Tratamiento farmacológico de los trastornos bipolares

La elección del tratamiento farmacológico para los trastornos bipolares puede ser difícil porque todos los agentes tienen efectos adversos importantes, las interacciones farmacológicas son frecuentes y ninguno es universalmente eficaz. La selección debe basarse en el que previamente ha sido eficaz y bien tolerado en un paciente dado. Cuando no existe experiencia previa (o cuando se desconoce), la elección se basa en los antecedentes clínicos del paciente (versus los efectos adversos del estabilizador del estado de ánimo específico) y en la gravedad de los síntomas.

(Véase también Trastornos bipolares).

Para la psicosis maníaca grave, en la cual está comprometida la seguridad y el manejo del paciente, el control urgente de la conducta habitualmente requiere un antipsicótico sedante de segunda generación, a veces complementado al inicio con una benzodiazepina como lorazepam o clonazepam 2 a 4 mg IM o por vía oral 3 veces al día.

Para los episodios agudos menos graves en los pacientes sin contraindicaciones (p. ej., trastornos renales), el litio es una buena primera elección tanto para los episodios maníacos como depresivos. Dado que el inicio es lento (4 a 10 días), los pacientes que presentan síntomas importantes pueden recibir también un anticonvulsivo o un antipsicótico de segunda generación.

Para los pacientes con depresión, la lamotrigina puede ser un anticonvulsivo de buena elección.

Para la depresión bipolar, la mejor evidencia sugiere el uso de quetiapina, cariprazina, o lurasidona sola, o la combinación de fluoxetina y olanzapina.

Una vez lograda la remisión, está indicado el tratamiento preventivo con estabilizadores del estado de ánimo en todos los pacientes con trastorno bipolar I (bipolar I se define por la presencia de al menos un episodio maníaco florido). Si los episodios recidivan durante la terapia de mantenimiento, los médicos deben determinar si el cumplimiento fue malo y, en caso afirmativo, si el incumplimiento precedió o siguió a la recidiva. Deben explorarse las razones para el incumplimiento a fin de determinar si un cambio en el tipo o la dosificación del estabilizador del estado de ánimo haría más aceptable el tratamiento.

Hasta dos tercios de los pacientes que tienen un trastorno bipolar no complicado respondern al litio, que atenúa las oscilaciones bipolares del estado de ánimo pero no tiene ningún efecto sobre el estado de ánimo normal. Los pacientes con antecedentes familiares de trastornos bipolares típicos tienen más probabilidades de responder al litio.

Ya sea que se utilice litio u otro estabilizador del estado de ánimo, las recidivas son más probables en los pacientes que tienen estados mixtos, formas de ciclado rápido del trastorno bipolar (que en general se define como ≥ 4 episodios/año), trastornos de ansiedad comórbidos, abuso de sustancias o un trastorno neurológico.

El tratamiento con carbonato de litio se inicia con 300 mg por vía oral 2 o 3 veces al día y se aumenta según las concentraciones sanguíneas en estado de equilibrio y la tolerancia, hasta un rango de 0,8 a 1,2 mEq/L (0,8 a 1,2 mmol/L). Las concentraciones deben ser determinadas después de 5 días con una dosis estable y 12 h después de la última dosis. Las concentraciones de litio deben mantenerse en un rango más bajo, entre 0,6 y 0,7 mEq/L (0,6 a 0,7 mmol/L). Las dosis de mantenimiento más altas son más protectoras contra los episodios maníacos (no contra los depresivos), pero tienen más efectos adversos. Los adolescentes, cuya función glomerular es excelente, necesitan dosis más altas; mientras que los ancianos necesitan dosis más bajas.

El litio puede provocar sedación y deterioro cognitivo directa o indirectamente (al provocar hipotiroidismo) y a menudo exacerba el acné y la psoriasis. Los efectos adversos leves agudos más frecuentes son temblor fino, fasciculaciones, náuseas, diarrea, poliuria, polidipsia y aumento de peso (atribuido en particular a la ingestión de bebidas ricas en calorías). Estos efectos suelen ser transitorios y a menudo responden a una pequeña reducción de la dosis, a su fragmentación (p. ej., 3 veces al día) o al uso de formulaciones de liberación lenta. Una vez establecida la posología, la dosis entera debe administrarse después de la cena. Esta dosificación de 1 vez al día puede mejorar el cumplimiento y posiblemente reducir la toxicidad renal. La administración de un beta-bloqueante (p. ej., atenolol en una dosis de 25-50 mg por vía oral 1 vez al día) puede controlar el temblor grave; sin embargo, algunos beta-bloqueantes (p. ej., el propranolol) pueden empeorar la depresión.

La toxicidad aguda por litio se manifiesta inicialmente con temblor grueso, hiperreflexia osteotendinosa, cefalea persistente, vómitos y confusión y puede progresar con estupor, convulsiones y arritmias. La toxicidad tiene más probabilidades de desarrollarse en los siguientes:

• Pacientes adultos mayores

• Pacientes con disminución de la depuración de la creatinina

• Las personas con pérdida de sodio (p. ej., debido a fiebre, vómitos, diarrea, o uso de diuréticos)

Los diuréticos tiazídicos, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) distintos de la aspirina pueden contribuir con la hiperlitemia. Las concentraciones sanguíneas de litio deben medirse cada 6 meses y siempre que se modifique la dosis.

Los efectos adversos a largo plazo del litio incluyen

• Hipotiroidismo, sobre todo cuando hay antecedentes familiares de hipotiroidismo

• Daño renal que compromete el túbulo distal y que aparece después de ≥ 15 años de tratamiento con litio

Por lo tanto, deben controlarse las concentraciones de TSH (thyroid-stimulating hormone) cuando se inicia el tratamiento con litio y al menos cada año si existen antecedentes familiares o síntomas que indiquen disfunción del tiroides, y al menos cada 2 años en el resto de los pacientes. Las concentraciones también deben medirse siempre que los síntomas sugieran disfunción tiroidea (que incluye una recidiva de la manía), porque el hipotiroidismo puede disminuir el efecto de los estabilizadores del estado de ánimo. Deben medirse el nitrógeno ureico en plasma y la creatinina en el basal 2 o 3 veces durante los primeros meses y luego 1 o 2 veces al año. La dosis acumulada es un factor de riesgo para el daño renal, por lo que se debe usar la dosis mínima efectiva para lograr una profilaxis eficaz (1–3).

Los anticonvulsivos que actúan como estabilizadores del estado de ánimo, sobre todo el valproato y la carbamazepina, se utilizan con frecuencia en la manía aguda y en los estados mixtos (manía y depresión). La lamotrigina es eficaz para el ciclado del estado de ánimo y para la depresión. Se desconoce el mecanismo preciso de acción de los anticonvulsivos en el trastorno bipolar, pero puede involucrar mecanismos relacionados con el ácido gamma-aminobutírico y finalmente sistemas de transmisión de señales de la proteína G. Su principal ventaja respecto del litio consiste en disponer de un margen terapéutico más amplio con ausencia de toxicidad renal.

Para el valproato, se administra una dosis de carga de 20 a 30 mg/kg y después, 250 a 500 mg por vía oral 3 veces al día (puede utilizarse una formulación de liberación extendida); las concentraciones sanguíneas buscadas se encuentran entre 50 y 125 microg/mL (347 y 867 micromol/L). Este enfoque no provoca más efectos adversos que los del ajuste de dosis gradual. Los efectos adversos incluyen náuseas, cefalea, sedación, mareos y aumento de peso; los efectos adversos raros incluyen hepatotoxicidad y pancreatitis.

No debe utilizarse una dosis de carga de carbamazepina; debe comenzarse con una dosis de 200 mg por vía oral 2 veces al día y aumentarse gradualmente en incrementos de 200 mg/día hasta las concentraciones esperadas entre 4 y 12 mcg/mL (17 y 51 micromol/L; máximo, 800 mg 2 veces al día). Los efectos adversos incluyen naúseas, mareos, sedación e inestabilidad. Los efectos muy graves incluyen anemia aplásica y agranulocitosis.

La lamotrigina se comienza en 25 mg por vía oral 1 vez al día durante 2 semanas, luego 50 mg 1 vez al día durante 2 semanas y después 100 mg al día durante 1 semana; posteriormente, puede aumentarse de a 50 mg cada semana según sea necesario hasta 200 mg 1 vez a la semana. La dosis es menor en los pacientes que reciben valproto y mayor en los que reciben carbamazepina. La lamotrigina puede producir erupción y, pocas veces, un síndrome de Stevens-Johnson potencialmente letal, sobre todo cuando la dosis se aumenta más rápidamente de lo que se recomienda. Mientras reciben lamotrigina, debe estimularse a los pacientes para que informen cualquier erupción nueva, ronchas, fiebre, hipertrofia ganglionar, úlceras bucales y oculares, tumefacción de los labios o la lengua.

La psicosis maníaca agudo se trata cada vez con más frecuencia con antipsicóticos de segunda generación, como

• Aripiprazol (10 a 30 mg por vía oral 1 vez al día)

• Cariprazina (1,5 a 3,0 mg 1 vez al día)

• Lurasidona (20 a 120 mg 1 vez al día)

• Olanzapina (por lo general de 5 a 10 mg por vía oral 2 veces al día)

• Quetiapina (200 a 400 mg por vía oral 2 veces al día)

• Risperidona (normalmente 2-3 mg por vía oral 2 veces al día)

• Ziprasidona (de 40 a 80 mg por vía oral 2 veces al día)

Además, las pruebas sugieren que estos fármacos pueden potenciar los efectos de los estabilizadores del estado de ánimo después de la fase aguda.

Aunque cualquiera de estos fármacos puede tener efectos adversos extrapiramidales y producir acatisia, el riesgo es menor con los agentes más sedantes como la quetiapina y la olanzapina. Los efectos adversos menos inmediatos incluyen un aumento importante de peso y el desarrollo del síndrome metabólico (que incluye aumento de peso, exceso de grasa abdominal, resistencia a la insulina y dislipidemia); el riesgo puede ser menor con los antipsicóticos de segunda generación menos sedantes, como la ziprasidona y el aripiprazol.

Para los pacientes psicóticos extremadamente hiperactivos con escasa ingesta de alimentos y líquidos, puede ser apropiado administrar un antipsicótico IM más medidas de apoyo, además del litio o un anticonvulsivo.

A veces se agregan antidepresivos específicos (p. ej., inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) para la depresión grave, pero su eficacia es controvertida; por lo general no se recomiendan como monoterapia para los episodios depresivos, aunque hay evidencia de que un ISRS (específicamente sertralina) puede ser seguro y eficaz como monoterapia para la depresión bipolar tipo II (1). Una serie de pequeños estudios han indicado que la tranilcipromina puede ser más eficaz que otros antidepresivos en el tratamiento de la depresión bipolar (2).

El uso de litio durante el embarazo puede asociarse con un riesgo elevado de malformaciones cardiovasculares (sobre todo anomalía de Ebstein). Sin embargo, el riesgo absoluto de esta malformación particular es muy bajo. Recibir litio durante el embarazo parece aumentar el riesgo relativo de cualquier anomalía congénita en unas 2 veces, un riesgo similar al incremento de 2 a 3 veces en el riesgo de anomalías congénitas asociadas con el uso de carbamazepina o lamotrigina y es sustancialmente menor que el riesgo asociado con el uso de valproato.

Con el valproato, el riesgo de defectos del tubo neural y otras malformaciones congénitas parece ser 2 a 7 veces mayor que con otros anticonvulsivos de uso habitual. El valproato aumenta el riesgo de defectos del tubo neural, defectos cardíacos congénitos, anomalías urogenitales, alteraciones del aparato locomotor, y el labio leporino o paladar hendido. Además, los resultados cognitivos (p. ej., las puntuaciones de CI) en los niños de mujeres que tomaron valproato durante el embarazo son peores que los de otros anticonvulsivos; el riesgo parece estar relacionado con la dosis. El valprotato también parece aumentar el riesgo de déficit de atención e hiperactividad y trastornos del espectro autista (1).

El estudio extensivo del uso de los antipsicóticos de primera generación y los antidepresivos tricíclicos durante el embarazo temprano no ha mostrado causas de preocupación. Hay evidencia de que los antipsicóticos de segunda generación también son seguros, con la posible excepción de la risperidona (2). Lo mismo parece ser cierto para los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), a excepción de la paroxetina. Los datos sobre los riesgos de los antipsicóticos de segunda generación para el feto son escasos hasta ahora, aun cuando estos fármacos están utiliznandose más ampliamente para todas las fases del trastorno bipolar.

El uso de fármacos (sobre todo litio e ISRS) después del parto puede tener efectos sobre los neonatos.

Las decisiones terapéuticas se complican por el hecho de que, con un embarazo no planificado, los efectos teratógenos ya pueden haber tenido lugar para el momento en que los médicos toman consciencia del problema. Debe considerarse la consulta con un psiquiatra perinatal. En todos los casos, es importante conversar con la paciente los riesgos y beneficios del tratamiento.