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Trastornos del ciclo de la urea

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificación del contenido Jul. 2018
Información: para pacientes
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Los trastornos del ciclo de la urea se caracterizan por hiperamoniemia en condiciones catabólicas o de carga de proteínas.

Hay muchos tipos de ciclos de la urea y trastornos relacionados (véase tabla), así como muchos otros trastornos del metabolismo de los aminoácidos y los ácidos orgánicos. Véase también Abordaje del paciente con un presunto trastorno hereditario del metabolismo.

Los trastornos del ciclo de la urea primarios son la deficiencia de la carbamoil fosfato sintasa, la deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, la deficiencia de argininosuccinato sintasa (citrulinemia), la deficiencia de argininosuccinato liasa (aciduria argininosuccínica) y la deficiencia de arginasa (argininemia). Además, se ha informado la existencia de una deficiencia de N-acetilglutamato sintasa. Cuanto más “proximal” es la deficiencia enzimática, más grave es la hiperamoniemia; por consiguiente, la gravedad de la enfermedad, en orden descendente, es deficiencia de N-acetilglutamato sintasa, deficiencia de la carbamoil fosfato sintasa, deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, citrulinemia, aciduria argininosuccínica y argininemia.

La herencia de todos los trastornos del ciclo de la urea es autosómica recesiva excepto la deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, que está ligada al cromosoma X.

Tabla
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Trastornos del ciclo de la urea y trastornos relacionados

Enfermedad (número OMIM)

Proteínas o enzimas defectuosas

Gen o genes defectuosos (localización cromosómica)

Comentarios

Deficiencia de ornitina-transcarbamoilasa (OTC) (311250)

OTC

OTC (Xp21.1)*

Perfil bioquímico: aumento de orinitina y glutamina, disminución de citrulina y arginina, marcado aumento de ácido orótico en orina

Manifestaciones clínicas: en los varones, vómitos recurrentes, irritabilidad, letargo, coma hiperamoniémico, edema cerebral, espasticidad, discapacidad intelectual, convulsiones, muerte

En mujeres portadoras, manifestaciones variables, que varían de retraso del crecimiento, talla baja, aversión por las proteínas e hiperamoniemia posparto a síntomas graves como los observados en los varones con la deficiencia

Tratamiento: hemodiálisis de urgencia en crisis hiperamoniémicas, benzoato de Na, fenilacetato de Na, fenilbutirato de Na, dieta hipoproteica suplementada con mezclas de aminoácidos esenciales y arginina, citrulina, intentos experimentales de terapia génica, trasplante hepático (que es curativo)

Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (237310)

N-ncetilglutamato sintetasa

NAGS (17q21.31)

Perfil bioquímico: similar a la deficiencia de OTC, excepto por el ácido orótico urinario normal a bajo

Manifestaciones clínicas: similares a las de la deficiencia de OTC, excepto en los portadores que son asintomáticos

Tratamiento: similar al de la deficiencia de OTC, pero también suplementación de N-carbamilglutamato

Deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa (CPS) (237300)

Carbamoil fosfato sintetasa

CPS1 (2q35)*

Perfil bioquímico: similar a la deficiencia de OTC, excepto por el ácido orótico urinario normal a bajo

Manifestaciones clínicas: similares a las de la deficiencia de OTC, excepto en los portadores que son asintomáticos

Tratamiento: benzoato de Na y arginina

Citrulinemia tipo I (215700)

Ácido argininosuccínico sintetasa

ASS (9q34)*

Perfil bioquímico: citrulina y glutamina plasmáticas elevadas, citrulinuria, aciduria orótica

Manifestaciones clínicas: hiperamoniemia episódica, retraso del crecimiento, aversión a las proteínas, letargo, vómicos, coma, convulsiones, edema cerebral, retraso del desarrollo

Tratamiento: similar al de la deficiencia de OTC, excepto que no se recomienda la suplementación de citrulina

Trasplante de hígado

Citrulinemia tipo II (603814, 603471)

Citrina

SCL25A13 (7q21.3)*

Perfil bioquímico: aumento de citrulina, metionina, galactona y bilirrubina plasmáticas

Manifestaciones clínicas: en los casos de comienzo neonatal, la colestasis se resuelve a los 3 meses

En los casos de comienzo adulto, enuresis, retraso de la menarca, inversión del sueño, vómitos, delusiones, alucinaciones, psicosis, coma

Tratamiento: Trasplante de hígado; de lo contrario, no hay un tratamiento claro

Aciduria argininosuccínica (207900)

Argininosuccinato liasa

ASL (7cen-q11.2)*

Perfil bioquímico: aumento de citrulina y glutamina plasmáticas, aumento de ácido argininosuccínico urinario

Manifestaciones clínicas: hiperamoniemia episódica, fibrosis hepática, aumento de enzimas hepáticas, hepatomegalia, aversión a las proteínas, vómitos, convulsiones, discapacidad intelectual, ataxia, letargo, coma, tricorrexis nudosa

Tratamiento: suplementación de arginina

Argininemia (107830)

Arginasa I

ARG1 (6q23)*

Perfil bioquímico: aumento de arginina plasmática, diaminoaciduria (argininuria, lisinuria, cistinuria, ornitinuria), aciduria orótica, pirimidinuria

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento y el desarrollo, anorexia, vómitos, convulsiones, espasticidad, irritabilidad, hiperactividad, intolerancia a las proteínas, hiperamoniemia

Tratamiento: dieta hipoproteica, benzoato, fenilacetato

Intolerancia a proteína lisinúrica (aminoaciduria dibásica II; 222700)

Transportador de aminoácidos dibásticos

SLC7A7 (14q11.2)*

Perfil bioquímico: aumento de lisina, orinitina y arginina en orina

Manifestaciones clínicas: intolerancia a proteínas, hiperamoniemia episódica, retraso del crecimiento y el desarrollo, diarrea, vómitos, hepatomegalia, cirrosis, leucopenia, osteopenia, fragilidad esquelética, coma

Tratamiento: dieta hipoproteica, citrulina

Hiperornitinemia, hiperamoniemia y homocitrulinemia (238970)

Ornitina translocasa mitocondrial

SLC25A15 (13q14)*

Perfil bioquímico: aumento de ornitina plasmática, homocitrulinemia

Manifestaciones clínicas: discapacidad intelectual, paraparesia espástica progresiva, confusión episódica, hiperamoniemia, dispraxia, convulsiones, vómitos, retinopatía, conducción nerviosa y potenciales evocados anormales, leucodistrofia

Tratamiento: suplementos de lisina, ornitina o citrulina

Ornitinemia (258870)

Ornitina aminotransferasa

OAT (10q26)*

Perfil bioquímico: aumento de orinitina plasmática, y ornitina, lisina y arginina urinarias; lisina, ácido glutámico y glutamina plasmáticos bajos

Manifestaciones clínicas: miopía, ceguera nocturna, ceguera, pérdida progresiva de la visión periférica, atrofia girata progresiva de la coroides y la retina, hipotonía proximal leve, miopatía

Tratamiento: piridoxina, dieta pobre en arginina, lisina y ácido α-aminoisobutírico para aumentar la pérdida renal de ornitina; suplementación de prolina o creatina

Síndrome de hiperinsulinismo-hiperamoniemia (606762)

Hiperactividad de glutamato deshidrogenasa

GLUD1 (10q23.3)*

Perfil bioquímico: aumento de ácido α-cetoglutárico urinario

Manifestaciones clínicas: convulsiones, hipoglucemia recurrente, hiperinsulinismo, hiperamoniemia asintomática

Tratamiento: prevención de la hipoglucemia

*Se ha identificado el gen y se ha dilucidado la base molecular.

OMIM = online mendelian inheritance in man (herencia mendeliana en línea en el hombre) (véase la OMIM database).

Signos y síntomas

Las manifestaciones clínicas varían de leves (p. ej., retraso del crecimiento, discapacidad intelectual, hiperamoniemia transitoria) a graves (p. ej., alteración del estado mental, coma, muerte). Las manifestaciones en las mujeres con deficiencia de ornitina transcarbamilasa abarcan desde retraso del crecimiento y el desarrollo, alteraciones psiquiátricas e hiperamoniemia episódica (en especial, posparto) hasta un fenotipo similar al de los varones afectados (vómitos recurrentes, irritabilidad, letargo, hcoma hiperamoniémico, edema cerebral, espasticidad, discapacidad intelectual, convulsiones, muerte).

Diagnóstico

  • Perfiles de aminoácidos séricos

El diagnóstico de los trastornos del ciclo de la urea se basa en los perfiles de aminoácidos. Por ejemplo, el aumento de ornitina indica deficiencia de la carbamoil fosfato sintasa o de deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, mientras que el aumento de citrulina indica citrulinemia. Para distinguir entre deficiencia de la carbamoil fosfato sintasa y deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, la determinación de ácido orótico es útil, porque la acumulación de carbamoil fosfato en la deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa determina su metabolismo alternativo a ácido orótico. Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico.

Tratamiento

  • Restricción de proteínas de la dieta

  • Suplementación de arginina o citrulina

  • Fenilbutirato de sodio

  • Posible trasplante de hígado

El tratamiento de los trastornos del ciclo de la urea consiste en la restricción dietética de proteínas que aporte, aun así, aminoácidos para el crecimiento, el desarrollo y el recambio normal de proteínas.

La arginina se ha convertido en el principal componente del tratamiento. Aporta intermediarios adecuados del ciclo de la urea para estimular la incorporación de más mitades nitrógeno a los intermediarios del ciclo de la urea, cada uno de los cuales se excreta fácilmente. Asimismo, es un regulador positivo de la síntesis de ácido acetilglutámico. Estudios recientes sugieren que la citrulina oral es más eficaz que la arginina en pacientes con deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa.

El tratamiento adicional consiste en benzoato de sodio, ácido fenilbutírico o fenilacético, que por conjugación con glicina (benzoato de sodio) y glutamina (ácido fenilbutírico y feniacético) proporcionan un "sumidero de nitrógeno".

Pese a estos avances terapéuticos, muchos trastornos del ciclo de la urea siguen siendo difíciles de tratar, y con el tiempo, muchos pacientes requieren trasplante hepático. La oportunidad de este trasplante es crucial. Lo óptimo es que el lactante crezca hasta una edad en la que el trasplante sea menos riesgoso (> 1 año), pero es importante no aguardar tanto que un episodio intercurrente de hiperamoniemia (a menudo asociado con enfermedad) cause daño irreparable del sistema nervioso central.

Información: para pacientes
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