Lupus eritematoso sistémico

Cerca del 90% de los pacientes presentan síntomas articulares, desde artralgias intermitentes hasta poliartritis aguda, que pueden preceder en años al resto de las manifestaciones. En la mayoría de los casos, la poliartritis por lupus es no destructiva y no deformante. Sin embargo, en enfermedad prolongada, pueden aparecer deformidades sin erosión ósea (p. ej., raras veces aparece una desviación cubital reducibles o una deformación en cuello de cisne en las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas, sin erosiones óseas o cartilaginosas [artritis de Jaccoud]). Como en muchas otras enfermedades crónicas, la prevalencia de la fibromialgia aumenta, lo que puede causar confusión diagnóstica en pacientes con dolor periarticular generalizado y fatiga.

Las lesiones cutáneas incluyen eritema malar en mariposa (plano o elevado) que por lo general no afecta los pliegues nasolabiales. La ausencia de pápulas y pústulas y la atrofia de la piel ayudan a distinguir el LES de la rosácea. Pueden aparecer otras lesiones eritematosas maculopapulares firmes en cualquier región del cuerpo, incluidas las áreas expuestas del rostro y cuello, parte superior del tórax y codos. Rara vez aparecen ampollas y ulceraciones en la piel, aunque son frecuentes las úlceras recurrentes en las membranas mucosas (en particular, en la porción central del paladar duro cerca de la unión con el paladar blando, las mucosas de boca y encías y el tabique nasal anterior), que se denomina lupus mucoso. En algunos casos los signos se asemejan a una necrólisis epidérmica tóxica.

Lupus discoide (dedos)

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Imagen cortesía de Karen McKoy, MD.

Durante las fases activas de lupus eritematoso sistémico, es frecuente la alopecia generalizada o focal. La paniculitis puede producir lesiones nodulares subcutáneas (a veces llamadas paniculitis lúpica o lupus profundo). Las lesiones cutáneas vasculíticas incluyen eritema moteado sobre las palmas y dedos, eritema periungueal, infartos del lecho ungueal, urticaria y púrpura palpable. Pueden aparecer petequias secundarias a trombocitopenia. Algunos pacientes presentan fotosensibilidad.

El lupus eritematoso túmido se caracteriza por la presencia de placas o nódulos de urticaria de color rosado a violáceo que no cicatrizan, algunos anulares, en las áreas expuestas a la luz.

Lupus eritematoso sistémico (eritema malar)

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El lupus pernio se caracteriza por la presencia de nódulos dolorosos de color rojo claro a morado en los dedos de manos y pies, la nariz o las orejas, que se producen en clima frío. Algunos pacientes con lupus eritematoso sistémico tienen características de liquen plano.

El síndrome de Raynaud debido a vasoespasmo en los dedos de las manos y los pies causa una palidez y una cianosis características.

(Véase también Formas variantes de lupus.)

Los síntomas cardiopulmonares incluyen pleuresía recurrente, acompañada o no de derrame pleural. La neumonitis es rara, aunque son frecuentes alteraciones menores de la función pulmonar. A veces aparece una hemorragia alveolar difusa. El pronóstico ha sido tradicionalmente desfavorable. Otras complicaciones son la embolia pulmonar, la hipertensión pulmonar y el síndrome del pulmón encogido. Las complicaciones cardíacas incluyen pericarditis (la más frecuente) y miocarditis. Otras complicaciones graves raras son la vasculitis de la arteria coronaria, la afección valvular y la endocarditis de Libman-Sacks. La arteriosclerosis acelerada es una importante causa de morbilidad y mortalidad. En recién nacidos de madres con anticuerpos contra Ro (SSA) o La (SSB), puede aparecer un bloqueo cardíaco congénito.

Es frecuente la adenopatía generalizada, en especial en niños, adultos jóvenes y en pacientes de raza negra; sin embargo, no es frecuente una adenopatía mediastínica. El 10% de los pacientes presenta esplenomegalia.

La afección de cualquier parte del sistema nervioso central o periférico, o de las meninges, puede producir síntomas neurológicos. Es frecuente la alteración cognitiva leve. Se pueden identificar también cefaleas, cambios en la personalidad, accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia subaracnoidea, convulsiones, psicosis, meningitis aséptica, neuropatías periféricas y craneales, mielitis transversa, coreoatetosis o disfunción cerebelosa.

En cualquier momento de la enfermedad puede haber una afectación renal, que en algunos casos es la única manifestación de lupus eritematoso sistémico (véase Nefritis lúpica). Puede ser benigna y asintomática o progresiva y fatal. Las lesiones renales varían desde una glomerulonefritis focal benigna hasta una glomerulonefritis membranoproliferativa potencialmente fatal. Las manifestaciones más frecuentes incluyen proteinuria, sedimento urinario anormal con cilindros eritrocitarios y leucocitos, hipertensión y edema. La glomerulonefritis lúpica temprana se puede diagnosticar erróneamente como una infección urinaria asintomática.

Las manifestaciones obstétricas incluyen pérdida fetal temprana o tardía. En pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos, es mayor el riesgo de aborto recurrente. El embarazo puede ser normal (véase Lupus eritematoso sistémico en embarazo), en especial luego de 6 a 12 meses de remisión, aunque son frecuentes los brotes de lupus eritematoso sistémico durante el embarazo y el puerperio. Éste debe programarse para el momento de remisión de la enfermedad. Durante el embarazo, la paciente debe ser controlada que incluya un obstetra especializado en embarazos de alto riesgo debido al riesgo de un brote de la enfermedad o eventos trombóticos. Las mujeres con anticuerpos anti-SSA positivos deben someterse a una ecografía fetal semanal entre las semanas 18 y 26 para evaluar el bloqueo cardíaco congénito.

Las manifestaciones hematológicas incluyen anemia (anemia de la enfermedad crónica, anemia hemolítica autoinmunitaria), leucopenia (en general linfocitopenia, con < 1500 células/mcL) y trombocitopenia (en general trombocitopenia autoinmunitaria leve pero a veces potencialmente letal). En pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos, son frecuentes la trombosis arterial o venosa recurrente, trombocitopenia y una alta probabilidad de complicaciones obstétricas. Muchas de las complicaciones del lupus eritematoso sistémico, incluidas las obstétricas, se deben a la trombosis. Puede ocurrir un síndrome de activación de macrófagos.

Puede haber manifestaciones gastrointestinales debidas a vasculitis intestinal o alteraciones de la motilidad intestinal. Además, el lupus eritematoso sistémico puede rara vez producir pancreatitis. Los síntomas pueden incluir dolor abdominal por serositis, náuseas, vómitos, síntomas de perforación intestinal y seudoobstrucción. Rara vez el lupus eritematoso sistémico produce enfermedad del parénquima hepático.

El estudio fluorescente para ANA es la mejor prueba inicial para el lupus eritematoso sistémico en pacientes con signos y síntomas compatibles; las pruebas de ANA son positivas (por lo general en altos títulos: > 1:80) en > 98% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico. Sin embargo, también puede haber resultado positivo en pruebas de ANA en artritis reumatoide, en otras enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, cáncer, e incluso en la población general. La tasa de falsos positivos varía entre 3% con títulos de ANA de 1:320 y 30% para títulos de ANA de 1:40 en controles sanos. Fármacos como la hidralazina, la procainamida y los antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa pueden producir resultados positivos en pruebas de ANA y un síndrome similar a lupus; al interrumpir la droga el resultado finalmente se negativiza. Un resultado positivo en una prueba de ANA debe confirmarse con pruebas más específicas como anticuerpos anti DNA de doble cadena; los altos títulos de anti-dsDNA son muy específicos para el lupus eritematoso sistémico aunque se presentan en < 70% de las personas con lupus eritematoso sistémico.

La prueba de ANA es muy sensible, pero no es específica para lupus eritematoso sistémico; por lo tanto es necesaria la búsqueda de otros autoanticuerpos para ayudar en el diagnóstico. Entre ellos Ro [SSA], La [SSB], Smith [Sm], ribonucleoproteina [RNP] y DNA de doble cadena. Ro es predominantemente citoplasmático; en ocasiones puede haber anticuerpos anti-Ro en pacientes con lupus eritematoso sistémico ANA-negativos con lupus cutáneo crónico. El anti-Ro es el anticuerpo causal del lupus neonatal y del bloqueo cardiaco congénito. El anti-Sm es altamente específico del lupus eritematoso sistémico, pero, al igual que el anticuerpo anti–DNA de doble cadena, no es sensible. El anti-RNP aparece en pacientes con lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y, en ocasiones, en otras enfermedades sistémicas autoinmunitarias y en la esclerosis sistémica.

La leucopenia (por lo general linfopenia) es frecuente. Puede hallarse anemia hemolítica, pero los bajos recuentos de hemoglobina y glóbulos rojos se deben con mayor frecuencia a anemia de la enfermedad crónica. La trombocitopenia en lupus eritematoso sistémico puede ser difícil o imposible de diferenciar de la púrpura trombocitopénica idiopática, salvo por la presencia de otras manifestaciones de lupus eritematoso sistémico y/o la presencia de anticuerpos específicos contra el lupus eritematoso sistémico (anti-dsDNA o anti-Sm). En 5 a 10% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico se obtienen resultados falso positivos en las pruebas serológicas para sífilis. Estos resultados de las pruebas pueden asociarse con el anticoagulante del lupus y con un tiempo de tromboplastina parcial (TTP) prolongado. Un valor anormal en una o más de estas pruebas sugiere la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (p. ej., anticuerpos anticardiolipina), que luego deben medirse directamente por ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA). Los anticuerpos antifosfolipídicos se asocian con trombosis arterial o venosa, trombocitopenia, y, durante el embarazo, con aborto espontáneo o muerte feral tardía, aunque pueden estar presentes también en pacientes asintomáticos.

Existen otras pruebas que ayudan al seguimiento de la enfermedad y a determinar la necesidad de tratamiento. Los niveles de complemento en suero (C3, C4) suelen estar disminuidos en la enfermedad activa y son menores en pacientes con nefritis activa. La velocidad de sedimentación globular (VSG) con frecuencia está elevada durante la anfermedad activa. Los niveles de proteína C reactiva no están necesariamente elevados; los altos niveles hacen sospecha infección y/o serositis.

El estudio de detección de afección renal comienza con el análisis de orina. La presencia de cilindros eritrocíticos y leucocitarios sugiere una nefritis activa. Se debe hacer análisis de orina a intervalos regulares (p. ej., cada 3 a 6 meses), incluso en pacientes en aparente remisión, ya que la enfermedad renal acostumbra a ser asintomática. La proteinuria puede estimarse a partir de la relación proteína/creatinina en orina o medirse en una muestra de orina de 24 horas. La biopsia renal está indicada en pacientes cuya excreción de proteínas es > 500 mg/día y que tienen hematuria (que se piensa que es glomerular) o cilindros eritrocíticos y es útil para evaluar el estado de la enfermedad renal (es decir, la inflamación activa frente a la cicatrización posinflamatoria) y para guiar la terapia. Los pacientes con insuficiencia renal crónica y predominio de glomérulos escleróticos no se benefician con el tratamiento inmunosupresor agresivo.

Las artralgias se controlan con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Sin embargo, se desaconseja el uso crónico de AINE debido a los efectos adversos gastrointestinales (p. ej., enfermedad ulcerosa péptica) y la posible toxicidad renal y coronaria (p. ej., nefritis intersticial, necrosis papilar). Los agentes tópicos (corticosteroides, tacrolimús) pueden usarse para la enfermedad de la piel, por lo general bajo la guía de un dermatólogo.

Los antipalúdicos, como la hidroxicloroquina, son útiles para las manifestaciones articulares y cutáneas. La hidroxicloroquina reduce la frecuencia de los brotes de lupus eritematoso sistémico y disminuye la mortalidad y por lo tanto se utiliza en casi todos los pacientes con lupus eritematoso sistémico. La dosis es de 5 mg/kg de peso corporal real por vía oral 1 vez al día. Se debe realizar un examen oftalmológico de referencia antes de comenzar la terapia para excluir la maculopatía porque el uso crónico de hidroxicloroquina aumenta el riesgo de maculopatía tóxica. El examen oftalmológico se debe realizar anualmente después de que el medicamento se haya usado durante 5 años para evaluar la toxicidad retiniana. Las alternativas son cloroquina 250 mg por vía oral 1 vez al día y quinacrina 50 a 100 mg por vía oral 1 vez al día. (Véase también recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy.) La hidroxicloroquina rara vez puede producir toxicidad en los huesos o en el músculo cardíaco.

El metotrexato (15 a 20 mg por vía oral o subcutánea una vez a la semana), la azatioprina (2 mg/kg por vía oral una vez al día) o el micofenolato mofetilo (1 a 1,5 gramos por vía oral 2 veces al día) pueden agregarse a la hidroxicloroquina en pacientes con enfermedad moderada que de lo contrario serían candidatos para un curso de corticosteroides. El objetivo final es mantener la remisión de la enfermedad, ya sea sin corticosteroides o con la menor dosis posible.

Debe considerarse la administración de belimumab (10 mg/kg IV cada 2 semanas 3 dosis, luego 10 mg/kg IV una vez al mes o 200 mg por vía subcutánea una vez a la semana) si los pacientes tienen enfermedad no controlada o crisis frecuentes, en particular manifestaciones articulares, cutáneas o hematológicas no graves (2). Puede usarse además de hidroxicloroquina y en combinación con otros fármacos, dependiendo del sistema específico involucrado y de la gravedad de la enfermedad.

El tratamiento incluye la terapia de inducción para controlar manifestaciones graves agudas y luego terapia de mantenimiento. Los corticosteroides son el tratamiento de primera línea. Una combinación de un corticosteroide y otros inmunosupresores se utiliza típicamente en la enfermedad activa grave (es decir, la nefritis lúpica con compromiso de la función renal o el sistema nervioso central).

La complicación para la cual se obtiene la evidencia más sólida de eficacia es la nefritis lúpica. El tratamiento inicial es metilprednisolona en dosis de 1 g en infusión IV lenta (1 hora) durante 3 días sucesivos aunque no se dispone de evidencia de ensayos clìnicos para este tratamiento con pulsos de corticosteroides. Luego, se inicia prednisona oral en dosis de 0,5 a 1 mg/kg una vez al día (en general, 40 a 60 mg una vez al día) y la dosis se ajusta de acuerdo con la manifestación del LES. Los corticosteroides deben disminuirse tan pronto como la enfermedad lo permita, en general dentro de los 6 meses, para limitar los efectos adversos. Ciclofosfamida (véase tabla Protocolos IV de ciclofosfamida para el lupus eritematoso sistémico) o micofenolato de mofetilo (3 g/día por vía oral en 2 dosis) también se utiliza para la terapia de inducción junto con corticosteroides.

Recientemente, se ha demostrado que el agregado de belimumab en una dosis de 10 mg/kg IV una vez al mes a los corticosteroides y al micofenolato o a los corticosteroides y la ciclofosfamida conduce a una mejor respuesta renal completa a los 6 meses en comparación con los corticosteroides y el micofenolato o la ciclofosfamida aislados (3). Se ha demostrado que la administración de vocloscorina en una dosis de 23,7 mg por vía oral 2 veces al día en combinación con micofenolato de mofetilo y un curso de corticosteroides que se reduce gradualmente puede lograr mejores resultados renales al año que los corticosteroides y el micofenolato mofetilo aislados (4). En la actualidad, se utilizan tanto belimumab como voclosporina para tratar la nefritis lúpica (clases III, IV, V), pero aún no se dispone de guías claras para su uso (5). La clasificación de la nefritis lúpica se basa en los hallazgos histológicos en la biopsia renal (véase tabla Clasificación de la nefritis lúpica).

Se desaconseja el uso de ciclofosfamida durante más de 6 meses debido a las posibles toxicidades, incluido el aumento del riesgo de cáncer. Una vez que se logra el control de la enfermedad, se pasa a los pacientes a micofenolato de mofetilo (1 a 1,5 g por vía oral 2 veces al día) o azatioprina (0,5-1,5 mg/kg por vía oral 1 vez al día) para el mantenimiento. Se les debe informar a las mujeres en edad fértil para quienes se está considerando la adminstración de ciclofosfamida sobre el riesgo de toxicidad gonadal y se les debe ofrecer una consulta de fertilidad para la protección de los ovarios o para la recuperación de óvulos cuando sea posible.

En el lupus del sistema nervioso central, incluida la mielitis transversa, las recomendaciones de tratamiento se basan en pruebas anecdóticas y las opciones incluyen ciclofosfamida IV o rituximab IV (p. ej., 1 g el día 1 y el 15 administrados a intervalos de 6 meses) además de un corticosteroide.

El tratamiento de primera línea para la trombocitopenia y la anemia hemolítica incluye corticoides en dosis moderadas o altas (típicamente prednisona, 1 mg/kg por vía oral 1 vez al día, máximo 80 mg al día) junto con un inmunosupresor (azatioprina 2 mg/kg por vía oral una vez al día o micofenolato de mofetilo 1 g por vía oral cada 12 horas). Inmunoglobulina intravenosa 400 mg/kg 1 vez al día durante 5 días consecutivos o 1 g/kg 1 vez al día durante 2 días, especialmente si los corticosteroides en dosis altas están contraindicados (p. ej., en pacientes con infección activa). El rituximab es una opción alternativa para los casos refractarios (2).

En pacientes con enfermedad renal terminal se puede hacer trasplante renal, como alternativa a la diálisis, que tiene buen resultado, en especial si la enfermedad está en remisión.

La mejoría del lupus eritematoso sistémico grave tarda de 4 a 12 semanas. La trombosis o embolismo de vasos cerebrales, pulmonares o placentarios requiere un tratamiento a corto plazo con heparina o un tratamiento más prolongado con warfarina. Si se confirma el diagnóstico de síndrome antifosfolípido, generalmente está indicada la terapia de por vida (en general con warfarina). El objetivo inicial del INR suele ser de 2 a 3.

Se puede agregar un nuevo fármaco anifrolumab (anticuerpo monoclonal IgG1κ contra el receptor de interferón tipo I), en una dosis de 300 mg IV cada 4 semanas, a la terapia convencional para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico moderado a grave, particularmente en aquellos con enfermedad cutánea grave. Sin embargo, los pacientes con enfermedad neuropsiquiátrica o renal activas graves no fueron incluidos en el ensayo fundamental (6).

La enfermedad crónica debe tratarse con la dosis mínima de corticoides (p. ej., prednisona oral ≤ 7,5 mg 1 vez al día o su equivalente) y otros fármacos que controlan la inflamación (p. ej., antipalúdicos, bajas dosis de inmunosupresores [micofenolato de mofetilo o azatioprina]) para mantener la remisión (2). El tratamiento debe guiarse en primer lugar por la clínica, aunque también se deben controlar en suero los títulos de anticuerpos anti DNA de doble cadena o de complemento, en particular si se correlacionan con la actividad de la enfermedad en el pasado. Sin embargo, los títulos de anticuerpos anti-DNA de doble cadena o de complemento en suero no coincidan con los brotes de enfermedad no renal. Se pueden utilizar otros estudios de sangre y orina para evaluar la afección de órganos específicos.

En estos pacientes se debe suplementar con calcio, vitamina D (véase prevención de la osteoporosis) y bifosfonato.

Si se utiliza una terapia inmunosupresora combinada, los pacientes deben recibir profilaxis para infecciones oportunistas, como Pneumocystis jirovecii (véase prevención de neumonía por Pneumocystis jirovecii) y vacunas contra infecciones comunes (p. ej., neumonía estreptocócica, gripe, COVID-19).

Todos los pacientes debe controlarse en forma estrecha para detectar aterosclerosis y la reducción del riesgo cardiovascular es una parte fundamental del manejo (véase tratamiento de la aterosclerosis). La anticoagulación prolongada es vital en pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos y antecedentes de trombosis (véase también Anticoagulantes).

Se debe mantener la hidroxicloroquina en las mujeres embarazadas durante el embarazo, y también se recomienda aspirina en dosis bajas. Cuando el síndrome clínico antifosfolípido está presente, como se manifiesta en eventos trombóticos previos, se recomienda un tratamiento completo de anticoagulación con heparina de bajo peso molecular o no fraccionada. Si la mujer embarazada tiene anticuerpos contra el síndrome antifosfolípido positivos y antecedente de pérdidas fetales tardías o abortos espontáneos recurrentes en el primer trimestre, puede considerarse heparina profiláctica de bajo peso molecular o heparina no fraccionada durante el embarazo y 6 semanas después del parto. Cuando el paciente tiene serologías positivas pero sin eventos obstétricos o trombóticos previos, las recomendaciones son menos claras. El manejo conjunto por un hematólogo, un obstetra y un reumatólogo debe considerarse cuando se tratan estas pacientes.

El micofenolato de mofetilo es teratógeno. Debido a esta teratogenicidad y a los malos resultados conocidos relacionados con el lupus eritematoso sistémico activo durante el embarazo, las mujeres idealmente deben concebir después de que su enfermedad ha estado en remisión durante 6 meses o más. Si el paciente necesita permanecer inmunosuprimido (p. ej., terapia de mantenimiento en curso para la nefritis lúpica), el micofenolato de mofetilo generalmente se cambia a azatioprina al menos 6 meses antes de la concepción.

1. 1. Alarcón GS, McGwin G, Bertoli AM, et al: Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: Data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis 66(9):1168–1172, 2007. doi: 10.1136/ard.2006.068676

2. 2. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al: 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 78(6):736-745, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215089

3. 3. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, et al: Two-year, randomized, controlled trial of belimumab in lupus nephritis. N Engl J Med 383(12):1117-1128, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2001180

4. 4. Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM, et al: Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet 397(10289):2070-2080, 2021. doi:10.1016/S0140-6736(21)00578-X. Erratum in: Lancet 397(10289):2048, 2021.

5. 5. Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int 93(4):789-796, 2018. doi:10.1016/j.kint.2017.11.023

6. 6. Morand EF, Furie R, Tanaka Y, et al: Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 382(3):211-221, 2020. doi:10.1056/NEJMoa1912196