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Base celular y molecular del cáncer

Por

Robert Peter Gale

, MD, PhD, Imperial College London

Última modificación del contenido jul. 2018
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Muchos factores están involucrados en causar y permitir la proliferación no regulada de células que ocurre en el cáncer.

(Véase también Generalidades sobre el cáncer).

Cinética celular

El tiempo de generación es el período requerido para que una célula complete un ciclo de división celular (véase figura Ciclo celular) y dé origen a 2 células hijas. Las células malignas, particularmente aquellas que se originan en la médula ósea o el sistema linfático, pueden tener un tiempo de generación más corto que las no malignas del mismo tejido, y suele haber un porcentaje más pequeño de células en G0 (fase de reposo). El crecimiento tumoral exponencial inicial es seguido de una fase de meseta en la que la muerte celular casi equivale a la velocidad de formación de células hijas. El enlentecimiento de la velocidad de crecimiento puede estar relacionado con el agotamiento del aporte de nutrientes y oxígeno para el tumor en rápida expansión. El porcentaje de células en división activa es más alto en los tumores pequeños que en los grandes.

Una subpoblación dentro de muchos tumores, identificada por proteínas de la superficie, puede tener las propiedades de las células madre primitivas "normales", como se encuentran en el embrión temprano. Por lo tanto, estas células son capaces de entrar en un estado proliferativo. Ellas son menos susceptibles a las lesiones por las drogas o la irradiación. Se cree que ellas repueblan los tumores después del tratamiento quirúrgico, químico o radiante.

La cinética celular de determinados tumores es una consideración importante en el diseño de esquemas farmacológicos antineoplásicos y puede influir en los esquemas e intervalos de dosificación del tratamiento. Varios fármacos antineoplásicos, como los antimetabolitos, son más eficaces si las células se encuentran en división activa, y algunos sólo actúan durante una fase específica del ciclo celular, por lo que requieren una administración prolongada para alcanzar a las células en división durante la fase de máxima sensibilidad.

Ciclo celular

G0 = fase de reposo (ausencia de proliferación celular); G1 = fase variable presíntesis de DNA (de 12 h a unos pocos días); S = síntesis de DNA (en general, de 2 a 4 h); G2 = postsíntesis de DNA (de 2 a 4 h): se encuentra una cantidad tetraploide de DNA dentro de las células; M1= mitosis (de 1 a 2 h).

Ciclo celular

Crecimiento tumoral y metástasis

Los nutrientes utilizados por el tumor para crecer son tomados por difusión directa de la circulación. El crecimiento local se ve favorecido por enzimas (p. ej., proteasas) que destruyen los tejidos adyacentes. A medida que aumenta el volumen del tumor, los tumores producen factores de angiogénesis tumoral, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), destinados a promover la vascularización requerida para el crecimiento del tumor.

Casi desde el principio un tumor puede desprender células hacia la circulación. A partir de modelos en animales, se estima que un tumor de 1 cm desprende > 1 millón de células/24 h hacia la circulación venosa. Las células tumorales circulantes están presentes en muchos pacientes con cáncer avanzado e incluso en algunos de ellos con enfermedad localizada. Si bien la mayoría de las células circulantes mueren en el espacio intravascular, alguna célula solitaria puede adherirse al endotelio vascular y penetrar en los tejidos circundantes, lo que genera tumores independientes (metástasis) en localizaciones alejadas. Los tumores metastásicos crecen de la misma manera que los primarios y pueden originar, después, otras metástasis.

Los experimentos sugieren que la capacidad de invadir, migrar e implantarse con éxito para estimular el nuevo crecimiento de vasos sanguíneos son todas las propiedades importantes de las células metastásicas, que probablemente representan un subconjunto de células en el tumor primario.

Sistema inmunitario y cáncer

Las células malignas típicamente manifiestan antígenos que el sistema inmunitario no puede interpretar como "no propio". A menudo, esto conduce a la destrucción de las células malignas como ocurre con cualquier invasor extranjero. Esta destrucción puede ser completa, en cuyo caso el cáncer nunca aparece. Sin embargo, algunas células malignas tienen o adquieren la capacidad de evitar la detección y/o destrucción por parte del sistema inmunitario, lo que les permite proliferar.

Aunque el sistema inmunitario obviamente cumple un papel protector, no está clara la razón por la cual las personas con deficiencias inmunitarias congénitas o adquiridas tienen un riesgo mayor de algunos cánceres comunes (p. ej., melanoma, carcinoma de células renales, linfoma) y no de otros (p. ej., cánceres de pulmón, mama, próstata, colon). Una consideración es que ha habido poca presión evolutiva selectiva para refinar la respuesta inmunitaria contra los cánceres que ocurren después de la edad reproductiva.

Por otro lado, las células malignas soportan una fuerte presión evolutiva para desarrollar formas de escapar del sistema inmunitario. Un mecanismo de defensa consiste en imitar a las células normales expresando proteínas del punto de control. Las proteínas de punto del control son moléculas de la superficie celular que les indican a las células T circulantes que la célula que las porta es normal y no debe ser atacada. Un ejemplo es la proteína PD-L1, que es reconocida por la molécula PD-1 en las células T; cuando PD-L1 se une a PD-1 en una célula T, esa célula no ataca. La terapia contra el cáncer con anticuerpos monoclonales que bloquean PD-L1 o PD-1 (llamados inhibidores del punto de control) puede permitir que el sistema inmunitario ataque a las células malignas previamente protegidas por la presencia de la proteína PD-L1. CTLA-4 es otra proteína del punto de control que previene el ataque del sistema inmunitario y que puede ser bloqueada de manera similar por un anticuerpo. Debido a que las proteínas del punto de control pueden estar presentes en las células normales, la terapia con inhibidores del punto de control también puede inducir al sistema inmunitario a atacar esas células.

Otro avance importante en la terapia inmunológica implica el uso de células T modificadas genéticamente (a las que se hace referencia como terapia de células T con receptor de antígeno quimérico [CAR-T]). En este proceso, se eliminan las células T de un paciente y se modifican genéticamente para expresar receptores que contengan un dominio de reconocimiento para un antígeno tumoral específico acoplado a dominios de señalización intracelular que activan la célula T. Cuando se reinfunden las células T modificadas, pueden atacar a las células que tienen ese antígeno tumoral específico.

Alteraciones moleculares

Las mutaciones genéticas son responsables de generar células cancerosas y, por lo tanto, están presentes en todos los cánceres. Estas mutaciones alteran la cantidad o la función de productos proteicos que regulan el crecimiento y la división celular, y la reparación del DNA. Dos categorías principales de genes mutados son

  • Oncogenes

  • Genes supresores de tumores

Oncogenes

Los oncogenes son formas anormales de genes normales (protooncogenes) que regulan diversos aspectos del crecimiento y la diferenciación celular. La mutación de estos genes puede causar estimulación directa y continua de las vías (p. ej., receptores del factor de crecimiento de la superficie celular, vías de transducción de señales intracelulares, factores de transcripción, factores de crecimiento secretados) que controlan el crecimiento y la división celulares, el metabolismo celular, la reparación del DNA, la angiogénesis y otros procesos fisiológicos.

Hay > 100 oncogenes conocidos que pueden contribuir a la transformación neoplásica en células humanas. Por ejemplo, el gen RAS codifica la proteína ras, que lleva las señales de los receptores unidos a la membrana por la vía RAS-MAPKinase al núcleo de la célula, y por lo tanto regula la división celular. Las mutaciones pueden causar activación inapropiada de la proteína Ras, que determina el crecimiento celular descontrolado. La proteína ras es anormal en alrededor del 25% de los cánceres humanos.

Otros oncogenes se han implicado en cánceres específicos. Estas incluyen

  • HER2 (amplificado en cáncer de mama y gástrico y menos frecuentemente en cáncer de pulmón)

  • BCRABL1 (una translocación de 2 genes que subyace a la leucemia mieloide crónica y algunas leucemias linfocíticas agudas de linfocitos B)

  • CMYC (linfoma de Burkitt)

  • NMYC (cáncer microcítico de pulmón, neuroblastoma)

  • EGFR (adenocarcinoma de pulmón)

  • EML4ALK (una translocación que activa la tirosina cinasa ALK y causa una forma única de adenocarcinoma de pulmón)

Algunos oncogenes específicos pueden tener implicaciones importantes para el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico (véanse análisis individuales en cada tipo de cáncer específico).

Los oncogenes son el resultado típico de

  • Mutaciones puntuales en células somáticas adquiridas (p. ej., debido a carcinógenos químicos)

  • Amplificación de genes (p. ej., aumento en el número de copias de un gen normal)

  • Traslocaciones (en las que se unen piezas de diferentes genes para formar una secuencia única)

Estos cambios pueden o bien incrementar la actividad del producto génico (proteína) o cambiar su función. Ocasionalmente, la mutación de genes en células germinales da lugar a la herencia de una predisposición al cáncer.

Genes supresores de tumores

Los genes como TP53, BRCA1 y BRCA2 desempeñan un papel en la división celular normal y la reparación del DNA, y son cruciales para detectar señales de crecimiento inapropiadas o daño del DNA en las células. Si estos genes, como consecuencia de mutaciones hereditarias o adquiridas, dejan de funcionar, el sistema para controlar la integración del DNA se vuelve ineficiente, las células con mutaciones genéticas espontáneas persisten y proliferan, y aparecen tumores.

Al igual que en la mayoría de los genes, hay 2 alelos presentes que codifican cada gen supresor de tumores. Puede heredarse una copia defectuosa de un gen, lo que deja sólo un alelo funcional para ese gen supresor de tumores. Si el alelo muta, se pierden los mecanismos protectores normales del segundo gen supresor tumoral normal.

La proteína reguladora importante, la p53, evita la replicación de DNA dañado en las células normales y promueve la muerte celular (apoptosis) en las células con DNA anormal. La p53 inactiva o alterada permite la supervivencia y la división de células con DNA anormal. Las mutaciones TP53 se transmiten a las células hijas y les confieren una alta probabilidad de replicar DNA propenso a errores, por lo que ocurre la transformación neoplásica. TP53 es defectuoso en muchos cánceres humanos.

Las mutaciones BRCA1 y BRCA2 que disminuyen la función aumentan el riesgo de cáncer de mama y de ovario.

Otro ejemplo, el gen del retinoblastoma (RB) codifica la proteína Rb, que regula el ciclo celular deteniendo la replicación del DNA. En muchos cánceres humanos se detectan mutaciones de la familia del gen RB, que permiten que las células afectadas se dividan continuamente.

Al igual que en el caso de los oncogenes, la mutación de genes supresores de tumores, como TP53 o RB en líneas de células germinativas puede determinar transmisión vertical y una incidencia más alta de cáncer en la descendencia.

Anomalías cromosómicas

Las alteraciones cromosómicas pueden producirse por deleción, translocación o duplicación. Si estas alteraciones activan o desactivan genes que determinan una ventaja proliferativa respecto de las células normales, puede aparecer un cáncer. En la mayoría de los cánceres humanos, se observan alteraciones cromosómicas. En algunas enfermedades congénitas (síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, síndrome de Down), los procesos de reparación del DNA son defectuosos y son frecuentes las roturas de cromosomas, lo que expone a los niños a un riesgo muy elevado de presentar leucemia aguda y linfomas.

Otras influencias

Es probable que en la mayoría de los cánceres epiteliales sean el resultado de una secuencia de mutaciones que conducen a la transformación neoplásica. Por ejemplo, la aparición de un cáncer de colon en la poliposis familiar sigue una secuencia de eventos genéticos: hiperproliferación epitelial (pérdida de un gen supresor del cromosoma 5), adenoma temprano (modificación de la metilación del DNA), adenoma intermedio (hiperactividad del oncogén RAS), adenoma tardío (pérdida de un gen supresor del cromosoma 18) y, finalmente, cáncer (pérdida de un gen del cromosoma 17). Pueden requerirse más cambios genéticos para la aparición de metástasis.

Los telómeros son complejos nucleoproteicos que recubren los extremos de los cromosomas y mantienen su integridad. En el tejido normal, el acortamiento de los telómeros (que se produce con el envejecimiento) determina un límite finito de la división celular. La enzima telomerasa, si se activa en las células tumorales, se ocupa de la nueva síntesis de los telómeros y permite la proliferación continua de cánceres.

Factores ambientales

Infecciones

Los virus contribuyen a la patogenia de los cánceres humanos (véase tabla Virus asociados con cáncer). La patogenia puede consistir en la integración de elementos genéticos virales en el DNA del huésped. El huésped expresa estos nuevos genes, que pueden afectar el crecimiento o la división celular o alterar los genes normales del huésped requeridos para el crecimiento y la división celular. Alternativamente, la infección viral puede causar disfunción inmunitaria, que disminuye la vigilancia inmunitaria frente a tumores tempranos. La infección por HIV aumenta el riesgo de varios cánceres (véase Neoplasias frecuentes en pacientes infectados por HIV).

Tabla
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Virus asociados con cáncer

Virus

Cáncer asociado

Virus Epstein-Barr

Virus de hepatitis B o C

Herpes virus humano-8

Papiloma virus humanos

Virus linfotrópico T humano-1

Las bacterias también pueden causar cáncer. La infección por Helicobacter pylori aumenta el riesgo de varias clases de cáncer (adenocarcinoma gástrico, linfoma gástrico, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas [MALT]).

Los parásitos de algunos tipos pueden causar cáncer. Schistosoma haematobium provoca inflamación crónica y fibrosis de la vejiga, lo que puede inducir cáncer. Se ha vinculado Opisthorchis sinensis con carcinoma de páncreas y vías biliares.

Radiación

La radiación ultravioleta puede inducir cáncer de piel (p. ej., carcinoma basocelular y espinocelular, melanoma) al dañar el DNA. Este daño del DNA consiste en la formación de dímeros de timidina, que pueden escapar a la escisión y nueva síntesis de una cadena de DNA normal. Los pacientes con defectos intrínsecos en la reparación del DNA (p. ej., Xeroderma pigmentoso) o inmunosupresión por fármacos o enfermedades subyacentes son particularmente susceptibles a desarrollar cánceres de piel debido a la exposición a los rayos ultravioleta.

La radiación ionizante también es cancerígena. Por ejemplo, los sobrevivientes de las explosiones atómicas de Hiroshima y Nagasaki tienen una incidencia mayor que la prevista de leucemia y otros cánceres. Del mismo modo, la exposición a la radiación terapéutica puede conducir a la leucemia, el cáncer de mama, sarcomas y otros cánceres sólidos años después de la exposición. Se considera que la utilización de rayos X en estudios de diagnóstico por imágenes aumenta el riesgo de cáncer (véase Riesgos de la radiación médica). La exposición industrial (p. ej., a uranio en el caso de los mineros) se relaciona con aparición de cáncer de pulmón después de una latencia de 15 a 20 años. La exposición a largo plazo a irradiación ocupacional o a dióxido de torio depositado internamente predispone a angiosarcoma y leucemia aguda no linfocítica.

El radón, un gas radiactivo liberado por la tierra, aumenta el riesgo de cáncer de pulmón, sobre todo en fumadores. Normalmente, el radón se dispersa con rapidez en la atmósfera y no provoca ningún daño. Sin embargo, cuando se construye un edificio sobre suelo con alto contenido de radón, éste se acumula dentro del edificio y, a veces, alcanza concentraciones suficientemente altas en el aire para causar daño. En los individuos expuestos que además fuman, el riesgo de cáncer de pulmón aumenta aún más.

Fármacos y productos químicos

El estrógeno de los anticonceptivos orales pueden aumentar ligeramente el riesgo de cáncer de mama, pero este riesgo disminuye con el tiempo. El estrógeno y el progestágeno usados para hormonoterapia de reemplazo también aumentan el riesgo de cáncer de mama.

El dietilestilbestrol (DES) aumenta el riesgo de cáncer de mama en mujeres que tomaron el fármaco e incrementa el riesgo de cáncer de vagina en las hijas de estas mujeres expuestas antes del nacimiento.

El uso a largo plazo de esteroides anabólicos puede aumentar el riesgo de cáncer de hígado.

El tratamiento del cáncer con quimioterapia sola o con radioterapia aumenta el riesgo de presentar un segundo cáncer, al igual que los inmunosupresores administrados para el trasplante de órganos.

Los carcinógenos químicos pueden inducir mutaciones génicas y causar crecimiento descontrolado y formación de tumores (véase tabla Carcinógenos químicos frecuentes). Otras sustancias, denominadas cocancerígenas, tienen potencia cancerígena inherente escasa o nula, pero aumentan el efecto cancerígeno de otro agente cuando la exposición es simultánea.

Tabla
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Carcinógenos químicos frecuentes

Carcinógenos

Tipo de cáncer

Ambientales e industriales

Aminas aromáticas

Arsénico

Amianto

Cáncer de pulmón

Benceno

Cromatos

Cáncer de pulmón

Escape de gasoil

Cáncer de pulmón

Formaldehído

Leucemia

Cáncer nasal

Tinturas capilares

Cáncer de vejiga

Radiación ionizante

Leucemia

Fibras minerales sintéticas

Cáncer de pulmón

Níquel

Cáncer de pulmón

Cáncer de senos paranasales

Materiales de pintura

Cáncer de pulmón

Pesticidas, sin arsénico

Cáncer de pulmón

Radón

Cáncer de pulmón

Radiación

Varios canceres

Radiación ultravioleta

Cáncer de piel

Cloruro de vinilo

Angiosarcoma hepático

Estilo de vida

Nueces betel

Tabaco

Cáncer de vejiga

Cáncer de pulmón

Fármacos*

Fármacos alquilantes (ciclofosfamida, análogos del platino)

Leucemia

Dietilestilbestrol (DES)

Cáncer cervicovaginal en mujeres expuestas in utero

Inmunosupresores

Linfoma

Cáncer de piel

Oximetolona

Inhibidores de la topoisomerasa (antraciclinas, etopósido)

Leucemia

*Los profesionales de la salud expuestos a fármacos antineoplásicos también presentan riesgo de efectos adversos sobre la reproducción.

Sustancias dietéticas

Ciertas sustancias consumidas en la dieta pueden aumentar el riesgo de cáncer. Por ejemplo, se ha vinculado una dieta rica en grasas con mayor riesgo de cáncer de colon, mama y, posiblemente, próstata. Las personas que beben grandes cantidades de alcohol tienen un riesgo mucho más alto de presentar varios tipos de cánceres, como cáncer de cabella y cuello, y de esófago. Una dieta rica en alimentos ahumados y escabechados o en carnes cocidas a altas temperaturas aumenta el riesgo de cáncer gástrico. Las personas con sobrepeso u obesas tienen un riesgo más alto de cáncer de mama, endometrio, colon, riñón y esófago.

Factores físicos

La inflamación crónica de piel, pulmón, tubo digestivo o tiroides puede predisponer al desarrollo de cáncer. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria de larga data (colitis ulcerosa) tienen un mayor riesgo de carcinoma colorrectal. La luz del sol y la exposición a la luz de bronceado aumenta el riesgo de cáncer de piel y melanoma.

Trastornos inmunitarios

La disfunción del sistema inmunitario como resultado de mutaciones genéticas hereditarias, trastornos adquiridos, envejecimiento o drogas inmunosupresoras interfiere con la vigilancia inmunitaria normal de los tumores tempranos y da por resultado tasas más altas de cáncer. Los trastornos inmunitarios conocidos asociados con cáncer son

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