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Policitemia vera

(Policitemia primaria)

Por

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Última modificación del contenido feb. 2019
Información: para pacientes

La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizado por un aumento del número de eritrocitos, leucocitos y plaquetas morfológicamente normales; la eritrocitosis es típica. Entre el 10 y el 30% de los pacientes eventualmente desarrolla mielofibrosis e insuficiencia de la médula ósea; la leucemia aguda ocurre espontáneamente en 1 a 2,5%. Existe un mayor riesgo de hemorragia y trombosis arterial o venosa. Las manifestaciones comunes incluyen esplenomegalia, eventos microvasculares (p. ej., ataques isquémicos transitorios, eritromelalgia, migraña ocular) y prurito aquagénico (picazón provocada por la exposición al agua caliente). El diagnóstico se realiza por hemograma completo, investigación de las mutaciones de JAK2 o CALR y criterios clínicos. El tratamiento consiste en flebotomía, aspirina en bajas dosis, ruxolinitib, interferón y rara vez trasplante de células madre.

La policitemia vera es el más frecuente de los trastornos mieloprofilerativos; en los Estados Unidos, se estima que la incidencia es de 1,9/100.000 y aumenta con la edad. La edad promedio al momento del diagnóstico es de aproximadamente 60 años, pero puede ocurrir antes en las mujeres, que pueden presentarse en su segunda y tercera década, a veces con síndrome de Budd-Chiari.

Fisiopatología

La policitemia vera implica una mayor producción de todas las líneas celulares: eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Por lo tanto, la policitemia vera a veces se denomina panmielosis, debido a las elevaciones de los 3 componentes de la sangre periférica. La hiperproducción limitada a los eritrocitos se denomina eritrocitosis; la eritrocitosis aislada puede observarse en la policitemia vera, pero es más frecuente que se deba a otras causas (eritrocitosis secundaria). En la policitemia vera, la producción de eritrocitos es independiente de la eritropoyetina.

La hematopoyesis extramedular tiene lugar en el bazo, el hígado y otros sitios con potencial para la formación de células sanguíneas. En la policitemia vera, a diferencia de lo que ocurre con las eritrocitosis secundarias, el aumento de la masa eritrocítica a menudo se enmascara inicialmente por un incremento en el volumen de plasma que deja el hematocrito en el rango normal. Este es particularmente el caso en las mujeres, que pueden presentar trombosis de la vena hepática y hematocrito normal.

La deficiencia de hierro eventualmente puede ocurrir debido a la mayor necesidad de hierro para producir glóbulos rojos. En presencia de deficiencia de hierro de cualquier tipo, los eritrocitos se vuelven cada vez más pequeños (eritrocitosis microcítica) porque la concentración de hemoglobina de los eritrocitos (CHCM) se defiende a expensas del volumen de eritrocitos (VCM). Aunque los pacientes con deficiencia de hierro por otras causas se vuelven anémicos, los pacientes con policitemia vera tienen mayor producción de eritrocitos y, por lo tanto, incluso con deficiencia de hierro, el Hto es en principio normal, pero con índices hematimétricos microcíticos; esta combinación de hallazgos es un sello distintivo de la policitemia vera.

Finalmente, alrededor del 10 al 15% de los pacientes progresan a un síndrome compatible con mielofibrosis primaria, pero con mejor supervivencia.

La transformación a leucemia aguda es rara y puede tardar muchos años en desarrollarse. El riesgo de transformación aumenta en caso de exposición a agentes alquilantes, como clorambucilo, fósforo radiactivo (principalmente de importancia histórica) y posiblemente hidroxiurea.

Base genética

La policitemia vera es causada por una mutación en una célula madre hematopoyética.

Las mutaciones del gen de Janus cinasa 2 (JAK2) son responsables en una alta proporción de casos de policitemia vera. JAK2 es un miembro de la familia de enzimas tirosina cinasa y está involucrado en la transducción de señales para eritropoyetina, trombopoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) entre otras. En forma específica, la mutación de JAK2V617F o la del exón 12 JAK2 está presente en casi todos los pacientes con policitemia vera. Sin embargo, recientemente se han encontrado mutaciones en calreticulina (CALR) en pacientes con policitemia vera que carecen de una mutación en JAK2 y se han encontrado mutaciones en la proteína adaptadora linfocítica (LNK) en pacientes con eritrocitosis aislada. Estas mutaciones inducen la activación sostenida de la JAK2 cinasa, que causa una producción excesiva de células sanguíneas independiente de la eritropoyetina.

Complicaciones

Las complicaciones de la policitemia vera incluyen

  • Trombosis

  • Hemorragia

En la policitemia vera, el volumen de sangre se expande y el aumento en el número de eritrocitos puede causar hiperviscosidad. La hiperviscosidad predispone a la trombosis macrovascular, lo que provoca accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, infarto de miocardio, oclusión de la vena o la arteria de la retina, infarto esplénico (a menudo con un frote por fricción) o, particularmente en mujeres, síndrome de Budd-Chiari. También pueden ocurrir eventos microvasculares (p. ej., ataque isquémico transitorio, eritromelalgia, migraña ocular). No hay evidencia de que el aumento en otras líneas celulares (leucocitosis, trombocitosis) incremente el riesgo de trombosis.

L as plaquetas pueden funcionar anormalmente si el recuento de plaquetas es > 1.500.000/microL debido a la deficiencia adquirida del factor de von Willebrand porque las plaquetas se adsorben y proteolizan multímeros de von Willebrand de alto peso molecular. Esta enfermedad de Von Willebrand adquirida predispone a un aumento del sangrado, pero no espontáneo.

El aumento del recambio celular puede causar hiperuricemia, que aumenta el riesgo de gota y cálculos renales de uratos. Los pacientes con policitemia vera son más susceptibles a la enfermedad ácido-péptica debido a la infección por Helicobacter pylori.

Signos y síntomas

A menudo, la policitemia vera por sí misma suele ser asintomática pero, por último, el aumento de volumen eritrocítico y de la viscosidad causa debilidad, cefalea, mareos, alteraciones visuales, cansancio y disnea. Con frecuencia, hay prurito, en particular después de un baño o una ducha caliente (prurito acuagénico), que puede ser el síntoma más temprano. La cara puede estar roja y se observa ingurgitación de las venas retinianas. Las palmas y los pies pueden estar rojos, calientes y dolorosos, a veces con isquemia digital (eritromelalgia). Más del 30% de los pacientes presentan esplenomegalia (que puede ser masiva).

La trombosis puede causar síntomas en la zona afectada (p. ej., déficits neurológicos en caso de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, dolor o hinchazón en las piernas en caso de trombosis de miembros inferiores, pérdida de visión unilateral en caso de oclusión vascular retiniana).

Alrededor del 10% de los pacientes presentan hemorragia (en general, digestiva).

El hipermetabolismo puede causar fiebre baja y pérdida de peso, y sugiere una progresión a mielofibrosis secundaria, que es clínicamente indistinguible de la mielofibrosis primaria pero tiene mejor pronóstico.

Diagnóstico

  • Hemograma completo

  • Pruebas para mutaciones JAK2, CALR, o LNK (secuenciales)

  • En ocasiones, examen de médula ósea y concentración sérica de eritropoyetina

  • A veces, determinación de la masa eritrocítica

La policitemia vera se sospecha por primera por un hemograma anormal (p. ej., hemoglobina > 16,5 g/dL en hombres o > 16,0 g/dL en mujeres), pero debe ser considerada en pacientes con síntomas sugestivos o eventos trombóticos en sitios inusuales, en particular en el síndrome de Budd-Chiari (mujeres) o en la trombosis de la vena porta (hombres). Los neutrófilos y las plaquetas suelen estar aumentados, aunque no siempre; en pacientes que solo presentan incremento del hematocrito, puede haber policitemia vera, primero pero debe considerarse la eritrocitosis secundaria, una causa más frecuente de hematocrito elevado. También hay que considerar la policitemia vera en pacientes con hematocrito normal pero con eritrocitosis microcítica y evidencia de deficiencia de hierro; esta combinación de hallazgos es un signo característico de la policitemia vera.

El desafío en el diagnóstico de la policitemia vera es que muchas otras neoplasias mieloproliferativas pueden causar las mismas mutaciones genéticas y hallazgos en la médula ósea y que, aunque la característica distintiva de la policitemia vera es la eritrocitos, algunos pacientes presentan leucocitosis o trombocitosis aislada y no manifiestan inicialmente un nivel elevado de hemoglobina. Por lo tanto, se deben integrar múltiples hallazgos.

En los pacientes con presunta policitemia vera, deben investigarse típicamente mutaciones en JAK2V617F (exón 14) y JAK2 (exón 12). Si estos son negativos, realice pruebas para mutaciones en CALR y LNK. La presencia de una mutación causal conocida en un paciente con eritrocitosis evidente sugiere con intensidad el diagnóstico. Si es evidente que no existe eritrocitosis, se debe obtener una medida directa de la masa eritrocítica y el volumen plasmático (p. ej., con eritrocitos marcados con cromo, aunque esta prueba suele estar disponible solo en centros especializados) para diferenciar entre policitemia verdadera y relativa y entre policitemia vera y otros trastornos mieloproliferativos (que no tienen aumento de la masa de eritrocitos). Si la eritrocitosis está presente pero no se han excluido las causas secundarias, se debe medir el nivel sérico de eritropoyetina; los pacientes con policitemia vera suelen tener un nivel bajo o normal-bajo de eritropoyetina en suero; los niveles elevados sugieren una eritrocitosis secundaria.

El examen de médula ósea no confirma la policitemia vera. Cuando se estudia, el examen de la médula ósea generalmente muestra panmielosis, megacariocitos grandes y agrupados, y en ocasiones, un aumento de las fibras de reticulina. Sin embargo, ningún hallazgo en médula ósea diferencia en forma absoluta la policitemia vera de otros trastornos que causan eritrocitosis excesiva (p. ej., policitemia familiar congénita) o de otras neoplasias mieloproliferativas, de las cuales la policitemia vera es la más frecuente.

La Organización Mundial de la Salud tiene pautas de diagnóstico basadas en los niveles de hemoglobina y hematocrito y la determinación de la masa de eritrocitos.

La enfermedad de von Willebrand adquirida (como causa de hemorragia) puede diagnosticarse a través de una disminución del nivel plasmático del antígeno factor de von Willebrand mediante la prueba del cofactor de ristocetina.

Las alteraciones de laboratorio inespecíficas que pueden observarse en la policitemia vera son un aumento de la vitamina B12 y la capacidad de fijación de B12, hiperuricemia e hiperuricosuria (presentes en 80% de los pacientes) y menor expresión de MPL (el receptor de trombopoyetina) en los megacariocitos y las plaquetas. Estas pruebas no son necesarias para el diagnóstico.

Pronóstico

Por lo general, la policitemia vera se asocia con un acortamiento de la expectativa de vida. La mayoría de los estudios citan una mediana de supervivencia > 10 años, pero ahora se espera una longevidad medida en décadas, incluso cuando se desarrolla mielofibrosis, y se preve que la supervivencia mejore aún más a medida que las nuevas terapias se usen más ampliamente.

La trombosis es la causa de muerte más frecuente de morbilidad y muerte, seguida de las complicaciones de la mielofibrosis y el desarrollo de leucemia. En el futuro, los perfiles de expresión génica u otras características pueden ayudar en la identificación de subgrupos de pronóstico.

Tratamiento

  • Flebotomía

  • Posiblemente terapia con aspirina

  • Posiblemente terapia dirigida con ruxolitinib o interferón pegilado

Como la policitemia vera es la única forma de eritrocitosis en la que puede estar indicado el tratamiento mielosupresor, el diagnóstico exacto es crucial. Debe individualizarse el tratamiento de acuerdo con la edad, el sexo, la condición física, las manifestaciones clínicas y los hallazgos hematológicos. Sin embargo, los criterios previos utilizados para estratificar el tratamiento según la clasificación de alto o bajo riesgo como la edad y la trombocitosis extrema (1.000.000/mcL) no se han validado prospectivamente y no se recomiendan para guiar el tratamiento.

Flebotomía

La flebotomía es el pilar del tratamiento. Los objetivos de la flebotomía son hematocrito < 45% en hombres y < 42% en mujeres. Un ensayo controlado aleatorizado publicado en 2013 mostró que los pacientes asignados al azar a un hematocrito < 45% tuvieron una tasa significativamente menor de muerte cardiovascular y trombosis que aquellos con un hematocrito objetivo de 45 a 50% (1). De hecho, la flebotomía para lograr un hematocrito < 45% en hombres y < 42% en mujeres elimina el riesgo de trombosis.

Inicialmente, se extraen de 300 a 500 mL de sangre día por medio. En adultos mayores y pacientes con trastornos cardíacos o cerebrovasculares, se extrae un menor volumen de sangre (es decir, 200-300 mL 2 veces por semana). Una vez que el hematocrito está por debajo del valor objetivo, se lo controla mensualmente, y se lo mantiene en este nivel mediante flebotomías adicionales según sea necesario. Si es preciso, puede mantenerse la volemia con soluciones cristaloides o coloides. Las plaquetas pueden aumentar con la flebotomía, pero este incremento es transitorio, y un aumento gradual en el recuento de plaquetas así como en el recuento de leucocitos es una característica de la policitemia vera y no requiere terapia en pacientes asintomáticos.

En algunos pacientes tratados solo con flebotomía, el requisito de flebotomía puede eventualmente disminuir notablemente. Esto no es un signo de insuficiencia medular (es decir, la llamada fase gastada) sino que se debe a una expansión del volumen plasmático.

Aspirina

La aspirina alivia los síntomas de eventos microvasculares. Por lo tanto, los pacientes que tienen o han tenido síntomas de eritromelalgia, migraña ocular o ataques isquémicos transitorios deben recibir aspirina de 81 a 100 mg por vía oral 1 vez al día, a menos que esté contraindicada (p. ej., debido a enfermedad de von Willebrand adquirida); pueden requerirse dosis más altas pero claramente aumentan el riesgo de hemorragia. La aspirina no reduce la incidencia de eventos microvasculares y, por lo tanto, no está indicada en pacientes con policitemia vera asintomáticos (a falta de otras indicaciones).

Tratamiento mielosupresor

Numerosos estudios han demostrado que muchos tratamientos mielosupresores utilizados antes, como la hidroxiurea, el fósforo radiactivo y los agentes alquilantes, como el busulfán y el clorambucilo, no reducen la incidencia de la trombosis y no mejoran la supervivencia con respecto a la flebotomía adecuada porque la célula madre afectada es resistete a ellos. Los agentes alquilantes como el clorambucilo y la hidroxiurea también aumentan la incidencia de leucemia aguda y tumores sólidos; estos fármacos ya no se recomiendan excepto en circunstancias especiales.

Si es necesaria una intervención que no sea la flebotomía (p. ej., debido a síntomas o eventos trombóticos), se prefiere interferón o ruxolitinib. La anagrelida se ha utilizado para controlar el recuento de plaquetas, pero provoca toxicidad cardíaca y renal y puede causar anemia.

El interferón alfa-2b pegilado o el interferón alfa-2a se dirige específicamente a la célula afectada y no a las células madre normales en la policitemia vera. Estos fármacos generalmente son bien tolerados y son eficaces para controlar el prurito y la producción excesiva de sangre, así como para reducir el tamaño del bazo. Alrededor del 20% de los pacientes logran una remisión molecular completa.

El ruxolitinib, un inhibidor inespecífico de JAK, se usa en la policitemia vera y en la mielofibrosis pospolicitemia vera. En la policitemia vera, generalmente se administran 10 mg por vía oral 2 veces al día, y se continúa mientras se mantenga la respuesta sin toxicidad indebida.

La hidroxiurea se usa ampliamente en la policitemia vera, pero su función está evolucionando con la aparición de los inhibidores de JAK como el ruxolitinib. La hidroxiurea solo debe ser prescrita por especialistas familiarizados con su uso y control. Si los inhibidores de JAK no están disponibles y se requiere citorreducción, la dosis inicial de hidroxiurea es de 500 a 1.000 mg por vía oral 1 vez al día. Los pacientes se controlan con un hemograma semanal. Si el recuento de leucocitos desciende a < 4.000/microL o el recuento de plaquetas a < 100.000/microL, se suspende la hidroxiurea y se reinstituye al 50% de la dosis cuando los valores se normalizan. Cuando se alcanza el estado de equilibrio, el intervalo entre los hemogramas se prolonga a 2 semanas y, después, a 4 semanas. No es necesario reducir el recuento de leucocitos o de plaquetas hasta alcanzar valores normales.

Tratamiento de las complicaciones

Debe tratarse la hiperuricemia con alopurinol 300 mg por vía oral 1 vez al día si causa síntomas o si los pacientes reciben tratamiento mielosupresor simultáneo.

El prurito puede tratarse con antihistamínicos, pero a menudo es difícil de controlar; el ruxolitinib y el interferón son eficaces. La colestiramina, la ciproheptadina, la cimetidina, la paroxetina o la fototerapia con PUVA también pueden ser exitosos. Después de bañarse, debe secarse suavemente la piel.

Referencia del tratamiento

Conceptos clave

  • La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa crónica que involucra un aumento de la producción de eritrocitos, leucocitos y plaquetas.

  • La policitemia vera se debe a mutaciones que comprometen JAK2, o, rara vez, CALR o LNK en las células madre hematopoyéticas, que conduce a la activación sostenida de la JAK2 cinasa, lo que provoca una producción excesiva de células sanguíneas.

  • Las complicaciones incluyen trombosis, hemorragia e hiperuricemia; algunos pacientes finalmente desarrollan mielofibrosis o rara vez la transformación a leucemia aguda.

  • La policitemia vera es a menudo la primera sospecha debido a una Hb elevada; los neutrófilos y las plaquetas están a menudo aumentados, pero no siempre.

  • Se deben buscar mutaciones en JAK2, CALR o LNK y en ocasiones obtener muestras de médula ósea para llevar a cabo un examen y una concentración sérica de eritropoyetina.

  • La flebotomía para alcanzar un hematocrito < 45% en hombres o < 42% en mujeres es esencial; el ruxolitinib y el interferón son los mielosupresores preferidos. De ser posible, deben evitarse los agentes citotóxicos y luego solo deben usarse en forma temporaria cuando sean necesarios.

Información: para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí para obtener la versión para público general.

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