El hígado graso es la acumulación excesiva de lípidos en los hepatocitos. El hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica), hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD) incluye la infiltración grasa simple (un trastorno benigno llamado hígado graso), mientras que la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) se define como la presencia de grasa que produce lipotoxicidad y daño inflamatorio a los hepatocitos. Histológicamente, la NASH es difícil de distinguir de la hepatitis alcohólica. Por lo tanto, para el diagnóstico de NASH, debe descartarse el consumo de alcohol subyacente. La diferenciación entre la esteatosis simple y la NASH puede ser difícil sin biopsia hepática y el aumento de las enzimas hepáticas no es un predictor sensible para identificar la NASH. La presencia de un síndrome metabólico (obesidad, dislipidemia, hipertensión e intolerancia a la glucosa) aumenta la probabilidad de que un paciente tenga NASH en lugar de una esteatosis simple. La patogenia se comprende en forma escasa, pero parece estar relacionada con la resistencia a la insulina (p. ej., como en la obesidad o en el síndrome metabólico). La mayoría de los pacientes son asintomáticos. Aunque las pruebas de diagnóstico no invasivas suelen ser suficientes, la biopsia hepática sigue siendo el patrón de referencia. El tratamiento consiste en la eliminación de las causas y los factores de riesgo; están surgiendo rápidamente nuevos tratamientos pero aún están en la fase de ensayo clínico.
(See also the American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD] 2018 practice guidance on the diagnosis and management of NAFLD.)
El hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica, NAFLD), incluye infiltración grasa simple (un trastorno benigno llamado hígado graso) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH), una variante menos frecuente pero más importante. La NASH (a menudo denominada esteatonecrosis) se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes entre 40 y 60 años, pero puede detectarse a cualquier edad. Muchos pacientes comprometidos presentan obesidad, diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa, dislipidemia y/o síndrome metabólico.
Fisiopatología del hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica, NAFLD)
El hígado graso se produce debido a muchas razones, compromete numerosos mecanismos bioquímicos diferentes y genera diversos tipos de lesiones hepáticas. La fisiopatología consiste en acumulación de grasa (esteatosis), inflamación y fibrosis de intensidad variable. La esteatosis es secundaria a la acumulación hepática de triglicéridos. Los posibles mecanismos que generan la esteatosis son la reducción de la síntesis de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y el aumento de la síntesis hepática de triglicéridos (lo que podría deberse a una reducción de la oxidación de los ácidos grasos o a un aumento del transporte de ácidos grasos libres hacia el hígado). La inflamación puede ser el resultado del daño lipoperoxidativo de las membranas celulares. Estos cambios pueden estimular a las células estrelladas del hígado y provocar fibrosis. La NASH avanzada puede causar cirrosis e hipertensión portal.
Signos y síntomas del hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica, NAFLD)
La mayoría de los pacientes son asintomáticos. No obstante, algunos experimentan astenia, malestar general o dolor en el cuadrante superior derecho. En alrededor del 75% de los pacientes, se identifica hepatomegalia. En aquellos con fibrosis hepática avanzada, puede desarrollarse esplenomegalia, que en general es la primera indicación del desarrollo de hipertensión portal. Los pacientes con cirrosis secundaria a NASH pueden no presentar los síntomas ni los signos habituales de la hepatopatía crónica.
Diagnóstico del hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica, NAFLD)
Anamnesis (factores de riesgo, ausencia de ingesta excesiva de alcohol)
Las pruebas serológicas que descartan las hepatitis B y C
Evidencia ecográfica de esteatosis o elastografía por RM con fracción grasa
El diagnóstico de la NASH debe sospecharse en pacientes con síndrome metabólico (típicamente obesidad, diabetes mellitus tipo 2 o un nivel alto de glucosa en plasma en ayunas, hipertensión y dislipidemia) y en pacientes con alteraciones de las pruebas de laboratorio de causa desconocida que sugieran una hepatopatía. La diferenciación entre la esteatosis simple y la NASH puede ser difícil y el aumento de las enzimas hepáticas no es un predictor sensible para identificar la NASH. La presencia de síndrome metabólico y de ferritina elevada aumenta la probabilidad de que un paciente tenga NASH en lugar de esteatosis simple. Además, los sistemas de puntuación clínica como la puntuación FIB4, la calculadora de la puntuación de fibrosis NAFLD o NASH FibroSure® para laboratorios pueden identificar a los pacientes con riesgo de fibrosis y, por lo tanto, aquellos con más probabilidades de tener NASH y estar en riesgo de progresión a cirrosis. Cuando las enzimas hepáticas están elevadas, la alteración más frecuente en las pruebas de laboratorio es la elevación de los niveles de aminotransferasa. A diferencia de lo observado en la enfermedad hepática alcohólica, el índice aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) suele ser < 1 en los pacientes con NASH. La fosfatasa alcalina y la gamma–glutamil transpeptidasa (GGT) aumentan en forma ocasional. En forma infrecuente, se identifican hiperbilirrubinemia, prolongación del tiempo de protrombina (TP) e hipoalbuminemia.
Para el diagnóstico, se requieren evidencias contundentes (como una anamnesis corroborada por amigos y familiares) de que la ingesta de alcohol no es excesiva (p. ej., < 20 g/día) y las pruebas serológicas deben mostrar la ausencia de hepatitis B y C (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B y anticuerpo contra el virus de hepatitis C negativos). La biopsia hepática revela una lesión similar a la identificada en la hepatitis alcohólica, en general con gotas grandes de grasa (infiltración grasa macrovesicular), así como fibrosis pericelular o en "alambrada". Las indicaciones para obtener una biopsia abarcan signos de hipertensión portal de origen desconocido (p. ej., esplenomegalia, citopenia) y elevaciones inexplicables de las concentraciones de aminotransferasa que persisten durante más de 6 meses en un paciente con diabetes, obesidad o dislipidemia.
Los estudios de diagnóstico por imágenes del hígado, como ecografía, TC, y en particular RM, pueden identificar una esteatosis hepática. Medidas no invasivas de la fibrosis, como la elastografía transitoria (una prueba que utiliza ecografía y ondas elásticas de baja frecuencia), elastografía por ecografía, o elastografía por RM puede evaluar la gravedad de la esteatosis, así como estimar la fibrosis, lo que evita la necesidad de biopsia hepática en muchos casos (1, 2). La elastografía transitoria y la elastografía por ecografía pueden estar limitadas por el hábito corporal (demasiado grande/grasa para que las ondas ecográficas penetren adecuadamente), mientras que la elastografía por RM no lo está. No obstante, estas pruebas no permiten detectar la inflamación típica de la NASH y no pueden distinguir este cuadro de otras causas de esteatosis hepática.
Referencias del diagnóstico
1. Cassinotto C, Boursier J, de Ledinghen V, et al: Liver stiffness in nonalcoholic fatty liver disease: A comparison of supersonic shear imaging, FibroScan, and ARFI with liver biopsy. Hepatology 63(6):1817-1827, 2016. doi: 10.1002/hep.28394
2. Lee MS, Bae JM, Joo SK, et al: Prospective comparison among transient elastography, supersonic shear imaging and ARFI for predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. PLoS One 12(11)e:0188321, 2017. doi: 10.1371/journal.pone.0188321. eCollection 2017. Erratum in: PLoS One 3(6):e0200055, 2018. doi: 10.1371/journal.pone.0200055. eCollection 2018.
Tratamiento del hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica, NAFLD)
Eliminación de las causas y control de los factores de riesgo
El único objetivo terapéutico aceptado en forma amplia es la eliminación de las causas potenciales y de los factores de riesgo. Este propósito requiere la suspensión de fármacos o toxinas, pérdida de peso y tratamiento de la dislipidemia o de la hiperglucemia. La evidencia preliminar sugiere que las tiazolidinedionas y la vitamina E pueden ayudar a corregir las alteraciones bioquímicas asociadas con la NASH pero no mejoran la fibrosis. Además, la vitamina E está contraindicada en pacientes con diabetes, lo que limita su utilidad. No se demostró que otros tratamientos (p. ej., ácido ursodesoxicólico, metronidazol, metformina, betaína, glucagón y glutamina) sean definitivamente eficaces.
Actualmente hay muchas terapias emergentes para la NASH que se dirigen a varias vías moleculares diferentes, incluyendo el receptor alfa-activador del proliferador de peroxisomas (PPAR-alfa), los moduladores del péptido similar al glucagón (GLP-1) y los ligandos del receptor X farnesoide (FXR). Estas nuevas terapias son prometedoras tanto en términos de resolución de la NASH como de la reversión de la fibrosis preexistente. Se están realizando más estudios con varios ensayos clínicos de fase 3.
Pronóstico del hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica, NAFLD)
El pronóstico depende del grado de fibrosis y es la única medida que se correlaciona con la mortalidad relacionada con el hígado y la necesidad de trasplante de hígado (1). El pronóstico es difícil de predecir, aunque los pacientes con hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica, NAFLD) que tienen NASH en la histología y evidencia de fibrosis son más propensos a desarrollar cirrosis (2). Se ha estimado que el 10% de los pacientes con hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica, NAFLD) progresa a cirrosis durante un período de 20 años (3). El alcohol y algunos fármacos (p. ej., citotóxicos) y varios trastornos metabólicos se asocian con una aceleración de la evolución de la enfermedad hepática no alcohólica (NASH). Como resultado, incluso el consumo moderado de alcohol debe evitarse dado el riesgo de progresión acelerada a la fibrosis. El pronóstico suele ser favorable salvo que surjan complicaciones (p. ej., hemorragia varicosa).
Referencias del pronóstico
1. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al: Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 149(2):389-398, 2015. e10. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.043
2. American Association for the Study of Liver Diseases: 2018 Practice Guidelines.
3. Nasr P, Ignatova S, Kechagias E, et al: Natural history of nonalcoholic fatty liver disease: A prospective follow-up study with serial biopsies. Hepatol Commun 2(2);199-210, 2017. doi: 10.1002/hep4.1134. eCollection 2018 Feb.
Conceptos clave
El hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica, NAFLD) comprende una afección benigna denominada hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica.
La NASH causa daño hepático histológico similar a la de la hepatitis alcohólica, pero se presenta en pacientes que no son alcohólicos y que a menudo son obesos o tienen diabetes mellitus tipo 2 o dislipidemia.
Los pacientes suelen ser asintomáticos, pero algunos tienen molestias en el cuadrante superior derecho, fatiga y/o malestar general.
Finalmentepueden aparecer signos de hipertensión portal y cirrosis, que podrían ser las primeras manifestaciones.
Se debe descartar el alcoholismo (sobre la base de la anamnesis corroborada) y las hepatitis B y C (mediante pruebas serológicas), y se deben solicitar estudios de diagnóstico por imágenes no invasivos para evaluar infiltración grasa y grado de fibrosis.
Eliminar las causas y controlar los factores de riesgo siempre que sea posible.
