La enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4-RD) es un trastorno fibroinflamatorio crónico inmunomediado que a menudo se manifiesta con masas tumorales y/o agrandamiento indoloro de múltiples órganos. La concentración sérica de IgG4 suele estar elevada, aunque no siempre es lo que ocurre. Los síntomas dependen de los órganos y sistemas afectados. El diagnóstico suele requerir biopsia. El tratamiento incluye corticoides y a veces ravulizumab.
La IgG4 es el menos común de los 4 subtipos de IgG. Su función probablemente varía con el contexto; en la enfermedad alérgica, se cree que tiene un papel inmunoinhibidor en la prevención de reacciones anafilácticas contra los alérgenos. También se ha informado que tiene un papel en la autoinmunidad y la transformación maligna, pero su función en estos contextos está menos establecida. La IgG4-RD tiene una amplia gama de manifestaciones que varían según los órganos afectados y que están unificadas por sus hallazgos histopatológicos y la respuesta al tratamiento.
La mayoría de los pacientes son hombres de mediana edad o mayores, pero el trastorno puede afectar a personas de cualquier edad y sexo.
Fisiopatología de la enfermedad relacionada con IgG4
Las manifestaciones clínicas de la IgG4-RD suelen ser masas tumorales o agrandamiento de órganos, que son el resultado de la infiltración tisular densa por células inmunitarias y la expansión de la matriz extracelular. Uno o más órganos están afectados; los 11 órganos considerados típicos de la IgG4-RD incluyen el páncreas, los conductos biliares, las glándulas lagrimales, los tejidos orbitarios, las glándulas salivales, los pulmones, los riñones, los tejidos retroperitoneales, la aorta, las meninges y la glándula tiroides.
La mayoría de los pacientes tienen compromiso multiorgánico en el momento del diagnóstico, pero tienden a tener un fenotipo dominante. Un estudio identificó proporciones aproximadamente iguales de los siguientes fenotipos clínicos (1).
Enfermedad pancreática hepatobiliar
El compromiso pancreático suele manifestarse como pancreatitis autoinmunitaria (tipo 1, relacionada con IgG4) y puede adoptar la forma de
Masa pancreática obstructiva, con ictericia indolora y agrandamiento pancreático difuso
Pancreatitis aguda con dolor abdominal y náuseas
Pancreatitis crónica insidiosa y latente con atrofia pancreática, insuficiencia pancreática exocrina y/o diabetes mellitus manifiesta
Puede ocurrir una colangitis esclerosante relacionada con IgG4, por lo general en pacientes que también tienen pancreatitis autoinmunitaria. Esta combinación sugiere con untensidad IgG4-RD.
Fibrosis retroperitoneal y/o aortitis
La IgG4-RD probablemente explica la mayoría de los casos de fibrosis retroperitoneal idiopática. La fibrosis suele ser circunferencial alrededor de la aorta (periaortitis) o solo sobre la porción anterolateral. La fibrosis puede extenderse por debajo de los vasos ilíacos. La principal complicación es la compresión ureteral que causa hidronefrosis.
IgG4-RD también puede causar aortitis no infecciosas de la aorta torácica o abdominal, que se distingue de la fibrosis retroperitoneal por la presencia de engrosamiento o realce circunferencial de la pared aórtica en los estudios de diagnóstico por imágenes. La falta de fiebre y leucocitosis, y la presentación insidiosa (a menudo incidental) en lugar de aguda, ayudan a distinguir la aortitis relacionada con IgG4 de la aortitis infecciosa. La aortitis a veces se complica con un aneurisma aórtico.
Enfermedad limitada a la cabeza y el cuello
Las principales glándulas salivales (p. ej., parótidas y/o submandibulares) y lagrimales se ven comúnmente afectadas. Las glándulas se agrandan bilateralmente sin dolor, pero por lo general su función no se ve afectada. Los niveles elevados de IgG4, la histopatología característica y la evolución insidiosa de la enfermedad ayudan a diferenciar la IgG4-RD de estos órganos de otras enfermedades como síndrome de Sjögren y sarcoidosis. La IgG4-RD no se manifiesta con un aumento súbito o episódico de las glándulas salivales o lagrimales. Las serologías específicas (anticuerpos anti-Ro/SSA, anti-La/SSB) pueden ayudar a distinguir a los pacientes con síndrome de Sjögren que se presentan con tumefacción prominente de las glándulas parótidas, submandibulares y lagrimales. Además, los granulomas no caseificantes bien formados o ciertas manifestaciones orgánicas, como la adenopatía hiliar voluminosa, la uveítis anterior, la artritis inflamatoria o el eritema nudoso, pueden ayudar a distinguir la sarcoidosis de la IgG4-RD.
Las órbitas pueden verse afectadas. La IgG4-RD representa alrededor del 25 al 50% de los casos de enfermedad inflamatoria orbitaria (antes denominada seudotumor orbitario), que debe distinguirse de la granulomatosis con poliangeítis y de la neoplasia maligna. La IgG4-RD también puede causar miositis orbitaria.
Síndrome de Mikulicz clásico con compromiso sistémico
El síndrome de Mikulicz relacionado con IgG4 es una afectación combinada de las glándulas lagrimales, parótidas y submandibulares, típicamente con compromiso bilateral de cada grupo de glándulas. Estos hallazgos, combinados con un nivel sérico elevado de IgG4, son esencialmente diagnósticos de IgG4-RD; sin embargo, la IgG4 sérica no siempre está elevada en el síndrome de Mikulicz relacionado con IgG4.
Otros fenotipos
Los pulmones y la pleura pueden estar involucrados, a veces con adenopatía hiliar y nódulos pulmonares que pueden asemejarse a los de la sarcoidosis. La histopatología es esencial para distinguir estos trastornos. Puede desarrollarse una enfermedad pulmonar intersticial, que causar un deterioro significativo de la función pulmonar, lo cual es infrecuente en pacientes sin enfermedad pulmonar intersticial.
El compromiso renal se manifiesta con mayor frecuencia como nefritis tubulointersticial, por lo general con deterioro asintomático de la función renal, que a veces requiere diálisis; a menudo hay múltiples masas renales e hipocomplementemia. Puede haber proteinuria, a veces en el rango nefrótico, que refleja una glomerulopatía asociada, pero los cilindros celulares y/o la hematuria son infrecuentes.
Pueden estar comprometidos muchos otros tejidos, como la piel, la próstata, las meninges y los senos. Hay evidencia limitada de compromiso del encéfalo, la luz gastrointestinal, el bazo, la médula ósea o los nervios periféricos.
Referencia de la fisiopatología
Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
Etiología de la enfermedad relacionada con IgG4
Se desconoce la causa de la IgG4-RD, pero se cree que implica autoinmunidad debido a su naturaleza crónica e insidiosa, la destrucción de las proteínas propias por anticuerpos y la respuesta a la inmunosupresión (1).
Referencia de la etiología
Perugino CA, Stone JH: IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nat Rev Rheumatol 16(12):702-714, 2020. doi: 10.1038/s41584-020-0500-7
Patología de la enfermedad relacionada con IgG4
La IgG4-RD se caracteriza por un infiltrado linfoplasmocítico denso compuesto por células T CD3+, células B activadas y células plasmáticas con un número desproporcionado que expresa IgG4 (en general > 40% de todas las células que expresan IgG) (1). Clásicamente, la inflamación progresa con el tiempo a fibrosis con un patrón "estoriforme" o arremolinado característico. Otras características incluyen flebitis obliterativa y un infiltrado eosinófilo leve. Es importante destacar que el componente eosinófilo no debe ser más prominente que el infiltrado linfoplasmocítico. La histopatología puede diferir ligeramente entre los tejidos, por ejemplo, la fibrosis estoriforme típica se observa con menor frecuencia en las biopsias de glándulas lagrimales, glándula parótida y pulmón.
Referencia de patología
Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
Signos y síntomas de la enfermedad relacionada con IgG4
Las manifestaciones generales habituales de la IgG4-RD incluyen adenopatía y pérdida de peso. La pérdida de peso es un síntoma particularmente prominente en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina. La fiebre es muy infrecuente en la IgG4-RD y debe sugerir la consideración de diagnósticos alternativos.
Otras manifestaciones son específicas de los órganos afectados.
El compromiso pancreático puede ser indoloro, a veces con ictericia si hay un tumor pancreático obstructivo, o puede causar dolor abdominal y náuseas si se desarrolla pancreatitis aguda. Algunos pacientes, probablemente muchos más de los que se informan, presentan un cuadro de pancreatitis crónica más latente e insidioso y síntomas de insuficiencia pancreática exocrina (p. ej., flatulencia, distensión abdominal, esteatorrea, nutrición insuficiente, pérdida de peso) y/o insuficiencia pancreática endocrina (p. ej., hiperglucemia asintomática o diabetes mellitus franca).
La fibrosis retroperitoneal con mayor frecuencia se manifiesta con dolor en el flanco o la espalda, pero a menudo es asintomática y se identifica incidentalmente en las imágenes abdominales.
La aortitis y la periaortitis suelen ser asintomáticas y se identifican solo incidentalmente mediante estudios de diagnóstico por imágenes o después de la resección aórtica para corregir un aneurisma. La aorta torácica se afecta con mayor frecuencia que la aorta abdominal (1).
El compromiso de las glándulas salivales y lagrimalesl suele causar un agrandamiento bilateral indoloro de las glándulas, pero puede ser asimétrico. La sequedad de boca y/o ojos es infrecuente.
El compromiso orbitario puede causar proptosis, dolor orbitario, edema periorbitario o dolor con los movimientos extraoculares.
El compromiso pulmonar puede ser asintomático o causar tos, disnea o inflamación pleural.
Referencia de los signos y los síntomas
1. Nikiphorou E, Galloway J, Fragoulis GE: Overview of IgG4-related aortitis and periaortitis. A decade since their first description. Autoimmun Rev 19(12):102694, 2020. doi:10.1016/j.autrev.2020.102694
Diagnóstico de la enfermedad relacionada con IgG4
Biopsia
Nivel sérico de IgG4
Niveles séricos de complemento (C3 y C4)
Imágenes selectas
El diagnóstico de IgG4-RD se sospecha en pacientes que presentan alguno de los fenotipos clínicos ya descritos. Deben considerarse las siguientes otras causas de manifestaciones similares:
Compromiso de las glándulas salivales y lagrimales: síndrome de Sjögren, sarcoidosis, infección por HIV, infección por hepatitis C, linfoma, tumores de las glándulas salivales
Compromiso pulmonar: sarcoidosis, granulomatosis con poliangeítis, fibrosis pulmonar idiopática, neoplasia maligna, tuberculosis
Compromiso pancreático: pancreatitis aguda o crónica, cáncer de páncreas.
Compromiso aórtico: arteritis de células gigantes, aortitis idiopática
Compromiso retroperitoneal: linfoma, sarcoma granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Erdheim-Chester
Adenopatía: sarcoidosis, linfoma, enfermedad de Rosai-Dorfman, enfermedad de Erdheim-Chester
Los criterios de clasificación para IgG4-RD publicados en 2019 incluyen 32 criterios de exclusión que pueden ayudar a realizar un diagnóstico diferencial (1). Aunque estos criterios no están diseñados con fines diagnósticos, ofrecen un marco para pensar acerca de la enfermedad, incluidas pruebas sugeridas e interpretación de los resultados.
Aunque el diagnóstico de IgG4-RD puede hacerse sin biopsia en un subgrupo de pacientes con el contexto clínico apropiado (p. ej., síndrome de Mikulicz) cuando se combina con un nivel elevado de IgG4 en suero, la biopsia suele ser necesaria para distinguir la IgG4-RD de otras causas de lesiones tumorales y/o adenopatías. La inmunotinción con IgG4 e IgG solo debe indicarse enn presencia de al menos 2 de los siguientes 3 hallazgos histopatológicos: infiltrado linfoplasmocítico denso, fibrosis estoriforme y flebitis obliterativa. El hallazgo de un número elevado de células plasmáticas IgG4+ en la biopsia, e incluso una gran abundancia de ellas, es inespecífico como dato aislado y debe asociarse con otros hallazgos para diagnosticar IgG4-RD. Una relación IgG4/IgG+ en la biopsia > 40% se considera obligatoria para el diagnóstico histológico de IgG4-RD, mientras que el número de células IgG4+ por campo de gran aumento que confirma el diagnóstico varía según el órgano y el tipo de biopsia (2). Por ejemplo, ≥ 100 y 10 células IgG4+ por campo de gran aumento en biopsias con aguja gruesa (core) de la glándula submandibular y el páncreas, respectivamente, son altamente sugestivas de IgG4-RD en el contexto apropiado.
Se deben obtener imágenes transversales (TC, RM) de las áreas clínicamente afectadas (p. ej., de las órbitas, el tórax, el abdomen y la pelvis). A menudo se obtienen imágenes de otras áreas para detectar manifestaciones asintomáticas (p. ej., fibrosis retroperitoneal).
Las concentraciones séricas de IgG4 están elevadas en el 80 al 90% de los pacientes con IgG4-RD (3); las elevaciones pueden variar de leves (1 a 2 veces el límite superior normal) a significativas (> 5 veces el límite superior normal) (4). Sin embargo, las elevaciones no son diagnósticas y deben interpretarse dentro del contexto de otros datos clínicos. Muchos pacientes, especialmente aquellos con compromiso de un solo órgano (p. ej., fibrosis retroperitoneal aislada), tienen niveles normales, y la elevación sérica de la IgG4 no es específica de la IgG4-RD. Por ejemplo, las enfermedades alérgicas crónicas son una causa frecuente de elevación leve de la IgG4 sérica (es decir, < 2 veces el límite superior normal).
Otras pruebas que pueden ser útiles incluyen
Análisis de orina y creatinina sérica para evaluar la función renal. El compromiso renal relacionado con IgG4 puede presentar proteinuria, mientras que la hematuria, los cilindros eritrocíticos y los glóbulos rojos dismórficos sugieren otros diagnósticos alternativos (p. ej., granulomatosis con poliangeítis).
La amilasa y la lipasa séricas pueden estar elevadas en la enfermedad activa con afectación pancreática, mientras que la hemoglobina A1c puede estar elevada y la elastasa en las heces, la prealbúmina sérica y las vitaminas A, E y D pueden reducirse en pacientes con daño y disfunción pancreáticos.
Las concentraciones séricas de C3 y C4 pueden ser bajas en la nefritis tubulointersticial relacionada con IgG4 y algunos otros fenotipos
Los niveles de IgG e IgE total a menudo están elevados y ayudan a predecir la probabilidad de recaídas futuras y a rastrear la actividad de la enfermedad.
La velocidad de sedimentación globular (VSG) suele estar elevada como resultado de la hipergammaglobulinemia, mientras que la proteína C reactiva (PCR) suele ser normal.
Las pruebas para anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), antinucleares (ANA) y anti-Ro/SSA y anti-La/SSB pueden ayudar a descartar otros diagnósticos dependiendo de los síntomas específicos del paciente (p. ej., compromiso de la cabeza y el cuello o pulmonar).
Un nivel elevado de IgG total (hipergammaglobulinemia) o una relación elevada de globulina a albúmina indica la activación de las células secretoras de anticuerpos, que es típica pero no específica de la IgG4-RD. Es probable que la elevación de la IgG total refleje la acumulación de autoanticuerpos. Las elevaciones marcadas del nivel de IgE total (a menudo 5 a 10 veces el límite superior normal) son comunes en pacientes con IgG4-RD. Estos valores suelen ser marcadamente más altos que el nivel de IgE en pacientes con asma o enfermedad atópica crónica. Aunque el alto nivel de IgE total es un predictor independiente de recaída de IgG4-RD (5), los tejidos lesionados presentan muy pocos linfocitos B y células plasmáticas que expresan Ig E, lo que sugiere que es más probable que la IgE sérica sea un epifenómeno inmunológico que un patógeno en sí mismo.
Referencias del diagnóstico
1. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al: The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol 72(1):7-19, 2020. doi:10.1002/art.41120
2. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
3. Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
4. Baker MC, Cook C, Fu X, et al: The positive predictive value of a very high serum IgG4 concentration for the diagnosis of IgG4-related disease. J Rheumatol 50(3):408-412, 2023. doi:10.3899/jrheum.220423
5. Wallace ZS, Mattoo H, Mahajan VS, et al: Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximab. Rheumatology (Oxford) 55(6):1000-1008, 2016. doi:10.1093/rheumatology/kev438
Tratamiento de la enfermedad relacionada con IgG4
Corticosteroides
Terapia dirigida a linfocitos B con rituximab
El tratamiento de la IgG4-RD tiene como objetivo reducir la inflamación, inducir la remisión y preservar la función del órgano. Por lo general, las masas seudotumorales o el agrandamiento de los órganos deben normalizarse después del tratamiento. Cuando los órganos no se normalizan en respuesta a 1 a 2 meses de corticosteroides de alta dosis o 3 a 4 meses después de la terapia de depleción de células B, en general debe considerarse que la fibrosis es irreversible, lo que es común en pacientes con fibrosis retroperitoneal, compromiso de larga data de un órgano, o un diagnóstico incorrecto.
El tratamiento inicial se realiza con un corticosteroide por vía oral (p. ej., prednisona 30 a 40 mg 1 vez al día), administrado durante 2 a 4 semanas, que luego se reduce gradualmente en el transcurso de 2 a 3 meses. El rituximab a menudo se usa como una opción para evitar los corticosteroides cuando los pacientes son malos candidatos para los corticosteroides (p. ej., aquellos con diabetes no controlada), y puede usarse para inducir o mantener la remisión cuando los pacientes no toleran la disminución gradual de los corticosteroides o experimentaron una recurrencia de la enfermedad dentro de los 12 meses de la suspensión de los corticosteroides. El rituximab es casi universalmente eficaz en el tratamiento de la IgG4-RD activa pero no se realizaron ensayos aleatorizados sobre el tema (1).
Algunos pacientes requieren procedimientos quirúrgicos, como colocación de endoprótesis, para aliviar la obstrucción mecánica de los uréteres o los conductos biliares.
Las concentraciones séricas de IgG4 generalmente disminuyen con el tratamiento en el transcurso de varios meses, pero a menudo nunca se normalizan.
Referencia del tratamiento
Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al: International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol 67(7):1688-99, 2015. doi: 10.1002/art.39132
Pronóstico de la enfermedad relacionada con IgG4
Al igual que la mayoría de los trastornos inmunitarios, no hay cura, pero la IgG4-RD se puede tratar con éxito. Cuando se produce un daño a un órgano, generalmente se debe a retrasos en el diagnóstico y al desarrollo insidioso de compromiso y daño orgánico después de la remisión inducida por el tratamiento.
Conceptos clave
La enfermedad relacionada con IgG4 (IgG4-RD) es una enfermedad crónica mediada por mecanismos inmunitarios que a menudo se manifiesta con compromiso multiorgánico y masas tumorales que afectan con mayor frecuencia el páncreas, los conductos biliares, las glándulas lagrimales, los tejidos orbitarios, las glándulas salivales mayores, los pulmones, los riñones, los tejidos retroperitoneales, la aorta, las meninges y la glándula tiroides.
La IgG4-RD no causa fiebre y suele manifestarse en forma insidiosa.
Las concentraciones séricas de IgG4 suelen estar elevadas, pero este hallazgo no es muy sensible ni específico.
El diagnóstico se basa con mayor frecuencia en una combinación de hallazgos clínicos, radiológicos, histopatológicos y en la inmunotinción, con énfasis en los resultados de las biopsias tisulares.
El tratamiento incluye corticosteroides y a menudo rituximab.
