La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo lentamente progresivo caracterizado por temblor de reposo, rigidez, lentitud y disminución de los movimientos (bradicinesia) y, finalmente, marcha y/o inestabilidad postural. El diagnóstico es clínico. El tratamiento tiene como objetivo restaurar la función dopaminérgica en el cerebro con levodopa más carbidopa u otros fármacos (p. ej., agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B [MAO-B], amantadina). Para los síntomas refractarios e incapacitantes en pacientes sin demencia, la estimulación cerebral profunda estereotáctica o la cirugía lesional pueden ayudar.
(Véase también Generalidades sobre los trastornos del movimiento y cerebelosos).
La enfermedad de Parkinson afecta alrededor de
0,4% de las personas > 40 años
1% de las personas ≥ 65 años
10% de las personas ≥ 80 años
La edad promedio de inicio es alrededor de los 57 años.
La enfermedad de Parkinson por lo general es idiopática.
El parkinsonismo juvenil, que es raro, comienza durante la infancia o la adolescencia hasta los 20 años. El inicio entre los 21 y los 40 años a veces se llama enfermedad de Parkinson de inicio temprano o juvenil. Las causas genéticas son más probables en la enfermedad de Parkinson de inicio juvenil y temprano; estas formas pueden diferir de las de la enfermedad de Parkinson de inicio tardío porque
Progresan más lentamente.
Son muy sensibles a los tratamientos dopaminérgicos.
La mayoría de las discapacidades son el resultado de síntomas no motores como la depresión, la ansiedad y el dolor.
El parkinsonismo secundario es una disfunción cerebral que se caracteriza por el bloqueo dopaminérgico de los ganglios basales y que es similar a la enfermedad de Parkinson, pero es causado por algo distinto a ella (p. ej., fármacos, enfermedad cerebrovascular, trauma, cambios posencefalíticos).
El parkinsonismo atípico se refiere a un grupo de trastornos neurodegenerativos que tienen algunas características similares a las de la enfermedad de Parkinson, pero tienen algunas características clínicas diferentes, un peor pronóstico, una respuesta escasa o nula a la levodopa y una anatomía patológica distinta (p. ej., enfermedades neurodegenerativas tales como la atrofia multisistémica, la parálisis supranuclear progresiva, demencia con cuerpos de Lewy, degeneración corticobasal).
Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson
La sinucleína es una proteína de las neuronas y las células gliales que puede unirse en fibrillas insolubles y formar los cuerpos de Lewy.
La característica anatomopatológica distintiva de la enfermedad de Parkinson esporádica o idiopática es
Cuerpos de Lewy llenos de sinucleína en el sistema nigroestriatal
Sin embargo, la sinucleina puede acumularse en muchas otras partes del sistema nervioso, que incluyen el núcleo motor dorsal del nervio vago, el núcleo basal de Meynert, el hipotálamo, la neocorteza, el bulbo olfatorio, los ganglios simpáticos y el plexo mientérico del tracto digestivo. Los cuerpos de Lewy aparecen en una secuencia temporal y mucho expertos creen que la enfermedad de Parkinson es un desarrollo relativamente tardío en una sinucleinopatía sistémica. Otros sinucleinopatías (trastornos de depósito de sinucleína) incluyen la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia multisistémica. La enfermedad de Parkinson puede compartir rasgos de otras sinucleinopatías, como disfunción autonómica y demencia.
En raras ocasiones, la enfermedad de Parkinson se produce sin cuerpos de Lewy (p. ej., en una forma secundaria a una mutación en el gen PARK 2).
En la enfermedad de Parkinson, degeneran las neuronas pigmentadas de la sustancia nigra, el locus ceruleus y otros grupos dopaminérgicos del tronco encefálico. La pérdida de las neuronas de la sustancia nigra produce el agotamiento de la dopamina en la cara dorsal del putamen (parte de los ganglios basales) y causa muchas de las manifestaciones motoras de la enfermedad de Parkinson (véase figura Ganglios basales).
Ganglios basales
Etiología de la enfermedad de Parkinson
Es probable que exista una predisposición genética, al menos en algunos casos de enfermedad de Parkinson. Alrededor del 10% de los pacientes tienen antecedentes familiares de enfermedad de Parkinson. Se han identificado varios genes anormales. La herencia es autosómica dominante para algunos genes y autosómica recesiva para otros. Una mutación en la repetición rica en leucina cinasa 2 (LRRK2; también conocida como PARK8) es un gen que codifica la proteína dardarina. En todo el mundo, es la mutación más prevalente en casos esporádicos de enfermedad de Parkinson en pacientes ≥ 50 años (en alrededor del 2%), y es la mutación autosómica dominante más prevalente en las formas hereditarias de la enfermedad.
En las formas genéticas, la edad de inicio tiende a ser más joven, pero el curso suele ser más benigno que el de la enfermedad de Parkinson de inicio tardío, y presumiblemente no genética.
Síntomas y signos de la enfermedad de Parkinson
En la mayoría de los pacientes, los síntomas de la enfermedad de Parkinson comienzan de forma insidiosa.
El temblor de reposo de una mano es muchas veces el primer signo. El temblor se caracteriza porque:
Es lento y grueso
Es máximo en reposo, disminuye durante el movimiento y está ausente durante el sueño
La amplitud aumenta con la tensión emocional o la fatiga
A menudo afecta la muñeca y los dedos, a veces con el pulgar que se mueve contra el dedo índice (rodadura de píldora), como cuando las personas hacen rodar una píldora en sus manos o manipulan un objeto pequeño
Por lo general, las manos o los pies se afectan primero, más a menudo de forma asimétrica. También pueden afectarse la mandíbula y la lengua, pero no la voz. Sin embargo, el habla puede volverse hipofónica, con una disartria característica monótona y a veces tartamuda. El temblor puede volverse menos prominente a medida que la rigidez progresa. En las formas de enfermedad de Parkinson con predominio de rigidez-acinecia, el temblor en reposo es sutil o está ausente.
La rigidez se presenta independientemente del temblor en muchos pacientes. Cuando un médico mueve una articulación rígida, se producen sacudidas semirrítmicas porque la intensidad de la rigidez varía, causando un efecto de trinquete (rigidez en rueda dentada).
Los movimientos lentos (bradicinesia) son típicos en la enfermedad de Parkinson. La actividad motora repetitiva produce una disminución progresiva o sostenida de la amplitud del movimiento (hipocinesia), y el movimiento se vuelve difícil de iniciar (acinesia).
La rigidez y la hipocinesia pueden contribuir con los dolores musculares y las sensaciones de cansancio. El rostro se vuelve similar a una máscara (hipomímico), con la boca abierta y una disminución del parpadeo. La salivación excesiva (sialorrea) puede contribuir a la discapacidad.
La hipocinesia y el deterioro del control de los músculos distales producen micrografía (escritura en letras muy pequeñas) y dificultan cada vez más las actividades de la vida diaria.
La inestabilidad postural puede desarrollarse más adelante en la enfermedad de Parkinson; si está presente al inicio de la enfermedad, deben sospecharse diagnósticos alternativos. Los pacientes tienen dificultad para comenzar a caminar, girar y detenerse. Ellos arrastran los pies, con pasos cortos, sosteniendo sus brazos flexionados a la cintura, y moviendo sus brazos poco o nada con cada zancada. Los pasos pueden inadvertidamente acelerarse, mientras que la longitud de zancada se acorta progresivamente; esta anormalidad de la marcha, llamada festinación, es a menudo un precursor de la congelación de la marcha (cuando, sin advertencia, la deambulación y otros movimientos voluntarios pueden detenerse en forma súbita). Una tendencia a caerse hacia adelante (propulsión) o hacia atrás (retropulsión) cuando se desplaza el centro de gravedad es el resultado de la pérdida de reflejos posturales. La postura se torna inclinada.
La demencia se desarrolla en alrededor de un tercio de los pacientes, por lo general en una fase tardía de la enfermedad de Parkinson. Los primeros predictores de su desarrollo son el deterioro visuoespacial (p. ej., perderse durante la conducción de vehículos) y la disminución de la fluidez verbal.
Son frecuentes los trastornos del sueño. El insomnio puede ser el resultado de la nocturia o de la incapacidad para girar en la cama. La privación del sueño puede exacerbar la depresión y el deterioro cognitivo, y contribuye a una somnolencia diurna excesiva. Se puede desarrollar un trastorno de conducta del sueño de movimientos oculares rápidos (REM); en este trastorno, la verbalización y los movimientos incontrolables y posiblemente violentos de los miembros ocurren durante el sueño REM porque la parálisis que normalmente ocurre durante el sueño REM está ausente. El trastorno del comportamiento del sueño REM a menudo se presenta con signos neurodegenerativos tempranos que se producen principalmente en pacientes con alfa-sinucleinopatías, que pueden preceder y/o aumentar el riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica, o demencia con cuerpos de Lewy.
Los síntomas neurológicos no relacionados con el parkinsonismo aparecen habitualmente porque la sinucleinopatía ocurre en otras áreas del sistema nervioso central, periférico y autónomo. A continuación se mencionan algunos ejemplos:
La denervación simpática casi universal del corazón, que contribuye a la hipotensión ortostática
Una dismotilidad del esófago, que contribuye a la disfagia y al aumento de riesgo de aspiración
Una dismotilidad del intestino grueso, que contribuye a la estreñimiento
Estrangurria o urgencia miccional, que potencialmente conducen a la incontinencia (frecuente)
Anosmia (frecuente)
En algunos pacientes, algunos de estos síntomas aparecen antes de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson y con frecuencia empeoran con el tiempo.
La dermatitis seborreica también es frecuente.
Diagnóstico de la enfermedad de Parkinson
Principalmente evaluación clínica, basada en los síntomas motores
El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson es clínico. Se sospecha una enfermedad de Parkinson en los pacientes que presentan un temblor de reposo unilateral característico, disminución del movimiento o rigidez. Durante la prueba de coordinación dedo-nariz, el temblor desaparece (o se atenúa) en el miembro que se está evaluando.
Durante el examen neurológico, los pacientes no pueden realizar bien los movimientos rápidamente alternantes o sucesivos rápidos. La sensibilidad y la fuerza suelen ser normales. Los reflejos son normales, pero puede ser difícil obtenerlos a causa del temblor pronunciado o la rigidez.
El movimiento lento y reducido debido a la enfermedad de Parkinson debe diferenciarse del movimiento y la espasticidad disminuidos secundarios a las lesiones de los tractos corticoespinales. A diferencia de la enfermedad de Parkinson, las lesiones del tracto corticoespinal causan
Paresia (debilidad o parálisis), preferentemente en los músculos antigravitacionales distales
Hiperreflexia
Respuestas plantares extensoras (signo de Babinski)
Espasticidad que aumenta el tono muscular en proporción a la velocidad y la profundidad del estiramiento que se impone al músculo hasta que la resistencia cede bruscamente (fenómeno de la navaja)
El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson es apoyado por la presencia de otros signos tales como el parpadeo infrecuente, la falta de expresión facial y las alteraciones de la marcha. La inestabilidad postural también está presente, pero si ocurre temprano en la enfermedad, los médicos deben considerar otros posibles diagnósticos.
En las personas mayores, deben excluirse otras posibles causas de la disminución de los movimientos espontáneos o una marcha a pasos cortos, como la depresión grave, el hipotiroidismo o el uso de antipsicóticos o ciertos antieméticos, antes de diagnosticar la enfermedad de Parkinson.
Para ayudar a distinguir la enfermedad de Parkinson del parkinsonismo secundario o atípico, los médicos a menudo ponen a prueba la capacidad de respuesta a la levodopa. Una respuesta amplia, sostenida apoya firmemente la enfermedad de Parkinson. Una respuesta modesta o ausente a la levodopa en dosis de al menos 1.200 mg/día sugiere otra forma de parkinsonismo. Las causas de parkinsonismo secundario o atípicos pueden ser identificadas por
Una anamnesis cuidadosa, que incluye los antecedentes laborales, medicamentosos y familiares
La evaluación de los déficits neurológicos característicos de trastornos distintos de la enfermedad de Parkinson
Las neuroimágenes cuando los pacientes tienen características atípicas (p. ej., caídas tempranas, deterioro cognitivo temprano, apraxia ideomotora [incapacidad para imitar gestos con las manos], hiperreflexia)
Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Carbidopa/levodopa (base del tratamiento)
Amantadina, inhibidores de la MAO tipo B (MAO-B) o, en algunos pacientes, fármacos anticolinérgicos
Agonistas dopaminérgicos
Inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT) utilizados siempre con levodopa, sobre todo cuando la respuesta a la levodopa está desapareciendo
Cirugía si los medicamentos no controlan suficientemente los síntomas o tienen efectos adversos intolerables
Ejercicio y medidas adaptativas
Muchos agentes orales se utilizan habitualmente para aliviar los síntomas de la embolia pulmonar (véase tabla Algunos agentes antiparkinsonianos orales de uso frecuente).
La levodopa es el tratamiento más eficaz. Sin embargo, cuando la enfermedad de Parkinson se agrava, a veces poco después del diagnóstico, la respuesta a la levodopa puede desaparecer y causar fluctuaciones en los síntomas motores y discinesias (véase a continuación). Para reducir el tiempo en que se toma levodopa y así minimizar estos efectos, los médicos pueden considerar el tratamiento de los pacientes más jóvenes que tienen discapacidad leve con los siguientes fármacos primero:
Inhibidores de la MAO-B (selegilina, rasagilina)
Agonistas de la dopamina (p. ej., pramipexol, ropinirol, rotigotina)
Amantadina (que también es la mejor opción cuando se trata de reducir las discinesias de la dosis máxima)
Sin embargo, si estos medicamentos no controlan suficientemente los síntomas, los médicos deben iniciar con prontitud la levodopa, ya que por lo general se puede mejorar en gran medida la calidad de vida. La evidencia sugiere ahora que la levodopa se vuelve ineficaz debido a progresión de la enfermedad en lugar de la exposición acumulativa a la levodopa, como se creía previamente, el uso de levodopa tan temprano probablemente no acelere la ineficacia del fármaco.
Las dosis muchas veces se reducen en los ancianos. Deben evitarse los fármacos que producen o agravan los síntomas, sobre todo los antipsicóticos.
Levodopa
La levodopa, el precursor metabólico de la dopamina, atraviesa la barrera hematoencefálica en los ganglios basales, donde es descarboxilada para formar dopamina. La administración simultánea del inhibidor de la descarboxilasa periférica carbidopa impide la descarboxilación de la levodopa en dopamina fuera del cerebro (en la periferia), y reduce así los requerimientos de dosificación de levodopa para producir concentraciones terapéuticas en el cerebro, con disminución de los efectos adversos secundarios a la dopamina en la circulación periférica.
La levodopa es más eficaz para aliviar la bradicinesia y la rigidez, aunque a menudo reduce en forma sustancial el temblor.
Los efectos negativos a corto plazo frecuentes de la levodopa son
Náuseas
Vómitos
Mareo leve o aturdimiento ligero
Los efectos negativos a largo plazo frecuentes incluyen
Anomalías mentales y psiquiátricas (p. ej., delirio con confusión, paranoia, alucinaciones visuales, "punding" [conductas complejas, repetitivas, estereotipadas])
Disfunción motora (p. ej., discinesias, fluctuaciones motoras)
Las alucinaciones y la paranoia se producen con más frecuencia en los ancianos y en los pacientes con deterioro cognitivo o demencia.
La dosis que produce discinesias suele disminuir a medida que la enfermedad progresa. Con el tiempo, la dosis que se necesita para el beneficio terapéutico y la que provoca discinesia convergen.
La dosis de carbidopa/levodopa se aumenta cada 4 a 7 días según la tolerancia hasta alcanzar el beneficio máximo o hasta que se desarrollen efectos adversos. El riesgo de efectos adversos puede minimizarse comenzando con una dosis baja, como medio comprimido de 25/100 mg de carbidopa/levodopa 3 o 4 veces al día (12,5/50 mg 3 o 4 veces al día), y aumentando lentamente la dosificación hasta alrededor de un comprimido de 25/100 mg hasta 4 veces al día. Sobre la base de la tolerancia y la respuesta del paciente, los médicos pueden aumentar la dosis cada semana hasta 2 o 3 comprimidos 4 veces al día. En circunstancias menos comunes, la dosis de levodopa puede aumentarse hasta 3 comprimidos 5 veces al día. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson requieren de 400 a 1200 mg/día de levodopa en dosis divididas cada 2 a 5 horas, pero en muy pocas ocasiones algunos pacientes con mala absorción requieren hasta 3000 mg/día.
Preferiblemente, la levodopa no debe administrarse con alimentos porque las proteínas pueden reducir la absorción de la levodopa. Se recomiendan de 4 a 5 dosis de levodopa por día para disminuir el efecto de las concentraciones plasmáticas fluctuantes de levodopa sobre diferentes ganglios de la base, que pueden causar fluctuaciones motoras y discinesias.
Cuando predominan los efectos adversos periféricos de la levodopa (p. ej., náuseas, vómitos, mareos posturales), puede ayudar un incremento de la cantidad de carbidopa. Dosis de hasta 150 mg de carbidopa son seguras y no disminuyen la eficacia de la levodopa.
La domperidona puede usarse para tratar los efectos adversos de la levodopa (y otros fármacos antiparkinsonianos). Bloquea los receptores periféricos de dopamina y no cruza la barrera hematoencefálica, por lo que no afecta el cerebro. Al disminuir la descarboxilación de levodopa a dopamina, la domperidona disminuye los efectos adversos periféricos de la levodopa, lo que reduce las náuseas, los vómitos y la hipotensión ortostática. Las dosis recomendadas son
Liberación inmediata: 10 mg 3 veces al día, que se aumenta hasta 20 mg 3 veces al día si es necesario
Liberación sostenida: 30 a 60 mg 1 vez por la mañana (esta dosis puede ser suficiente para controlar los efectos adversos periféricos de la levodopa)
La domperidona no está disponible en forma sistemática en los Estados Unidos.
Puede ingerirse sin agua una forma oral disoluble de liberación inmediata; esta fórmula es útil en los pacientes que tienen dificultades deglutorias. Las dosis son las mismas que para la carbidopa/levodopa de liberación inmediata insoluble.
Existe una fórmula de liberación controlada de carbidopa/levodopa disponible; sin embargo, generalmente se usa solo para tratar los síntomas nocturnos, porque cuando se toma con alimentos, puede ser absorbida de forma errática y permanece más tiempo en el estómago que las formas de liberación inmediata.
Hay nuevas formas de administración de levodopa disponibles o en desarrollo, pero aún no se ha demostrado que alguna sea superior a la liberación inmediata de carbidopa/levodopa 25/100 mg.
En ocasiones, debe utilizarse la levodopa para mantener la función motora a pesar de las alucinaciones o el delirio inducido por levodopa. En estos casos, las alucinaciones y el delirio pueden tratarse con fármacos.
La psicosis se ha tratado con quetiapina oral o clozapina; estos fármacos, a diferencia de otros antipsicóticos (p. ej., risperidona, olanzapina, todos los psicóticos típicos), no agravan los síntomas parkinsonianos. La quetiapina puede iniciarse en dosis de 25 mg por la noche y aumentarse en incrementos de 25 mg cada 1 a 3 días hasta 400 mg por la noche o 200 2 veces al día. Aunque la clozapina es más eficaz, su uso es limitado porque la agranulocitosis es un riesgo (se estima que ocurre en el 1% de los pacientes). Cuando se utiliza clozapina, la dosis es de 12,5 a 50 mg 1 vez al día hasta 12,5 a 25 mg 2 veces al día. Se realiza un hemograma semanal durante 6 meses, cada 2 semanas durante otros 6 meses y luego cada 4 semanas en adelante. Sin embargo, la frecuencia puede variar dependiendo del recuento de leucocitos. La evidencia reciente sugiere que la pimavanserina es eficaz para los síntomas psicóticos y no agrava los síntomas parkinsonianos; asimismo, la monitorización de los fármacos no parece necesaria. A la espera de una confirmación adicional de eficacia y seguridad, la pimavanserina puede convertirse en el fármaco de elección para la psicosis en la enfermedad de Parkinson.
Después de 2 a 5 años de tratamiento, la mayoría de los pacientes experimentan fluctuaciones en su respuesta a la levodopa, y el control de los síntomas puede fluctuar de manera impredecible entre eficaz e ineficaz (fluctuaciones "on-off"), a medida que la respuesta a la levodopa empieza a desaparecer. Los síntomas pueden ocurrir antes de la siguiente dosis programada (denominado efectos "off"). Las discinesias y los efectos "off" (de inactivación) son el resultado de una combinación de las propiedades farmacocinéticas de la levodopa, en particular su corta vida media (en particular, su corta vida media como fármaco por vía oral), y la progresión de la enfermedad.
Al principio de la enfermedad de Parkinson, hay suficientes neuronas supervivientes para amortiguar cualquier saturación excesiva de los receptores dopaminérgicos en la sustancia negra. Como resultado, las discinesias tienen menos probabilidades de ocurrir, y el efecto terapéutico de la levodopa dura más tiempo debido a la recaptación excesiva de levodopa y a su reutilización. A medida que se agotan las neuronas dopaminérgicas, cada dosis de levodopa satura más y más receptores de dopamina, lo que provoca discinesias y fluctuaciones motoras porque la administración de levodopa en la sustancia negra se vuelve dependiente de la vida media plasmática de la levodopa (1,5 a 2 horas).
Sin embargo, las discinesias son el resultado principalmente de la progresión de la enfermedad y no se relacionan en forma directa con la exposición acumulativa a la levodopa, como se creía. La progresión de la enfermedad se asocia con la administración pulsátil de levodopa oral, que sensibiliza y cambia a los receptores glutamatérgicos, especialmente NMDA (N-metil-daspartato), los receptores. Finalmente, el período de mejoría después de cada dosis se acorta, y las discinesias inducidas por el fármaco conducen a oscilaciones desde acinesia hasta discinesias. Tradicionalmente, estas oscilaciones se trataban manteniendo la dosis de levodopa tan baja como fuera posible y utilizando intervalos de dosificación de tan sólo 1 o 2 h, los que son poco prácticos. Los métodos alternativos para disminuir los efectos "off" (acinéticos) incluyen el uso adyuvante de agonistas de la dopamina, así como inhibidores de la COMT o de la MAO; la amantadina puede ayudar a manejar de forma fiable las discinesias.
Una formulación de gel intestinal de levodopa/carbidopa (disponible en Europa) se puede administrar utilizando una bomba conectada a un tubo de alimentación insertado en el intestino delgado proximal. Esta formulación se está estudiando como tratamiento para pacientes con fluctuaciones motoras o discinesias graves que no pueden ser aliviadas por los fármacos y/o que no son candidatos para la estimulación cerebral profunda. Esta formulación parece reducir en gran medida los efectos "off" y aumentar la calidad de vida.
Amantadina
La amantadina se usa con mayor frecuencia con los siguientes objetivos:
Reducir las discinesias secundarias a la levodopa
Reducir los temblores
La amantadina es útil como monoterapia para el parkinsonismo incipiente y leve y más tarde puede utilizarse para aumentar los efectos de la levodopa. Puede incrementar la actividad dopaminérgica o los efectos anticolinérgicos. La amantadina también es un antagonista del receptor de NMDA y por lo tanto puede ayudar a retardar la progresión de la enfermedad de Parkinson y las discinesias. Si se utiliza como monoterapia, la amantadina a menudo pierde su eficacia después de varios meses.
Agonistas dopaminérgicos
Estos fármacos activan directamente los receptores dopaminérgicos en los ganglios basales. Incluyen
Pramipexol (0,75 a 4,5 mg por vía oral [dosis diaria total])
Ropinirol (3-6 mg por vía oral hasta 24 mg [dosis diaria total])
Rotigotina (administrada por vía transdérmica en dosis de 2 a 8 mg [dosis diaria total])
Apomorfina (por vía inyectable en dosis de 2 a 30 mg [dosis diaria total])
La apomorfina se utiliza para tratar la bradicinesia aguda intermitente; la dosis es de 2 a 30 mg por vía subcutánea según sea necesario, en principio con 2 mg una vez al día, para luego aumentar en forma gradual hasta un máximo de 6 mg 5 veces al día).
La bromocriptina todavía puede ser utilizada en algunos países, pero en América del Norte, su uso está limitado en gran medida al tratamiento de adenomas de hipófisis, ya que aumenta el riesgo de fibrosis de las válvulas cardiacas y fibrosis pleural.
La pergolida, otro agonista dopaminérgico más antiguo derivado del cornezuelo del centeno, fue retirada del mercado porque aumenta el riesgo de fibrosis de las válvulas cardíacas.
Los agonistas dopaminérgicos orales pueden usarse como monoterapia pero, como tales, pocas veces son eficaces durante más de algunos años. El uso de estos fármacos al comienzo del tratamiento, con dosis pequeñas de levodopa, puede ser útil en pacientes de alto riesgo de discinesias y los efectos "on-off" (p. ej., en pacientes < 60 años). Sin embargo, los agonistas dopaminérgicos pueden ser útiles en todas las etapas de la enfermedad, inclusive como terapia adyuvante en las etapas posteriores. Los efectos adversos pueden limitar el uso de los agonistas dopaminérgicos orales. En 1 a 2% de los pacientes, estos medicamentos pueden causar ludopatía, compras excesivas, hipersexualidad, o comer en exceso, lo que requiere reducción de la dosis o la suspensión del fármaco causal y, posiblemente, la evitación de esa clase de fármacos.
Se puede indicar pramipexol y ropinirol por vía oral en lugar de levodopa o con ella en la enfermedad de Parkinson temprana o, si es necesario y no está contraindicado, puede agregarse al tratamiento en la enfermedad avanzada. Estos medicamentos tienen una vida media de 6 a 12 h y se pueden tomar como preparaciones de liberación inmediata 3 veces/día. También se pueden tomar como preparaciones de liberación sostenida 1 vez al día, lo que ayuda a minimizar los picos y los niveles mínimos en los niveles sanguíneos. La somnolencia diurna es un efecto adverso común.
La rotigotina, administrada por vía transdérmica 1 vez al día, proporciona una estimulación dopaminérgica más continua que los agentes que se administran a través de otras vías. La dosis comienza en 2 mg 1 vez al día y habitualmente se aumenta a 6 mg 1 vez al día. Fuera de los Estados Unidos, se pueden recomendar dosis más altas (8 mg).
La apomorfina es un agonista dopaminérgico inyectable utilizado como terapia de rescate cuando los efectos "off" son frecuentes e intensos. El inicio de la acción es rápido (5 a 10 min) pero su duración es corta (60 a 90 min). Pueden administrarse 2 a 6 mg por vía subcutánea hasta 5 veces al día según sea necesario. Se administra una dosis de prueba de 2 mg para controlar la presencia de hipotensión ortostática. Se controla la tensión arterial en las posiciones supina y de pie antes del tratamiento y 20, 40 y 60 min después. Otros efectos adversos son similares a los de otros agonistas dopaminérgicos. Las náuseas pueden prevenirse comenzando con trimetobenzamida 300 mg 3 veces al día 3 días antes del inicio de la apomorfina y continuando con trimetobenzamida durante los 2 primeros meses del tratamiento.
La apomorfina infundida por bomba subcutánea está disponible en algunos países; puede ser utilizada en lugar de una bomba de levodopa en pacientes con embolia pulmonar avanzada y que no son candidatos para la cirugía funcional.
Inhibidores de la MAO-B selectivos
Los inhibidores selectivos de la MAO-B incluyen la selegilina y la rasagilina.
La selegilina inhibe una de las 2 enzimas mayores que degradan la dopamina en el encéfalo, con lo cual prolonga la acción de cada dosis de levodopa. En algunos pacientes con efectos "off" leves, la selegilina ayuda a prolongar la eficacia de la levodopa. Utilizada al inicio como monoterapia, la selegilina controla los síntomas leves; en consecuencia, el uso de levodopa puede retardarse alrededor de 1 año. Una dosis de 5 mg por vía oral 2 veces al día no causa crisis hipertensiva, la que, debido a la presencia de los metabolitos del fármaco semejantes a la anfetamina, a veces se desencadena cuando los pacientes que toman un inhibidor de la MAO no selectivo consumen tiramina en los alimentos (p. ej., algunos quesos). Aunque se encuentra virtualmente libre de efectos adversos, la selegilina puede potenciar las discinesias inducidas por levodopa, los efectos adversos mentales y psiquiátricos y las náuseas, lo que requiere una reducción de la dosis de levodopa. La selegilina también se encuentra disponible en una fórmula diseñada para la absorción bucal (zydis-selegilina).
La rasagilina inhibe las mismas enzimas que la selegilina. Es eficaz y bien tolerada en la enfermedad temprana y tardía; los usos de rasagilina 1 a 2 mg por vía oral 1 vez al día son similares a los de la selegilina. A diferencia de la selegilina, no tiene metabolitos similares a la anfetamina, lo que en teoría, el riesgo de una crisis hipertensiva cuando los pacientes consumen tiramina es menor con rasagilina.
Fármacos anticolinérgicos
Los anticolinérgicos pueden utilizarse como monoterapia en la enfermedad de Parkinson temprana y, más tarde, para complementar la levodopa. Son más eficaces para el temblor. Las dosis se aumentan muy lentamente. Los efectos adversos pueden incluir el deterioro cognitivo y la sequedad de boca, que son particularmente problemáticos para los ancianos y pueden ser el principal problema con el uso de estos fármacos. Por lo tanto, los medicamentos anticolinérgicos se utilizan generalmente solo en pacientes jóvenes con enfermedad de Parkinson con predominio del temblor o con algunos componentes distónicos. En raras ocasiones, se utilizan como tratamiento adyuvante en pacientes de edad avanzada sin deterioro cognitivo o trastornos psiquiátricos.
Estudios que utilizan un modelo de ratón indican que el uso de fármacos anticolinérgicos debe ser limitado porque estos medicamentos parecen aumentar la patología tau y la neurodegeneración; el grado de aumento se correlaciona con la actividad anticolinérgica central del fármaco (1, 2).
Los anticolinérgicos habitualmente utilizados incluyen
Benztropina: 0,5 mg por la noche hasta una dosis que puede oscilar entre 1 mg 2 veces al día y 2 mg 3 veces al día
Trihexifenidilo: 1 mg 3 veces al día hasta 2 a 5 mg 3 veces al día
Los antihistamínicos con afectos anticolinérgicos (p. ej., difenhidramina 25 a 50 mg 2 a 4 veces al día o la fenadrina 50 mg por vía oral 1 a 4 veces al día) en ocasiones son útiles para el tratamiento del temblor.
Los antidepresivos tricíclicos anticolinérgicos (p. ej., amitriptilina 10 a 150 mg por vía oral al acostarse), si se utilizan para la depresión, pueden ser útiles como coadyuvantes de la levodopa.
Inhibidores de la catecol O-metiltransferasa (COMT)
Estos fármacos (p. ej., entacarpona, tolcapona) inhiben la degradación de la levodopa y la dopamina y, por lo tanto, parecen ser auxiliares útiles de la levodopa. Se utilizan comúnmente en pacientes que han estado tomando levodopa durante mucho tiempo cuando la respuesta a la levodopa desaparece progresivamente al final de los intervalos de dosificación (conocido como efectos de "wearing off"),
La entacapona se puede utilizar en combinación con levodopa y carbidopa. Para cada dosis de levodopa que se administra, se agregan 200 mg de entacapona, hasta un máximo de 200 mg 8 veces/día.
La tolcapona es un inhibidor de la COMT más potente, ya que puede cruzar la barrera hematoencefálica; sin embargo, se usa con menor frecuencia porque pocas veces, se ha informado toxicidad hepática. Es una opción adecuada si la entacapona no controla suficientemente los efectos "off". La dosis para la tolcapona se incrementa gradualmente desde 100 hasta 200 mg 3 veces al día. Las enzimas hepáticas deben ser controladas periódicamente. La tolcapona debe interrumpirse si las concentraciones de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) aumentan al doble del límite superior del rango normal o más, o si los síntomas y los signos sugieren que el hígado está dañado.
La opicapona es un nuevo inhibidor de la COMT de tercera generación (recientemente aprobado en los Estados Unidos) que parece ser eficaz y seguro en pacientes con enfermedad de Parkinson. A diferencia de la tolcapona y la entacapona, la opicapona no requiere control con pruebas de laboratorio periódicas o dosis múltiples por vía oral. La dosis recomendada es de 50 mg al acostarse.
Cirugía
Si los fármacos son ineficaces o tienen efectos adversos intolerables, puede considerarse la cirugía, que incluye la estimulación cerebral profunda y la cirugía lesional.
A menudo se recomienda la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico o del globo pálido interno para pacientes con discinesias inducidas por levodopa o fluctuaciones motoras significativas; este procedimiento puede modular la hiperactividad en los ganglios basales y así disminuir los síntomas parkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson. Para los pacientes que sólo presentan temblor, a veces se recomienda la estimulación del núcleo ventral intermedio del tálamo; sin embargo, como la mayoría de los pacientes tienen también otros síntomas, suele preferirse la estimulación del núcleo subtalámico, que alivia el temblor y también otros síntomas. Cuando el principal problema es el control inadecuado de las discinesias o cuando los pacientes tienen un mayor riesgo de deterioro cognitivo, el globo pálido interno es un buen blanco.
La cirugía lesional tiene como objetivo detener la hiperactividad dirigida al tálamo desde el globo pálido interno; a veces se lleva a cabo talamotomía para controlar el temblor en pacientes con enfermedad de Parkinson con predominio de temblor. Sin embargo, la cirugía lesional no es reversible y no puede ser modulada en el tiempo; no se recomienda la cirugía lesional bilateral, ya que puede tener efectos adversos graves, como disfagia y disartria. La cirugía lesional que comprende el núcleo subtalámico está contraindicada porque causa un balismo grave.
La selección del paciente es el factor más importante para la cirugía funcional exitosa en la enfermedad de Parkinson. La cirugía suele considerarse cuando el tratamiento farmacológico de las discinesias discapacitantes y/o las fluctuaciones motoras es ineficaz o está muy limitado. El tratamiento farmacológico puede ser inadecuado porque el fármaco tiene efectos adversos que impiden mayores aumentos en la dosis de levodopa, lo que podría disminuir los síntomas.
Otros criterios de selección incluyen
Enfermedad de Parkinson presente durante 5 a 15 años
Edad del paciente < 70 años
Sin deterioro cognitivo significativo, sin trastorno afectivo y, dependiendo de la expectativa de vida, sin enfermedad terminal (p. ej., cáncer, insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática, cardiopatía significativa, diabetes mellitus no controlada o hipertensión)
Los pacientes con deterioro cognitivo, demencia o un trastorno psiquiátrico no son candidatos adecuados para la cirugía porque la neurocirugía puede agravar el deterioro cognitivo y los trastornos psiquiátricos, y el riesgo de deterioro mental adicional es mayor que los beneficios de cualquier mejora en la función motora.
Ecografía focalizada de alta intensidad (HIFU)
La ecografía focalizada de alta intensidad guiada por RM puede utilizarse para controlar el temblor grave refractario a los fármacos en pacientes con enfermedad de Parkinson. Con este procedimiento, el núcleo ventral intermedio del tálamo puede ser destruido con un riesgo mínimo de hemorragia e infección, lo que puede ocurrir cuando se utilizan procedimientos neuroquirúrgicos más invasivos.
Se están realizando estudios para determinar la seguridad y la eficacia de la ecografía focalizada de alta intensidad guiada por RM, que tiene como objetivo tratar el temblor, la rigidez, la acinesia y otros signos cardinales de la enfermedad de Parkinson a través del ataque dirigido al núcleo subtalámico y al globo pálido interno (3).
Medidas físicas
Uno de los objetivos es aumentar al máximo la actividad. Los pacientes deben aumentar sus actividades diarias en el máximo grado posible. Si no pueden hacerlas, la fisioterapia o la terapia ocupacional, que pueden involucrar un programa de ejercicios, pueden ayudar a condicionarlos físicamente. Los terapeutas pueden enseñar a los pacientes estrategias de adaptación y ayudarlos a realizar sus propias adaptaciones en el hogar (p. ej., instalar un pasamanos para reducir el riesgo de caídas).
Para prevenir o aliviar el estreñimiento (que puede ser el resultado de la enfermedad, los agentes antiparkinsonianos y/o la inactividad), los pacientes deben consumir una dieta rica en fibras, realizar ejercicios siempre que sea posible y beber cantidades suficientes de líquidos. Los suplementos en la dieta (p. ej., psilio) y los laxantes estimulantes (p. ej., 10 a 20 mg de bisacodilo por vía oral 1 vez al día) pueden ser de ayuda.
Cuidador y cuestiones del final de la vida
Debido a que la enfermedad de Parkinson es progresiva, los pacientes finalmente necesitan ayuda con sus actividades diarias normales. Los cuidadores deben ser guiados hacia recursos que pueden ayudarlos a aprender acerca de los efectos físicos y psicológicos de la enfermedad de Parkinson y las formas de ayudar al paciente a funcionar lo mejor posible. Puesto que este cuidado es cansador y estresante, se debe estimular a los cuidadores a contactar grupos de apoyo con el objetivo de obtener soporte social y psicológico.
Con el tiempo, la mayoría de los pacientes adquieren una discapacidad grave y quedan paralizados. Pueden ser incapaz de comer, incluso con asistencia. Debido a que la deglución se vuelve cada vez más difícil, aumenta el riesgo de muerte secundaria a neumonía aspirativa. Para algunos pacientes, un hogar de ancianos puede ser el mejor lugar para su cuidado.
Antes de que las personas con enfermedad de Parkinson estén incapacitadas, deben establecer directivas por adelantado, que indican qué tipo de atención médica quieren al final de la vida.
Referencias del tratamiento
1. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K: Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis 2012 45 (1):329–36, 2012. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017
2. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al: Does anticholinergic activity affect neuropathology? Implication of neuroinflammation in Alzheimer's disease. Neurodegener Dis 15 (3):140-148, 2015. doi: 10.1159/000381484
3. Moosa S, Martínez-Fernández R, Elias WJ, et al: The role of high-intensity focused ultrasound as a symptomatic treatment for Parkinson's disease. Mov Disord 34 (9):1243–1251, 2019. doi: 10.1002/mds.27779 Epub 2019 Jul 10.
Conceptos clave
La enfermedad de Parkinson es una sinucleinopatía y por lo tanto, sus manifestaciones pueden superponerse con las de otras sinucleinopatías (p. ej., demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica).
Sospechar la enfermedad de Parkinson sobre la base de las características clínicas: temblor de reposo, rigidez muscular, lentitud y disminución de los movimientos e inestabilidad postural y de la marcha.
Distinguir la enfermedad de Parkinson de los trastornos que causan síntomas similares sobre la base principalmente de los resultados de la anamnesis y el examen físico, pero también poner a prueba la capacidad de respuesta a la levodopa; a veces las neuroimágenes son útiles.
Por lo general, utilizar levodopa/carbidopa (la base del tratamiento), pero otros fármacos (amantadina, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la MAO-B, inhibidores de la COMT) podrán utilizarse antes de levodopa/carbidopa o con ella.
Considerar la posibilidad de procedimientos quirúrgicos, como la estimulación cerebral profunda, si los pacientes tienen síntomas refractarios a la terapia farmacológica óptima y no tienen deterioro cognitivo o un trastorno psiquiátrico.
