La hipertensión pulmonar es el aumento de presión en la circulación pulmonar. Puede ser secundaria a muchas causas; algunos casos son idiopáticos. En la hipertensión pulmonar, los vasos sanguíneos pulmonares pueden experimentar constricción, sección, pérdida e incluso obstrucción. La hipertensión pulmonar grave provoca sobrecarga e insuficiencia del ventrículo derecho. Los síntomas son astenia, disnea con el ejercicio y, en ocasiones, malestar torácico y síncope. El diagnóstico se realiza por el hallazgo de valores altos de presión en la arteria pulmonar (estimado por la ecocardiografía y confirmado con el cateterismo cardíaco derecho). El tratamiento consiste en vasodilatadores pulmonares y diuréticos. En algunos casos avanzados, el trasplante de pulmón es una alternativa. Globalmente, el pronóstico es desfavorable si no se encuentra una causa tratable.
Hay tres perfiles hemodinámicos distintos de hipertensión pulmonar (véase también tabla Perfiles hemodinámicos de la hipertensión pulmonar):
Hipertensión pulmonar precapilar
Hipertensión pulmonar poscapilar
Hipertensión pulmonar precapilar y poscapilarcombinada
Etiología de hipertensión pulmonar
Muchas enfermedades y fármacos causan hipertensión pulmonar. En forma genérica, las causas más frecuentes de hipertensión pulmonar son
Insuficiencia cardíaca izquierda, que incluye la disfunción diastólica
Enfermedad del parénquima pulmonar con hipoxia
Varias otras causas de hipertensión pulmonar incluyen apnea del sueño, trastornos del tejido conectivo, y embolia pulmonar recurrente.
En la actualidad, la hipertensión pulmonar se clasifica en 5 grupos (véase tabla Clasificación de la hipertensión pulmonar) sobre la base de varios factores anatomopatológicos, fisiológicos y clínicos. En el primer grupo (hipertensión arterial pulmonar [HAP]), el trastorno primario afecta las pequeñas arteriolas pulmonares.
Un número pequeño de casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) aparece de manera esporádica, no relacionada con ningún trastorno identificable; estos casos se denominan como hipertensión pulmonar idiopática.
Se han identificado formas hereditarias de la hipertensión arterial pulmonar (autosómica dominante con penetrancia incompleta); se han encontrado mutaciones de los siguientes genes:
Activin-like kinase type 1 receptor (ALK-1)
Bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2)
Caveolin 1 (CAV1)
Endoglina (ENG)
Growth differentiation factor 2 (GDF2)
Potassium channel subfamily K member 3 (KCNK3)
Mothers against decapentaplegic homologue 9 (SMAD9)
T-box transcription factor 4 (TBX4)
Mutaciones en BMPR2 causan el 75% de los casos. Las otras mutaciones son mucho menos frecuentes y se producen en alrededor del 1% de los casos.
En alrededor del 20% de los casos de hipertensión arterial pulmonar hereditaria, las mutaciones causantes no se identificaron.
Una mutación en el gen del factor de iniciación de la traducción eucariota 2 alfa cinasa 4 (EIF2AK4) se ha relacionado con la enfermedad pulmonar venooclusiva, una forma de hipertensión arterial pulmonar grupo 1' (1, 2).
Ciertos medicamentos y toxinas son factores de riesgo para hipertensión arterial pulmonar. Aquellos definitivamente asociados con HAP son supresores del apetito (fenfluramina, dexfenfluramina, aminorex), aceite de colza tóxico, benfluorex, anfetaminas, metanfetaminas y dasatinib. De manera similar, otros inhibidores de la proteína cinasa también se han relacionado con la hipertensión pulmonar inducida por fármacos (3). Los Iinhibidores selectivos de la recaptación de serotonina consumidos por mujeres embarazadas aumentan el riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. Los fármacos probable o posiblemente asociados con la hipertensión arterial pulmonar son anfetamínicos, cocaína, fenilpropanolamina, hierba de San Juan, interferón alfa, interferón beta, agentes alquilantes, bosutinib (solo posiblemente relacionado con hipertensión arterial pulmonar), agentes antivirales de acción directa contra el virus de la hepatitis C, leflunomida, indirrubina y L-triptofano (4).
Los pacientes con causas hereditarias de anemia hemolítica, como la enfermedad de células falciformes, presentan un alto riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar (10% de los casos en base a los criterios del cateterismo cardíaco derecho). El mecanismo está relacionado con la hemólisis intravascular y la liberación de hemoglobina libre de las células en el plasma, que neutraliza el óxido nítrico, genera especies reactivas del oxígeno, y activa el sistema hemostático. Otros factores de riesgo para la hipertensión pulmonar en la enfermedad de células falciformes son la sobrecarga de hierro, la disfunción hepática, los trastornos trombóticos, y la enfermedad renal crónica.
Referencias de la etiología
1. Eyries M, Montani D, Girerd B, et al: EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 46(1):65-9, 2014. doi: 10.1038/ng.2844
2. Girerd B, Weatherald J, Montani D, Humbert M: Heritable pulmonary hypertension: from bench to bedside. Eur Respir Rev 26(145):170037, 2017. doi: 10.1183/16000617.0037-2017
3. Cornet L, Khouri C, Roustit M, et al: Pulmonary arterial hypertension associated with protein kinase inhibitors: a pharmacovigilance-pharmacodynamic study. Eur Respir J 9;53(5):1802472, 2019. doi: 10.1183/13993003.02472-2018
4. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al: Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 53(1):1801913, 2019. doi: 10.1183/13993003.01913-2018
Fisiopatología de la hipertensión pulmonar
Los mecanismos fisiopatológicos que causan hipertensión pulmonar incluyen
Aumento de la resistencia vascular pulmonar
Aumento de la presión venosa pulmonar
Aumento del flujo venoso pulmonar debido a cardiopatías congénitas
La resistencia vascular pulmonar aumentada puede ser causada por la obliteración del lecho vascular pulmonar y/o por vasoconstricción patológica. La hipertensión pulmonar se caracteriza por una vasoconstricción variable y a veces patológica y por proliferación endotelial y de células musculares lisas, hipertrofia, e inflamación crónica que resultan en remodelación de la pared vascular. Se considera que la vasoconstricción se debe en parte a la mayor actividad del tromboxano y de la endotelina-1 (ambos vasoconstrictores) y a la menor actividad de la prostaciclina y el óxido nítrico (ambos vasodilatadores). El aumento de la presión vascular pulmonar que resulta de la obstrucción vascular lesiona aún más el endotelio. La lesión activa la coagulación en la superficie de la íntima, que puede empeorar la hipertensión. También pueden contribuir la coagulopatía trombótica debida a disfunción plaquetaria, el aumento de actividad del inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 y del fibrinopéptido A, y la disminución de actividad del activador tisular del plasminógeno. Las plaquetas, cuando se estimulan, también pueden desempeñar un papel clave mediante la secreción de sustancias que aumentan la proliferación de los fibroblastos y las células musculares lisas, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), y el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta). La coagulación focal en la superficie endotelial no debe confundirse con la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, en la que la hipertensión pulmonar es causada por émbolos pulmonares organizados. Las mutaciones en el gen BMPR2 son responsables de la mayoría de los casos de hipertensión arterial pulmonar hereditaria y también se producen en la hipertensión arterial pulmonar idiopática. La señalización aberrante de BMPR2 altera el equilibrio de TGF-β/BMP, lo que favorece una respuesta proliferativa y antiapoptótica en el músculo liso de la arteria pulmonar y las células endoteliales. Por lo tanto, la señalización de BMPR2 se ha convertido en un objetivo farmacológico cada vez más estudiado para la hipertensión pulmonar.
El aumento de la presión venosa pulmonar típicamente es causado por trastornos que afectan las cavidades cardíacas izquierdas y elevan las presiones en estas cavidades, que en última instancia se reflejan en una elevación de la presión en las venas pulmonares. Las presiones venosas pulmonares aumentadas pueden causar daño agudo a la pared alveolo-capilar y posterior edema. La persistencia de presiones altas puede conducir finalmente al engrosamiento irreversible de las paredes de la membrana alveolo-capilar, disminuyendo la capacidad de difusión pulmonar. La configuración más común para la hipertensión venosa pulmonar es la insuficiencia cardíaca izquierda con fracción de eyección conservada (IC-FEP), por lo general en mujeres mayores que tienen hipertensión y síndrome metabólico.
En la hipertensión pulmonar secundaria a IC-FEp, ciertos parámetros hemodinámicos predicen un mayor riesgo de muerte. Estos parámetros incluyen
Gradiente transpulmonar (GTP, definido como el gradiente entre la presión media en la arteria pulmonar y la presión de oclusión de la arteria pulmonar) > 12 mmHg
Resistencia vascular pulmonar (RVP, definida como el gradiente transpulmonar dividido por el gasto cardíaco) ≥ 3 unidades Woods
Gradiente pulmonar diastólico (GPD, definido como el gradiente entre la presión diastólica en la arteria pulmonar y la presión de oclusión de la arteria pulmonar) ≥ 7 mmHg
En la mayoría de los pacientes, la hipertensión pulmonar conduce por último a la hipertrofia ventricular derecha seguida por dilatación e insuficiencia ventricular derecha. La insuficiencia ventricular derecha limita el gasto cardíaco durante el esfuerzo.
Aumento del flujo sanguíneo venoso pulmonar debido a cardiopatía congénita puede causar hipertensión pulmonar. Esto puede ocurrir en condiciones como comunicación interauricular, comunicación interventricular, y conducto arterioso permeable, presumiblemente a través del desarrollo de lesiones vasculares pulmonares características. Sin embargo, el verdadero efecto del aumento del flujo sanguíneo pulmonar está mal definido y el aumento del flujo puede conducir a una obstrucción vascular tras el simple aumento de la resistencia vascular pulmonar en forma concomitante o en asociación con un segundo estímulo.
Síntomas y signos de la hipertensión pulmonar
La disnea progresiva con el ejercicio y la fatigabilidad rápida aparecen en casi todos los pacientes. Malestar atípico en el pecho y lipotimia o mareos asociados con el esfuerzo pueden acompañar a la disnea e indican una enfermedad más grave. Estos síntomas se deben sobre todo a un insuficiente gasto cardíaco causado por la insuficiencia cardíaca derecha. El síndrome de Raynaud aparece en alrededor del 10% de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática, en su mayoría mujeres. La hemoptisis es rara pero puede ser fatal. Asimismo, en raras oportunidades se produce ronquera, debida a la compresión del nervio laríngeo recurrente por agrandamiento de la arteria pulmonar (es decir, síndrome de Ortner).
En la enfermedad avanzada, los signos de insuficiencia cardíaca derecha pueden incluir un frémito ventricular derecho, el desdoblamiento marcado del segundo ruido cardíaco (S2), la acentuación del componente pulmonar (P2) de S2, un clic de eyección pulmonar, un tercer ruido cardíaco (S3) ventricular derecho, un soplo de insuficiencia tricuspídea y la distensión de la vena yugular, posiblemente con ondas V La congestión hepática y el edema periférico son manifestaciones tardías frecuentes. Por lo general, la auscultación pulmonar es normal. Los pacientes también pueden tener manifestaciones de trastornos causales o asociados.
Diagnóstico de la hipertensión pulmonar
Disnea con el ejercicio
Confirmación inicial: radiografía de tórax, ECG y ecocardiografía
Identificación del trastorno subyacente: espirometría, gammagrafía ventilación/perfusión o angiografía con TC, TC de alta resolución (TCAR) del tórax, pruebas de la función pulmonar, polisomnografía, pruebas para HIV, hemograma completo, pruebas hepáticas y determinación de autoanticuerpos
Confirmación del diagnóstico y la gravedad de la medición: cateterismo de la arteria pulmonar (cavidades cardíacas derechas)
Estudios adicionales para determinar la gravedad: distancia recorrida en 6 minutos de caminata y niveles plasmáticos del fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) o BNP
La hipertensión pulmonar se sospecha en pacientes con disnea importante al ejercicio que son relativamente sanos en otros aspectos y no tienen antecedentes ni signos de otros trastornos conocidos por causar síntomas pulmonares.
En un inicio, los pacientes son sometidos a radiografía de tórax, espirometría y ECG para identificar las causas más comunes de disnea, seguidos por ecocardiografía Doppler transtorácica para evaluar la función ventricular derecha y las presiones sistólicas de la arteria pulmonar, así como para detectar cardiopatía estructural izquierda que puede provocar hipertensión pulmonar. El hemograma completo se realiza para documentar la presencia o ausencia de eritrocitosis, anemia y trombocitopenia.
El hallazgo radiológico más frecuente en la hipertensión pulmonar es el aumento de tamaño de los vasos sanguíneos hiliares que rápidamente se reducen en la periferia y un ventrículo derecho que llena el espacio aéreo anterior en la proyección lateral. La espirometría y los volúmenes pulmonares pueden ser normales o mostrar restricción leve, y la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) generalmente está reducida. Otros hallazgos en el ECG incluyen desviación del eje a la derecha, R > S en V1, S1Q3T3 (que sugiere hipertrofia ventricular derecha) y ondas P picudas (que sugieren dilatación de la aurícula derecha) en la derivación II.
Se realizan otras pruebas según sean necesarias para diagnosticar causas secundarias que no se evidencian en forma clínica. Estas pruebas incluyen
Gammagrafía de ventilación/perfusión o angiografía con TC para detectar enfermedad tromboembólica
TC de alta resolución para obtener información detallada acerca de los trastornos del parénquima pulmonar en pacientes en los que no se realiza angioTC
Pruebas de función pulmonar para identificar enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva
Pruebas de autoanticuerpos en suero (p. ej., anticuerpos antinucleares [ANA], factor reumatoide [FR], Scl-70 [topoisomerasa I], anticuerpos anti-Ro (anti-SSA), antirribonucleoproteína [anti-RNP] y anticentrómero) para reunir evidencia a favor o en contra de trastornos autoinmunes asociados
La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica es sugerida por los hallazgos de angiografía por TC o gammagrafía de ventilación/perfusión (V/Q) y se confirma por arteriografía. La angiografía con TC es útil para evaluar el coágulo proximal y la invasión fibrosa de la luz vascular. Según el contexto se realizan otros estudios complementarios, como pruebas para HIV, pruebas hepáticas y una polisomnografía.
Cuando la evaluación inicial sugiere un diagnóstico de hipertensión pulmonar, es necesario realizar un cateterismo de la arteria pulmonar para medir lo siguiente:
Presión en la aurícula derecha
Presión ventricular derecha
Presión en la arteria pulmonar
Presión de oclusión de la arteria pulmonar
Gasto cardíaco
Presión diastólica del ventrículo izquierdo
Debe medirse la saturación de oxígeno del lado derecho para excluir el cortocircuito de izquierda a derecha a través de una comunicación interauricular. Aunque el hallazgo de una presión media en la arteria pulmonar > 20 mmHg y una presión de oclusión arterial pulmonar ≤ 15 mmHg en ausencia de un trastorno subyacente diagnostica la hipertensión arterial pulmonar, la mayoría de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar presentan una presión sustancialmente más alta (p. ej., media de 60 mmHg).
Durante el cateterismo a menudo se administran fármacos que dilatan de manera aguda los vasos pulmonares, como óxido nítrico inhalatorio, epoprostenol IV o adenosina, La disminución de las presiones derechas en respuesta a estos fármacos puede guiar la elección terapéutica. La biopsia de pulmón, alguna vez muy difundida, no es necesaria ni recomendada por su morbimortalidad asociada.
Los hallazgos ecocardiográficos de disfunción sistólica de las cavidades cardíacas derechas (p. ej., excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo) y ciertos resultados del cateterismo cardíaco derecho (p. ej., bajo gasto cardíaco, presión arterial pulmonar media muy alta y presiones auriculares derechas altas) indican que la hipertensión pulmonar es grave.
Otros indicadores de gravedad de la hipertensión pulmonar son valorados para evaluar el pronóstico y para ayudar a monitorear las respuestas a la terapia. Incluyen una escasa distancia recorrida en 6 minutos y altos niveles plasmáticos del N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-pro-BNP) o del péptido natriurético cerebral (BNP).
Una vez diagnosticada la hipertensión pulmonar, deben revisarse los antecedentes familiares del paciente para detectar la posible transmisión genética (p. ej., muertes prematuras en miembros sanos de la familia). En la hipertensión arterial pulmonar familiar, es necesario el asesoramiento genético para advertir a los portadores de mutación del riesgo de enfermedad (cerca del 20%) y aconsejar el cribado seriado con ecocardiografía. Es posible que las pruebas para determinar las mutaciones en el gen BMPR2 en la hipertensión arterial pulmonar idiopática puedan ayudar a identificar miembros de una familia que están en riesgo. Si los pacientes son negativos para BMPR2, las pruebas genéticas para SMAD9, KCN3 y CAV1 pueden ayudar a identificar a los miembros de la familia en riesgo.
Pronóstico de la hipertensión pulmonar
La supervivencia a 5 años para los pacientes tratados es de alrededor del 50%. Sin embargo, algunos registros de pacientes sugieren una menor mortalidad (p. ej., 20 a 30% a los 3 a 5 años en el registro francés y del 10 al 30% a 1 a 3 años en el registro REVEAL), presumiblemente debido a que los tratamientos disponibles actualmente son superiores. Los indicadores de peor pronóstico incluyen
Falta de respuesta a los vasodilatadores
Hipoxemia
Reducción del funcionamiento físico global
Escasa distancia de caminata de 6 minutos
Niveles plasmáticos elevados de NT-pro-BNP o BNP
Indicadores ecocardiográficos de disfunción sistólica del corazón derecho (p. ej., una excursión sistólica del plano del anillo tricuspíde < 1,6 cm, dilatación del ventrículo derecho, tabique interventricular aplanado con movimiento paradójico del tabique y derrame pericárdico)
Cateterismo cardíaco derecho que muestra bajo gasto cardíaco, presiones arteriales pulmonares muy altas y/o presión alta en la aurícula derecha
Los pacientes con esclerosis sistémica, enfermedad de células falciformes, o infección por HIV con hipertensión arterial pulmonar tienen un peor pronóstico que los que no tienen hipertensión arterial pulmonar. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad de células falciformes e hipertensión pulmonar tienen una tasa de mortalidad a los 4 años de 40%.
Tratamiento de la hipertensión pulmonar
Evitar las actividades que pueden exacerbar la enfermedad (p. ej., tabaquismo, grandes altitudes, embarazo, uso de simpaticomiméticos)
Hipertensión arterial pulmonar idiopática y familiar: epoprostenol IV, análogos de prostaciclina inhalados, orales, por vía subcutánea o IV, antagonistas del receptor de endotelina orales, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 orales, estimulantes orales de la guanilato ciclasa soluble por vía oral; agonistas del receptor de prostaciclina (IP2) por vía oral
Hipertensión arterial pulmonar secundaria: tratamiento del trastorno de base
Trasplante de pulmón
Tratamiento auxiliar: terapia suplementaria con oxígeno, diuréticos y/o anticoagulantes
Hipertensión arterial pulmonar, grupo 1
El tratamiento de la hipertensión pulmonar evoluciona rápidamente. Los fármacos actúan sobre 4 vías aberrantes implicadas en el desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar:
Vía de la endotelina
Vía del óxido nítrico
Vía de la prostaciclina
Vía BMPR2
La vía de la endotelina es el objetivo del bosentan, el ambrisentan y el macitentan, que son antagonistas de los receptores de endotelina orales (ERA).
La vía del óxido nítrico es el objetivo del sildenafilo, el tadalafilo y el vardenafilo, que son inhibidores orales de la fosfodiesterasa 5 (PDE5). El riociguat, un estimulante de la guanilato ciclasa soluble, también actúa a través de la vía del óxido nítrico.
La vía de la prostaciclina es blanco del epoprostenol IV, un análogo de la prostaciclina, que mejora la función y prolonga la supervivencia, incluso en pacientes que responden a un vasodilatador durante el cateterismo (1). Las desventajas son la necesidad de infusión continua por un catéter central y los efectos adversos preocupantes y frecuentes, como eritema facial, diarrea y la bacteriemia debida al catéter central permanente. Hay análogos de la prostaciclina para ser administrados por inhalación, por vía oral o por las vías subcutánea o IV (iloprost y treprostinilo). Selexipag es una molécula pequeña biodisponible por vía oral que activa el receptor de prostaglandina I2 y reduce las tasas de mortalidad y morbilidad (2).
La vía BMPR2 (receptor morfogénico óseo tipo 2) es el objetivo de sotatercept, un nuevo fármaco. BMPR2 es la mutación genética más frecuente en pacientes con hipertensión arterial pulmonar hereditaria e idiopática. Sotatercept ayuda a restablecer el equilibrio entre las vías de señalización anti-proliferativas y pro-proliferativas, que está desregulado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar relacionada con la señalización de BMP. Cuando se agrega a la terapia de base para la hipertensión pulmonar, sotatercept reduce la resistencia vascular pulmonar de una manera dependiente de la dosis. Este cambio se debe a la reducción de las presiones medias en la arteria pulmonar en lugar de la presión de enclavamiento de la arteria pulmonar o el gasto cardíaco. Este hallazgo fue consistente entre todos los subgrupos de terapia de base (incluida la terapia de infusión de prostaciclina) (3).
En general se prefiere la terapia combinada. Por ejemplo, un estudio de 2015 comparó la eficacia de la monoterapia con 10 mg de ambrisentan oral y 40 mg de tadalafil oral con el tratamiento combinado con estos mismos 2 medicamentos, todos 1 vez al día (4). Los resultados clínicos adversos (muerte, hospitalización, progresión de la enfermedad o resultado pobre a largo plazo) fueron menos con el tratamiento combinado que con la monoterapia. La terapia combinada también redujo significativamente los niveles de NT-proBNP y aumentó las distancias de caminata de 6 minutos y el porcentaje de respuestas clínicas satisfactorias. Este ejemplo apoya la acción sobre múltiples vías al comenzar el tratamiento de la hipertensión en la arteria pulmonar con terapia combinada. Sin embargo, los inhibidores de la 5 fosfodiesterasa no se pueden combinar con riociguat porque ambas clases de fármacos aumentan los niveles de guanosinmonofosfato cíclico (cGMP) y la combinación puede conducir a hipotensión peligrosa. Los pacientes con insuficiencia cardíaca derecha grave y alto riesgo de muerte súbita pueden beneficiarse con la terapia temprana con un análogo de la prostaciclina intravenoso o subcutáneo.
Se recomienda la terapia secuencial combinada en lugar de la terapia combinada inicial. Los estudios confirman que la morbilidad y la mortalidad disminuyeron con macitentan, ya sea que se use solo o cuando se combina con otros medicamentos para tratar la hipertensión arterial pulmonar. Finalmente, riociguat aumentó la distancia de caminata durante 6 minutos, disminuyó la resistencia vascular pulmonar y mejoró la clase funcional, sea como monoterapia o como terapia combinada secuencial en pacientes que reciben un antagonista del receptor de endotelina o un análogo de la prostaciclina (así como cuando se usa como monoterapia) (5). El estudio FREEDOM-EV determinó que el agregado de treprostinil por vía oral a la monoterapia basal con un antagonista de los receptores de endotelina o un inhibidor de la PDE5 fue más eficaz que el placebo para reducir el agravamiento clínico y la NT-proBNP, mejorar la clase funcional y aumentar la distancia de caminata de 6 minutos (6).
La morbilidad y la mortalidad son más bajas con selexipag que con placebo cuando se combina con un inhibidor de la PDE 5, un antagonista de los receptores de endotelina o ambos (7, 8). Sin embargo, los estudios sugieren que la triple terapia inicial que combina macitentan, tadalafil y selexipag no mejora la resistencia vascular pulmonar o las variables hemodinámicas más que la terapia doble inicial solo con macitentan y tadalafil (9). En ciertos casos clínicos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática, hereditaria, inducida por fármacos o toxinas o por enfermedad del tejido conectivo, se recomienda agregar selexipag cuando los pacientes reciben terapia doble con antagonistas de los receptores de endotelina/inhibidores de la PDE5 por vía oral (10).
Las guías para definir la secuencia de terapias puede seguir evolucionando. La recomendación actual es hacer pruebas vasoactivas en el laboratorio de cateterismo. Si los pacientes son vaso-reactivos, deben ser tratados con un bloqueante de los canales de calcio. Los pacientes que no son vasoreactivos deben ser tratados en función de su Clase de la New York Heart Association (NYHA). Los pacientes con clasificación de la NYHA clase II a III deben comenzar con un antagonista de los receptores de endotelina más un inhibidor de la PDE5. Los médicos pueden considerar el agregado de selexipag a la combinación de antagonistas de los receptores de endotelina/inhibidor de PDE5. Los pacientes con clasificación de la NYHA clase IV en el momento del inicio del tratamiento deben comenzar con epoprostenol parenteral más un antagonista de los receptores de endotelina/PDE5 con consideración temprana de la derivación a un centro de trasplante (11).
Los subgrupos seleccionados a veces se tratan de manera diferente. Los análogos de la prostaciclina, los antagonistas del receptor de endotelina y los estimulantes de la guanilato ciclasa se han estudiado principalmente en la hipertensión arterial pulmonar idiopática; sin embargo, estos medicamentos se pueden usar con precaución (atendiendo al metabolismo farmacológico y las interacciones medicamentosas) en pacientes con hipertensión arterial pulmonar por enfermedad del tejido conectivo, HIV o hipertensión portopulmonar. Se deben evitar los vasodilatadores en pacientes con hipertensión arterial pulmonar debido aenfermedad pulmonar venooclusiva a causa del riesgo de edema pulmonar catastrófico (12).
El trasplante de pulmón ofrece la única esperanza de curación, pero tiene alta morbilidad por rechazo (síndrome de bronquiolitis obliterante) e infección. La tasa de supervivencia a los 5 años es del 50%. El trasplante de pulmón se reserva para los pacientes con la enfermedad de clase IV de la NYHA (New York Heart Association) (definida como disnea asociada con actividad mínima, como movilizarse de la cama a la silla) o cardiopatías congénitas complejas en quienes todos los tratamientos fracasaron y cumplen otros criterios de salud para ser un candidato para el trasplante.
En muchos pacientes se requieren terapias adyuvantes para tratar la insuficiencia cardíaca, incluidos diuréticos. La mayoría de los pacientes deben recibir warfarina, a menos que esté contraindicada.
Hipertensión arterial pulmonar, grupos 2 a 5
El tratamiento primario implica tratar el trastorno subyacente. Los pacientes con cardiopatía izquierda pueden necesitar una cirugía para la enfermedad valvular. Ningún ensayo multicéntrico ha demostrado beneficios con el uso de terapias específicas para la hipertensión arterial pulmonar en la hipertensión pulmonar secundaria a cardiopatía izquierda. Por lo tanto, el uso de estos fármacos no se recomienda para el grupo 2 de pacientes. Se ha demostrado que el análogo de la prostaciclina inhalatorio, treprostinil, mejora la capacidad de ejercicitarse.
Los pacientes con trastornos pulmonares e hipoxia se benefician con suplemento de oxígeno, así como con el tratamiento del trastorno primario. No hay evidencia concluyente que apoye el uso de vasodilatadores pulmonares en la nfermedad pulmonar obstructiva crónica. Se ha demostrado que el treprostinil inhalatorio mejora la capacidad de ejercicio en pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar intersticial (13). El uso de riociguat y los antagonistas de los receptores de endotelina generalmente está contraindicado en la hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar intersticial debido a un aumento de los eventos adversos en los ensayos clínicos (14, 15).
El tratamiento de primera línea para pacientes con hipertensión pulmonar grave secundaria a enfermedad tromboembólica crónica incluye intervención quirúrgica con tromboendarterectomía pulmonar. Con el paciente en bomba extracorpórea, se extrae el trombo endotelizado y organizado a lo largo de la vasculatura pulmonar en un procedimiento más complejo que una embolectomía quirúrgica aguda. Este procedimiento cura la hipertensión pulmonar en un porcentaje importante de pacientes y restaura la función cardiopulmonar; la mortalidad operatoria es < 10% en centros que cuentan con amplia experiencia. La angioplastia pulmonar con balón es otra opción intervencionista. Este procedimiento debe realizarse solo en centros con experiencia en pacientes sintomáticos que no son candidatos para endarterectomía pulmonar. Riociguat ha mejorado la capacidad de ejercicio y la resistencia vascular pulmonar en pacientes que no son candidatos quirúrgicos o para quienes la relación riesgo-beneficio es demasiado alta (5). El macitentan también ha mejorado la resistencia vascular pulmonar, la prueba de caminata de 6 minutos y los niveles de NTproBNP en pacientes inoperables con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (16). El macitentan también ha demostrado ser seguro cuando se usa en combinación con otras terapias para la hipertensión arterial pulmonar, incluido riociguat (17).
Los pacientes con enfermedad de células falciformes que tienen hipertensión pulmonar son tratados agresivamente usando hidroxiurea, quelación del hierro y suplementación con oxígeno como se ha indicado. En pacientes sintomáticos con resistencia vascular pulmonar elevada y presión de enclavamiento en la arteria pulmonar normal confirmada con cateterismo cardíaco derecho (similar a la fisiopatología de la hipertensión arterial pulmonar), puede considerarse la terapia selectiva con vasodilatadores pulmonares (con epoprostenol o un antagonista del receptor de endotelina). El sildenafil aumenta la incidencia de las crisis dolorosas en los pacientes con enfermedad de células falciformes y por lo tanto debe ser utilizado sólo si los pacientes tienen crisis vaso-oclusivas limitadas y están siendo tratados con hidroxiurea o terapia transfusional.
Referencias del tratamiento
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Conceptos clave
La hipertensión arterial pulmonar se clasifica en 5 grupos.
Sospechar hipertensión pulmonar si los pacientes tienen disnea inexplicable por la presencia de otro trastorno cardíaco o pulmonar clínicamente evidente.
Comenzar las pruebas de diagnóstico con una radiografía de tórax, espirometría, electrocardiograma y ecocardiografía Doppler transtorácica.
Confirmar el diagnóstico por cateterismo cardíaco derecho.
Trate el grupo 1 con vasodilatadores pulmonares y, si estos no son eficaces, debe considerarse el trasplante de pulmón.
Considerar el tratamiento del grupo 3 con treprostinil inhalatorio.
El grupo 4 se trata con tromboendarterectomía pulmonar a menos que el paciente no sea candidato para la cirugía.
Tratar los grupos 2, 3 y 5 por medio del manejo de la enfermedad subyacente, el tratamiento de los síntomas, y a veces otras medidas.
