del receptor de la interleucina 6 (IL-6R), bloqueando la IL-6 e impidiendo que ejerza sus efectos proinflamatorios. Anakinra es una versión recombinante y ligeramente modificada del antagonista del receptor de la interleucina 1 humana (IL-1Ra). Anakinra bloquea la actividad biológica de la IL-1, inhibiendo de forma competitiva la unión de IL-1 al receptor de tipo I de la interleucina-1. Baricitinib, un inhibidor de la cinasa Janus (JAK), bloquea la vía de señalización intracelular de las citocinas proinflamatorias. Los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) bloquean la señalización de citocinas a través de los receptores de superficie de los linfocitos B, necesaria para el tráfico de linfocitos B, quimiotaxis y adhesión.

Tocilizumab: el 11 de febrero de 2021, se informaron en un comunicado de prensa los resultados preliminares de un ensayo de evaluación aleatorizada del tratamiento de la COVID-19 (RECOVERY), en el que se aleatorizó a más de 4000 pacientes hospitalizados con COVID-19 grave (que requerían oxígeno y presentaban evidencia de inflamación) a recibir tocilizumab o la atención habitual (82 % de los pacientes de ambos grupos también fueron tratados con un corticoesteroide sistémico, como dexametasona---43). En este ensayo RECOVERY, se halló que el tocilizumab tenía un ligero, pero estadísticamente significativo, beneficio en la mortalidad en combinación con un corticoesteroide; el 29 % de los pacientes tratados con tocilizumab fallecieron dentro de los 28 días frente al 33 % de los pacientes tratados con la atención habitual (P = 0,007). El tocilizumab redujo la probabilidad de progresar a ventilación mecánica invasiva del 38 % al 33 % (P = 0,0005) y acortó el tiempo hasta el alta. Estos beneficios ocurrieron en todos los subgrupos de pacientes, incluidos los que requerían oxígeno a través de una mascarilla facial hasta los que necesitaban ventilación mecánica. Sin embargo, el tocilizumab no redujo el tiempo de ventilación mecánica invasiva. Hay datos publicados limitados que describen la eficacia de siltuximab, sarilumab y anakinra en pacientes con COVID-19. El Panel de los NIH, con fecha del 27 de agosto de 2020, antes de la publicación de los resultados del ensayo RECOVERY sobre tocilizumab, recomienda no utilizar anticuerpos monoclonales anti-receptor de IL-6 (p. ej., sarilumab, tocilizumab) o anticuerpos monoclonales anti-IL-6 (siltuximab) para el tratamiento de la COVID-19, excepto en un ensayo clínico (44), y el Panel de los NIH señala que los datos son insuficientes para recomendar o desaconsejar el uso de inhibidores de la interleucina (IL)-1, como anakinra, para el tratamiento de la COVID-19 (45).

El Panel de directrices de tratamiento de la COVID-19 de los NIH desaconseja el uso de inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), como acalabrutinib, ibrutinib y zanubrutinib; y los inhibidores de la cinasa Janus (JAK), como ruxolitinib y tofacitinib, para el tratamiento de la COVID-19, excepto en un ensayo clínico (46).

Baricitinib: en un ensayo clínico controlado aleatorizado, en el que pacientes hospitalizados con COVID-19 y evidencia de neumonía recibieron baricitinib, un inhibidor de JAK, o placebo (ambos grupos recibieron remdesivir), la combinación de baricitinib y remdesivir se asoció a un menor tiempo hasta la recuperación, así como a una mejora más rápida del estado clínico, en comparación con el grupo de placebo, especialmente entre los que recibieron oxígeno de alto flujo o ventilación no invasiva (47). Baricitinib recibió una autorización de uso de emergencia (EUA) para la combinación de baricitinib con remdesivir en adultos y niños de ≥ 2 años de edad hospitalizados con COVID-19 que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica invasiva o oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), una indicación similar a la de los corticoesteroides +/- remdesivir. El Panel de directrices de tratamiento de la COVID-19 de los NIH consideró que los datos eran insuficientes para recomendar o desaconsejar el uso de baricitinib en combinación con remdesivir en casos en los que se pueden utilizar corticoesteroides. En las raras circunstancias en las que no se pueden usar corticoesteroides, el Panel de los NIH recomienda el uso de baricitinib en combinación con remdesivir para el tratamiento de la COVID-19 en pacientes hospitalizados no intubados que requieren aporte suplementario de oxígeno (48). El Panel desaconseja el uso de baricitinib en ausencia de remdesivir, excepto en un ensayo clínico. El Panel no dispone de datos suficientes para recomendar o desaconsejar el uso de baricitinib en combinación con corticoesteroides para el tratamiento de la COVID-19. Dado que ambos agentes farmacológicos son inmunosupresores potentes, existe la posibilidad de un riesgo aditivo de infección.

Tratamiento antitrombótico en pacientes con COVID-19

Un estado hipercoagulable puede complicar el curso de la COVID-19. Las complicaciones venosas incluyen trombosis venosa profunda (TVP) y émbolos pulmonares (EP). Las complicaciones arteriales incluyen trombosis que puede causar accidentes cerebrovasculares isquémicos, isquemia de extremidades o infarto de miocardio. La trombosis microvascular en los pulmones afecta el intercambio de oxígeno. Una mayor edad, el sexo masculino, la obesidad, el cáncer, los antecedentes de tromboembolia venosa (TEV) o las comorbilidades en pacientes con COVID-19 grave conllevan un mayor riesgo de TVP y EP que una enfermedad leve o asintomática.

Dado que el aumento de los sangrados es una complicación conocida de la anticoagulación en dosis plenas, en un ensayo clínico de gran tamaño multinacional de adultos hospitalizados por COVID-19, se comparó el uso de dosis plenas de anticoagulantes con una pauta posológica más baja, como la utilizada para prevenir coágulos sanguíneos en pacientes hospitalizados. Un grupo estaba formado por pacientes con atención hospitalaria fuera de la UCI y otro por pacientes en estado crítico que requerían atención en la UCI en el momento de la inscripción. El nivel de atención en la UCI se definió como el requerimiento de soporte con oxígeno nasal de alto flujo, ventilación mecánica invasiva o no invasiva, terapia vasopresora o apoyo con oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO).

El 21 de diciembre de 2020, se detuvo la parte del ensayo clínico que incluía pacientes con COVID-19 grave que requerían atención en la UCI en el momento de la inscripción porque el análisis provisional halló que dosis terapéuticas más altas de fármacos anticoagulantes no reducían la necesidad de apoyo orgánico ni la mortalidad, en comparación con la anticoagulación con dosis profilácticas más bajas (49). Se continuó el ensayo con la inscripción de pacientes que no requerían atención en la UCI en el momento de la inscripción.

El 22 de enero de 2021, en función de los resultados provisionales del ensayo clínico de gran tamaño realizado en todo el mundo en más de 1000 pacientes moderadamente enfermos hospitalizados fuera de la UCI, las dosis plenas de heparina, además de ser seguras, mostraron ser superiores a las dosis administradas normalmente para prevenir los coágulos de sangre en pacientes hospitalizados, en lo que respecta a la reducción de la necesidad de soporte de órganos vitales, definido como el número de días de hospitalización sin requerir oxígeno nasal de alto flujo, ventilación mecánica invasiva o no invasiva, terapia vasopresora o apoyo con ECMO y la mortalidad intrahospitalaria (50). También se observó una tendencia a una posible reducción de la mortalidad, y se la está estudiando con mayor detenimiento.

El último Panel de directrices de tratamiento de la COVID-19 de los NIH sobre el tratamiento antitrombótico en pacientes con COVID-19 afirma que actualmente no hay datos suficientes para recomendar o desaconsejar el uso de trombolíticos o anticoagulantes en dosis superiores a la dosis profiláctica para la profilaxis de la TEV en pacientes hospitalizados con COVID-19 fuera de un ensayo clínico. Sin embargo, las directrices del Panel de los NIH tienen fecha del 17 de diciembre de 2020, antes de que se tuvieran los resultados provisionales de los ensayos clínicos sobre la administración óptima de anticoagulantes para reducir las complicaciones trombóticas en pacientes hospitalizados con COVID-19 en la UCI o fuera de la UCI (véase más arriba). Por ello, es posible que sus recomendaciones no reflejen estos hallazgos (51).

El Panel de los NIH también recomienda lo siguiente:

  • Siempre que se utilice tratamiento anticoagulante o antiagregante plaquetario en pacientes hospitalizados, en estado crítico con COVID-19, se prefiere la heparina de bajo peso molecular o la heparina no fraccionada a los anticoagulantes orales, debido a las semividas más cortas, la capacidad para administrarse por vía intravenosa o subcutánea y a que presentan menos interacciones farmacológicas.
  • Para los pacientes no hospitalizados con COVID-19, no debe iniciarse tratamiento anticoagulante o antiagregante plaquetario para la prevención de la tromboembolia venosa o la trombosis arterial, a menos que el paciente tenga otras indicaciones para el tratamiento o esté participando en un ensayo clínico.
  • Los pacientes con COVID-19 que experimenten un evento tromboembólico nuevo o que se sospeche que tienen enfermedad tromboembólica deben tratarse con dosis terapéuticas de tratamiento anticoagulante según el tratamiento estándar para pacientes que no tienen COVID-19.
  • Los pacientes con COVID-19 que requieran ECMO o tratamiento continuo de sustitución renal (CRRT) o que tengan trombosis de catéteres o filtros extracorpóreos deben tratarse de acuerdo con los protocolos institucionales estándar para pacientes que no tienen COVID-19.

 

 

Referencias

 

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